糖尿病治疗展望二

Incretin调节药物GLP-1类似物DPP-IV抑制剂注射口服给药途径GLP-1升高HbA1c效果体重副作用β细胞量持续性降低约1％体重减轻恶心增加？餐时性降低0.5-0.8％不确定？增加？两类药物的临床比较BoyleandFreeman.JAmOsteopathAssoc.2007;107(suppl3):S10-S16目录降糖药物治疗新靶点Incretin类GLP-1拟似物或类似物DDP-IV抑制剂

Amylin类Pramlintide其它可能降糖的化合物KATP通道开放剂大麻素-1（CB1）受体拮抗剂PPARαγ双激动剂吸入式胰岛素AmylinAmylin是由胰岛β细胞分泌的一种含37个氨基酸的多肽作为胰岛素作用的补充，可以调节餐后葡萄糖吸收入血的速度但溶解度低，且有聚合倾向主要作用机制：减慢胃肠道排空及对营养物质的吸收减少食物诱发的胰高血糖素释放EdelmanSV,etal.IntJClinPract.2006,60:1647–1653.Amylin及胰岛素在餐后血糖平衡中的调节机制Amylin胰腺胰岛素抑制餐后胰升糖素肝脏血糖组织脑减少食物摄入减缓营养吸收增加葡萄糖处理胃KleppingerELandVivianEM.AnnPharmacother2003;37:1082-9.Pramlintide（普林兰肽）Amylin的25,28,29位脯氨酸取代类似物可溶且无聚合倾向推荐作为1型及2型糖尿病人餐时胰岛素的补充与胰岛素合用，可以改善总体血糖降低餐后血糖及血糖波动减少过度进食并有潜在减轻体重的作用KleppingerELandVivianEM.AnnPharmacother2003;37:1082-9.EdelmanS,etal.DiabetesCare2006,29:2189–2195.Pramlintide的作用（与基线值相比）MarreroDG,etal.DiabetesCare,2007,

30:210–216.终点安慰剂组Pramlintide组P值nA1c（％）体重（kg）平均每日胰岛素剂量（％）餐时基础总量平均餐后血糖(mg/dL)136-0.45±0.071.28±0.25-2.20±3.3318.88±6.804.44±3.39172.7±2.1130-0.37±0.07-1.50±0.33-19.05±5.1713.18±6.071.24±8.57151.3±2.2NS<0.0001<0.0005NS<0.005<0.01常见不良反应不良事件发生率（％）事件发生频率*恶心呕吐腹泻低血糖轻度中度严重

0－6个月

0－3个月

3－6个月12.000.600.670.04±0.020.05±0.040.03±0.03*事件数/患者年（均值±SE）KarlD,etal.DiabetesTechnolTher.2007,9:191-9.pramlintide临床应用注意事项可作为优化胰岛素治疗仍不能达标的糖尿病人餐时胰岛素的补充，可与二甲双胍或促泌剂合用可能增加胰岛素低血糖发生风险，应慎重选择合适病人：HbA1c<9％，应加强自我血糖监测对胰岛素治疗方案依从性良好，且对胰岛素应用非常熟练没有无意识性低血糖史，6个月以内无重度低血糖事件无胃病或合并应用促胃肠蠕动的药物餐前皮下注射，注射部位应离胰岛素注射部位至少2英寸应采取逐步调整的步骤起始Pramlintide治疗，起始剂量在1型及2型糖尿病人不同。起始时餐时胰岛素剂量应减少50％，并严格监测血糖，调整胰岛素剂量来优化血糖。EdelmanSV,etal.IntJClinPract.2006,60:1647–1653.pramlintide临床应用评价目前尚未明确证实其明显的应用优势。增加餐时胰岛素剂量更为简便。为避免持续体重增加，pramlinitide可作为餐时胰岛素的补充起一定作用。需要进一步对患者生活质量及接受度进行评价。TaylorJRandCampbellKM.

JFamPract.2007;56(3):207-15.目录降糖药物治疗新靶点Incretin类GLP-1拟似物或类似物DDP-IV抑制剂

Amylin类Pramlintide（普林兰肽）其它可能降糖的化合物KATP通道开放剂大麻素-1（CB1）受体拮抗剂PPARαγ双激动剂吸入式胰岛素选择性KATP通道开放剂（PCO）2型糖尿病人胰岛素第一时相分泌不足使肝糖生成增加，继而导致β细胞分泌胰岛素过多与2型糖尿病人糖耐量减退、β细胞功能衰竭有关与高血压、炎症、高脂血症及动脉粥样硬化的发生有关二氮嗪（Diazoxide）:目前用于高血压危象的治疗。通过抑制β细胞KATP通道，降低胞膜电压及Ca2＋浓度，抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌。改善胰岛素瘤和胰岛母细胞瘤患者的高胰岛素血症。改善肥胖及糖尿病前期动物模型的高胰岛素血症，减轻体重、预防2型糖尿病。与胰岛素联合，可诱导β细胞休息，预防或延缓新发T1DM的进展。但SUR1选择性不高，可能因血管副作用导致严重水肿、头痛。BondoHJ,etal.Curr.Med.Chem.2004,11,1595–1615.AizawaT,etal.PharmacolExpTher.1995,275,194.BjorkE,etal.Diabetes.1996,45,1427.内源性大麻素系统及其受体拮抗剂内源性大麻素及其受体统称为EC系统,调节食物摄取存在于大脑、参与体重控制的外周部位及边缘系统和下丘脑短时间未进食后再摄食必须激活中枢神经系统EC系统主要是激活大麻素1（CB1）受体的结果给予肥胖动物选择性CB1受体拮抗剂可减轻体重在下丘脑和中枢神经系统抑制食物摄入增加胃肠道的饱腹感抑制周围脂肪组织前脂肪细胞的增殖,增加脂联素生成,减少脂肪分解增加骨骼肌对葡萄糖的摄取JensenMD.AmJMed,2007,120(9A):S25–S32目前唯一进入临床的选择性CB1受体拮抗剂——Rimonabant（利莫那班）一种烷基氨甲酰类似物已应用传统口服降糖药的T2DM患者给予Rimonabant治疗1年后：显著降低HbA1c水平0.7%体重下降5.3kg,腰围减少5.2cmHDL-C水平增加，TG水平降低符合代谢综合征定义的患者减少副作用：恶心、头晕、腹泻、呕吐、低血糖、疲劳,多轻微且短暂但因抑郁或焦虑而停止治疗的几率分别是对照组的2.5倍和3倍2006年获欧盟批准上市，但因对心理问题的副作用推迟了在FDA的申请ScheenAJ,etalfortheRIO-DiabetesStudyGroup.Lancet,2006,368(9548):1660.FernandezJR,etal.CurrOpinInvestigDrugs,2004,5:430.ChristensenR,etal.Lancet.2007,370:1706-13过氧化物酶增殖物活化受体

（PPAR）家族配体受体效应贝特类降脂药噻唑烷二酮类脂肪酸PPARαPPARγPPARδ脂蛋白表达过氧化酶体增殖脂质合成糖代谢saltiolAR,etal.Diabetes.1996;45:1661-69.PPARα/γ双激动剂PPARα/γ同时激动可互为补充，预防动脉硬化抑制炎症因子的产生促进胆固醇的逆向转运，减少泡沫细胞形成直接抑制粥样斑块处平滑肌细胞迁移和增殖，降低斑块的不稳定性减轻脂质紊乱，促进FFA吸收和分解，降低甘油三酯及总胆固醇水平目前发现的双激动剂有Muraglitazar、Tesaglitazar、Naveglitazar等近20种，已证实它们的上述作用。但研究发现，PPARα/γ双激动剂可能导致心、肝、肾功能异常及动物致癌性，很多药物的研究已终止。ZahradkaP,etal.JPharmacolExpTher,2006,317:651～659.LiAC,etal.JClinInvest,2004,114:1564～1576.BalakumarP,etal.PharmacolRes,2007,56:91–98.目录药物治疗新靶点Incretin肠促胰岛素拟似物（incretinmimetics）DDP-IV抑制剂普林兰肽其它降糖药KATP通道开放剂大麻素-1（CB1）受体拮抗剂——RimonabantPPARαγ双激动剂吸入式胰岛素吸入胰岛素发展史1924年，第一篇关注吸入胰岛素的文章发表1971年，Wigley在兔子身上发现了吸入胰岛素的降糖作用，继而在健康人及糖尿病人身上得到证实多种短效吸入胰岛素给药系统已经上市或处于临床研发阶段，长效制剂也在研发中DeGalan,etal.2006,64:319-325种类胰岛素类型剂量单位剂量线性关系AERxiDMSExuberaAIRTechnosphere液体胰岛素干粉胰岛素干粉胰岛素胰岛素加药物载体1U1mg及3mg2U及6U未知是否是未知吸入胰岛素在肺部的吸收肺脏是良好的药物吸收部位表面积大（成人约100m2）膜通透性高血流丰富最佳颗粒大小是较大的颗粒沉积于气管支气管较小的颗粒易被呼出大约6-10％的吸入胰岛素经过呼吸道粘膜进入体循环，屏气不影响其生物利用度。SetterSM,etal.ClinTherapeutics,2007,29:795-813.Exubera®胰岛素吸入器重组DNA（rDNA）来源喷雾胰岛素干粉大而轻的粉末颗粒60％为胰岛素装在小的水泡里室温下是稳定的雾状胰岛素平均直径约3µm，易于在小泡沉积两种小泡尺寸1mg≈2.7IU注射胰岛素3mg≈8IU注射胰岛素Guntur

VPandandDhandR.RespirCare2007,52:911–922.不同给药途径药代动力学：吸入及皮下、静脉注射人胰岛素HeinemannL,etal.DiabeticMedicine,1997;14:63–72皮下注射人胰岛素（10U）吸入胰岛素（99U）静脉注射人胰岛素（5U）血清胰岛素浓度（pmol/L)时间（分钟）吸入胰岛素与皮下注射胰岛素降低2型糖尿病患者HbA1c效果比较平均HbA1c（％）平均HbA1c（％）治疗持续时间（周）1型糖尿病2型糖尿病QuattrinT,etal.DiabetesCare2004,27:2622–2627.HollanderPA,etal.DiabetesCare2004,27:2356–2362.24周时调整的治疗组间差异：0.16%[95%CI：0.01-0.32])吸入胰岛素与皮下注射胰岛素使2型糖尿病患者达标率比较患者达标率（％）HbA1c（％）吸入胰岛素（n=143）注射人胰岛素（n=145）HollanderPA,etal.DiabetesCare2004,27:2356–2362.吸入胰岛素低血糖发生风险：

1型及2型糖尿病吸入胰岛素（事件/人*月）对照组（事件/人*月）1型糖尿病INHvsSC胰岛素8.69.02型糖尿病INHvsSC胰岛素1.41.6INHvs罗格列酮0.70.1INHvsOA1.30.1SetterSM,etal.ClinTher.2007;29:795-813.与皮下注射相比，吸入胰岛素对

肺功能的影响DumasR,etal.Diabetes,2005;54:A87.QuattrinT,etal.DiabetesCare,2004;27:2622–7.SkylerJS,etal.Lancet2001;357:331–5.SkylerJS,etal.DiabetesCare;2005,28:1630–1635.CappelleriJC,etal.ClinTher,2002;24:552–64.HollanderPA,etal.DiabetesCare2004;27:2356–62.对胰岛素治疗的接受度：

吸入胰岛素治疗vs注射胰岛素愿接受胰岛素患者比率（％）缺陷：研究中接受吸入胰岛素的患者为志愿参与者，可能本身即有主观倾向性FreemantleN,etal.DiabetesCare;2005,28,427-428.MathieuCandGaleEA.Diabetologia.2008,51:1-5.Exubera®的临床应用缺陷吸入器笨重，不易拆卸剂量换算麻烦需要将mg换算为IU1mg≈2.7IU，3mg≈8IU，需将两种剂量结合来计算总量可因剂量不精确而影响疗效，尤其胰岛素敏感的患者价格昂贵需进行肺功能测试仍需注射基础胰岛素上市仅一年后，2007年10月18日辉瑞公司宣布召回Exubera®MathieuCandGaleEA.Diabetologia.2008,51:1-5.吸入胰岛素AERx®

iDMS的特点特点:

液体形式

呼吸导向系统

可调剂量系统

剂量记忆