GPS在弥漫大B细胞淋巴瘤中的应用课件

弥漫大B细胞淋巴瘤整体治疗策略上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科李军民弥漫大B细胞淋巴瘤上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科主要内容诱导治疗

—一线治疗目的:以治愈为目标

—标准治疗vs精准治疗:预后分层治疗巩固强化治疗

—造血干移植（自体）的地位CLL及FL治疗进展靶向治疗进展主要内容诱导治疗流行病学与形态学弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(NHL)中最常见类型流行病学西方占NHL的31%~34%其他NHLDLBCL在中国：

非特指性DLBCL占所有NHL的37.9%，占所有淋巴瘤的33.3%DLBCL其他NHL形态学DLBCL是肿瘤性大B淋巴细胞呈弥漫性生长，肿瘤细胞的核与正常组织细胞的核相近或大于组织细胞的核，细胞体积不小于正常淋巴细胞的2倍在WHO分类中，根据组织形态学改变将DLBCL分为中心母细胞型(cb)、免疫母细胞型(ib)以及间变型通过检测生发中心B细胞标志(CD10、bcl-6)和生发中心后的B细胞标志(MUM1)可将DLBCL分为GCB亚型和non-GCB亚型中心母细胞型

大B淋巴细胞正常淋巴细胞免疫母细胞型

大B淋巴细胞流行病学与形态学弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋主要内容诱导治疗

—一线治疗目的:以治愈为目标

—标准治疗vs精准治疗:预后分层治疗巩固强化治疗

—造血干移植（自体）的地位复发/难治的解救治疗

—二线方案的选择及造血干细胞移植的作用靶向治疗进展主要内容诱导治疗CHOP时代治愈率：35-40%FisherRI,NEnglJMed1993;328:1002–1006CHOP时代治愈率：35-40%FisherRI,NE利妥昔单抗时代治愈率：50-60%时间

(年)生存率p<0.0001利妥昔单抗

(利妥昔单抗+CHOP样化疗，n=152)1.00.80.60.40.20.00.01234利妥昔单抗前时代

(单用CHOP样化疗，n=140)BritishColumbia:不同治疗时代的OSSehnLH,etal.JClinOncol2005;23:5027–5033.利妥昔单抗联合CHOP样化疗：较单用CHOP样化疗显著改善DLBCL患者的临床结局较单用CHOP样化疗2年内的死亡风险降低50%以上利妥昔单抗时代治愈率：50-60%时间(年)生存率p<GPS在弥漫大B细胞淋巴瘤中的应用课件100.0080.0060.0040.0020.000.00OS1.00.80.60.40.20.04321IPImmR-CHOPCHOPLiXY,etal.Annofhematolgy100.0080.0060.0040.0020.000.00国际预后指数IPI&

年龄调整国际预后指数aaIPIIPI－InternationalPrognosticIndex所有患者：年龄>60岁LDH>正常值PS2~4

III或IV期结外累及>1个部位aaIPI－Age-AdjustedInternationalPrognosticIndex≤60患者：III或IV期

LDH>正常值

PS2~4TheInternationalNon-Hodgkin'sLymphomaPrognosticFactorsProject.NEnglJMed1993;329(14):987-994.不同风险分组风险因素数量CRR(%)5年OS(%)低危0,18773低中危26751中高危35543高危4,54426不同风险分组风险因素数量CRR(%)5年OS(%)低危09283低中危17869中高危25746高危34632国际预后指数IPI&

年龄调整国际预后指数aaIPIGPS在弥漫大B细胞淋巴瘤中的应用课件GPS在弥漫大B细胞淋巴瘤中的应用课件GPS–格拉斯哥预后评分CRPC-反应蛋白Alb血浆白蛋白GPSGlasgowPrognosticScore非小细胞肺癌头颈部肿瘤胃癌结直肠癌肝细胞癌GPS–格拉斯哥预后评分CRPAlbGPS非小细胞肺癌GPS在弥漫大B细胞淋巴瘤中的应用课件P>0.05P<0.001P<0.001GPS在弥漫大B细胞淋巴瘤中的应用LiXY,etal.AnnofhematolgyP>0.05P<0.001P<0.001GPS在弥漫大B细精确诊断是正确治疗的前提和要求规范化、精确诊断是基础病理诊断；临床分期；预后因子与危险因素

分层治疗是提高疗效的途经-其依据是规范化、精确地诊断目的是避免治疗不足和治疗过度正确选择一线方案，提高长期生存的关键。精确诊断是正确治疗的前提和要求规范化、精确诊断是基2012年ESMO指南DLBCL一线治疗：

IA类证据推荐使用

6-8疗程利妥昔单抗TillyH,etal.AnnalsofOncology.2012;23(Supplement7):vii78–vii82>60岁60-80岁8R-CHOP21IAGELA98-5研究8R-6CHOP14ICRICOVER60研究>80岁6R-miniCHOPIIIBGELALNH03-7B研究低危aaIPI=0,无大包块6R-CHOP21IAMInT研究中低危aaIPI=1或aaIPI=0,有大包块6R-CHOP21+RT(b)或8R-ACVBPIIBMInT研究及GELALNH03-2B研究中高危aaIPI>=2目前没有统一标准方案最常用的有：8R-CHOP21或8R-6CHOP14IIIB基于临床经验及小样本研究强化治疗方案有：

6-8R-CHOEP14/ACVBPIIB基于临床经验及小样本研究，缺乏与R-CHOP的对照上述免疫化疗后，序贯HDCT+ASCTIIC基于II期研究结果<60岁年龄分层-----------------------------------------------------------------------------证据来源推荐级别推荐方案年龄分层IPI分层推荐方案推荐级别证据来源2012年ESMO指南DLBCL一线治疗：

IA类证据推荐使主要内容诱导治疗

—一线治疗目的:以治愈为目标

—标准治疗vs精准治疗:预后分层治疗巩固强化治疗

—造血干移植（自体）的地位复发/难治的解救治疗

—二线方案的选择及造血干细胞移植的作用靶向治疗进展主要内容诱导治疗HDT/ASCTinunfavorablenon-Hodgkinlymphomapatients

beforeRituximabGiuseppeVisani,MEDITERRANEANJOURNALOFHEMATOLOGYANDINFECTIOUSDISEASES,2012HDT/ASCTinunfavorablenon-HoNinestudiesshowingnodifferenceinoutcomes.Ontheotherhand,4studiesshowedimprovementindisease-freesurvival(DFS)and/oroverallsurvival(OS)forthehigh-dosetherapyarm.Allthesetrialswereconductedinthepre-rituximaberaandthustheresultsmaynotbeapplicabletocurrentpractice.HDT/ASCTinunfavorablenon-Hodgkinlymphomapatients

beforeRituximabNinestudiesshowingnodifferHDT/ASCTinunfavorablenon-Hodgkinlymphomapatients

afterRituximabHDT/ASCTinunfavorablenon-HoGPS在弥漫大B细胞淋巴瘤中的应用课件SWOG-9704研究：

CHOP21±RvsCHOP21±R+ASCT治疗aaIPI=2-3的DLBCLStiffP,etal.NEnglJMed2013;369(18):1681-1690.主要终点：2年EFS，OS18-65岁aaIPI

2-3分DLBCL患者(n=253)对照组：3×(R)CHOP(n=128)移植组：(R)CHOP×1+ASCT

(n=125)5×CHOP-21/R-CHOP-21CR/PRR移植组(N=125)对照组(N=128)中位年龄49.651.3

≥60岁(%)2018DLBCL(%)6961高危患者(%)35%34%SWOG-9704研究：

CHOP21±RvsCHOP2aa-IPI=3的高危患者更适合接受ASCT治疗，OS和PFS都有显著改善aa-IPI=3的高危患者更适合接受ASCT治疗，OS和PFhaematologica,2009haematologica,2009GPS在弥漫大B细胞淋巴瘤中的应用课件Theseresultssuggestthattheadditionofrituximabtohigh-dosechemotherapyiseffectiveandsafeindiffuselargeB-celllymphomawithapoor-prognosisandsuchregimensneedtobecomparedtodose-densechemoimmunotherapywithoutautologousstemcelltransplantationinrandomizedtrials.TheseresultssuggestthattheDLCL04研究：R+剂量增强化疗方案±

HDC-ASCT治疗aa-IPI2-3的年轻DLBCL患者III期随机研究，2×2因子设计VitoloU,etal.2012ASHabs688.N=399中位年龄49(18-63)分期：II/III/IV期(%)6/29/65%LDH>正常(%)89%PS>1(%)43%aaIPI评分：2/3(%)74/26%主要终点：2年PFS从50%(无HDT-ASCT组)升高至75%(HDT-ASCT)组次要终点：两个剂量增强组间的比较18-65岁，未治疗的DLBCLaaIPI2-3(n=399)8×R-CHOP146×R-MegaCHOP144×R-CHOP14+R-HDC+BEAM+ASCT4×R-MegaCHOP14+R-HDC+BEAM+ASCTR无HDC-ASCT(n=200)HDC-ASCT(n=199)DLCL04研究：R+剂量增强化疗方案±

HDC-ASCT治DLCL04研究结果：R-HDC+ASCT组

显著改善3年PFS，但OS无显著改善CR(R-HDC+ASCTvsR-剂量增强化疗)=76%vs72%R-HDC+ASCT组显著改善3年PFS，但未能转化为OS获益3年OS率R-HDC+ASCTR-剂量增强化疗P=0.556VitoloU,etal.2012ASHabs688.3年PFS：70%vs59%HR=0.64(0.46-0.91)P=0.0121.000.750.500.250.0001224364860R-HDC+ASCTR-剂量增强化疗PFSDLCL04研究结果：R-HDC+ASCT组

显著改善3年PGOELAMS075研究：

R-CHOPvsR-HDT-ASCT治疗IPI≥2的DLBCL随机D1CHOPRTDM&PETTEP阴性TEP阳性TEP阴性DHAP×3BEAMRBEAMD15CHOPRD29CHOPRD43CHOPRD1D16D22D37CEEPRCEEPRRMCR疗效评估疗效评估D57CHOPRD71CHOPRD85CHOPRD99CHOPRD56干细胞移植分层：中心、aaIPI:0-1/2/3主要研究终点：EFS次要研究终点：OS、PFS、DFSR-CHOP(n=156)R-HDT(n=156)P值中位年龄(岁)(范围)49(18-60)49(19-60)NSPS：0-1/>1(%)90/981/190.02分期：1-2/>2(%)

21/7726/72NSLDH：正常/>正常(%)28/7224/76NSIPI：0-1/≥2(%)40/6040/60NSMilpiedNJ,etal.2011ASCO8003.GOELAMS075研究：

R-CHOPvsR-HDTGOELAMS075研究：

R-HDT-ASCT未能改善患者生存aaIPI=2-30.60.40.2EFS时间(月)00.81.0030102040506070OS时间(月)00.20.40.60.81.0040103060702050aaIPI=2-3MilpiedNJ,etal.2011ASCO8003.GOELAMS075研究：

R-HDT-ASCT未能改善患JaveedIqbal1etal.ClinCancerRes;201117(24);7785–95.JaveedIqbal1etal.ClinCancJaveedIqbal1etal.ClinCancerRes;17(24);7785–95.ABC-DLBCLGCB-DLBCLJaveedIqbal1etal.ClinCancGPS在弥漫大B细胞淋巴瘤中的应用课件GPS在弥漫大B细胞淋巴瘤中的应用课件GPS在弥漫大B细胞淋巴瘤中的应用课件主要内容诱导治疗

—一线治疗目的:以治愈为目标

—标准治疗vs精准治疗:预后分层治疗巩固强化治疗

—造血干移植（自体）的地位CLL及FL治疗进展靶向治疗进展主要内容诱导治疗Anewanti-lymphomacombination:LBR3+3designwith10additionalsubjectsattheMTDLenalidomide-BRuntreatedCLLBendamustine-RituximabBendamustine90mg/m2days1-2of28daycycle;Rituximab375mg/m2onday1ofcycle1,then500mg/m2onday1ofcycles2-6Lenalidomide:3doselevelsplannedLenalidomide2.5mgdailydays8-21(cycle1only),then2.5mgdailydays1-21(cycles2-6)Lenalidomide2.5mgdailydays8-21(cycle1only),then5mgdailydays1-21(cycles2-6)Lenalidomide5mgdailydays8-21(cycle1only),then10mgdailydays1-21(cycles2-6)Supportivecarewithallopurinol(throughday14cycle2),pegfilgrastim,aspirin(orotheranticoagulant),acyclovirandBactrim(orequivalent).Anewanti-lymphomacombinatioClinicaladverseevents

Anyeventsin≥10%ofsubjects,andgrade3-4in>1subject*IncludesonecaseeachofCMVreactivation,disseminatedZoster,andthrushPercentage(%)Grade1-2(%)Grade3-4(%)Clinicaladverseevents

AnyeResponseORCR+CRiPRPDNEAllPatients(n=23)20(87%)[95%CI66%-97%]9(39%)11(48%)03(13%)MTDonly(n=13)12(92%)[95%CI64%-100%]4(31%)8(62%)01(8%)ResponseResponseORCR+CRiPRPDNEAllPaSummaryandConclusionsLenalidomideaddedtoBRresultsinhighefficacyinpreviouslyuntreatedCLLNotabletoxicitieswererash,neutropeniadespitepegfilgrastimsupport,andpulmonaryembolismdespiteaspirin.NoDLTswereobservedatthetargetdoselevelof10mglenalidomide,butdosereductionsinlatercycleswerecommonduetoaccruingtoxicity.SummaryandConclusionsLenalidLBRLBRLBRLBRLBRLBRLLLLLLL15913172125293337414549WeeksCTCT,PETMRDCT,PETMRDLenalidomide-Rituximab-Bendamustineinfirstlineforpatients>65withmantlecelllymphoma:FinalresultsoftheNordicLymphomaGroupMCL4Rituximab:375mg/m2day1Bendamustine:90mg/m2day1-2Lenalidomide:atMTD.Initiallyd1-21,afteramendmentd1-14Response:CT/BM MRDBM/PB PET(6m+12m)Lenalidomide:atMTDd1-21LBRLBRLBRLBRLBRLBRLLLLLLL1ResponseResponseConclusionsLBRisaveryactiveregimenindifferentlymphoprolipherativediseasesThecombinationisverytoxicifthedrugsaregiveatfulldoseAsafescheduleseemstobe: Bendamustine70mg/m2d1+2 Rituximab375mg/m2d1 Lenalidomide10mg/dd1-14 q28dThisregimen,althoughactive,needstobecomparedtostandardregimensinrandomisedtrialsConclusionsLBRisaveryactivFLremainsanincurablediseaseEvenwhenthemostpotenttreatmentisappliedLadetto,M.etal.Blood2008FLremainsanincurablediseaseFLremainsanincurablediseasIndependentreviewofCTresponsesinthe

trialSAKK35/10comparingrituximabwith

rituximabpluslenalidomideinuntreated

follicularlymphomapatientsinneedoftherapyEmanueleZucca,AnnaVanazzi,BjornOstenstad,UlrichJMMey,DanielRauch,

BjörnEWahlin,FelicitasHitz,MicaelaHernberg,Ann-SofieJohansson,

PeterdeNullyBrown,HansHagberg,AndrésJMFerreri,AndreasLohri,

UrbanNovak,ThiloZander,HanneBersvendsen,MarioBargetzi,WalterMingrone,FatimeKrasniqi,StephanDirnhofer,HanneHawle,SimonaBerardi,

SteffiDemmel,StephanieRondeau,andEvaKimby

Zuccaetal.HematolOncol(13-ICMLAbstracts).2015;33:105-6abs.011IndependentreviewofCTrespoSAKK-NLG35/10:RvsR-Len

SensitivityAnalysis(Responseatwk23)InvestigatorAssessmentORR,

82%

vs61%IRRconsideredonlythetargetlesionsmeasurableonCTscans12pts(10receivingR+L)hadbonemarrowinvolvedatbaseline

andnotre-assessedatweek234pts(3receivingR+L)hadbonemarrowinvolvedatbaseline

andstillinvolvedatweek23IRRAssessment

ORR,78%vs57%

Zuccaetal.HematolOncol(13-ICMLAbstracts).2015;33:105-6abs.011SAKK-NLG35/10:RvsR-Len

SeChemo-freetriplet:PhaseIAbstr.106Ublituximabnewanti-CD20(otherepitope)TGR-1202=newPi3Kd(DELTA)inhibitorIbrutinibWelltolerated:ORR86%inR/RptsChemo-freetriplet:PhaseIAbs主要内容诱导治疗

—一线治疗目的:以治愈为目标

—标准治疗vs精准治疗:预后分层治疗巩固强化治疗

—造血干移植（自体）的地位复发/难治的解救治疗

—二线方案的选择及造血干细胞移植的作用靶向治疗进展主要内容诱导治疗MHCPD-L1PD-1PD-1T-cell

receptorPD-L2TcellNFκBOtherPI3KTumorcellIFNγRIFNγShp-2Newoptionsin2015:

“targetedtherapy”and“immunotherapy”PD-1BlockadeAnti-CD30antibodydrugconjugateBrentuximabVedotinMHCPD-L1PD-1PD-1T-cell

receptoNivolumab

50Abstr.010CHL(n=23)ORR87%CR17%B-NHL(n=31)ORR26%CR10%T–NHL(n=23)ORR17%Nivolumab50Abstr.010CHL(n=B-NHL中重要的细胞通路：BCR信号通路B-NHL中重要的细胞通路：BCR信号通路BCR信号通路的靶向药物BCR信号通路的靶向药物Bruton酪氨酸激酶(BTK)Bruton酪氨酸激酶(BTK)Bruton酪氨酸激酶抑制剂：IburtinbBruton酪氨酸激酶抑制剂：IburtinbLancetOncol2014;15:1019–26LancetOncol2014;15:1019–26GPS在弥漫大B细胞淋巴瘤中的应用课件GPS在弥漫大B细胞淋巴瘤中的应用课件GPS在弥漫大B细胞淋巴瘤中的应用课件免疫调节药物LenalidomideLenalidomide是新一代的抗癌免疫调节剂（IMiD），可通过改变细胞因子的生成来影响免疫系统，达到提升免疫反应、增加免疫细胞活性及抑制炎症反应的效果亦可抑制VEGF来抑制肿瘤细胞血管生成，直接抑制肿瘤细胞的增生其不良反应较Thalidomide少，具有广阔的应用前景。免疫调节药物LenalidomideLenalidomidLenalidomide联合R-CHOP—REAL07研究结果LancetOncol.2014Jun;15(7):730-7Lenalidomide联合R-CHOP—REAL07研究Lenalidomide联合R-CHOP—REAL07研究结果LancetOncol.2014Jun;15(7):730-7Participantsweretoreceive15mgorallenalidomideondays1–14ofsix21-daycycles.StandarddosesofR-CHOP21chemotherapyLenalidomide联合R-CHOP—REAL07研究Lenalidomide联合R-CHOP—REAL07研究结果LancetOncol.2014Jun;15(7):730-7Lenalidomide联合R-CHOP—REAL07研究Lenalidomide联合R-CHOP—REAL07研究结果LancetOncol.2014Jun;15(7):730-7Lenalidomide联合R-CHOP—REAL07研究感谢各位的聆听感谢各位的聆听弥漫大B细胞淋巴瘤整体治疗策略上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科李军民弥漫大B细胞淋巴瘤上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科主要内容诱导治疗

—一线治疗目的:以治愈为目标

—标准治疗vs精准治疗:预后分层治疗巩固强化治疗

—造血干移植（自体）的地位CLL及FL治疗进展靶向治疗进展主要内容诱导治疗流行病学与形态学弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(NHL)中最常见类型流行病学西方占NHL的31%~34%其他NHLDLBCL在中国：

非特指性DLBCL占所有NHL的37.9%，占所有淋巴瘤的33.3%DLBCL其他NHL形态学DLBCL是肿瘤性大B淋巴细胞呈弥漫性生长，肿瘤细胞的核与正常组织细胞的核相近或大于组织细胞的核，细胞体积不小于正常淋巴细胞的2倍在WHO分类中，根据组织形态学改变将DLBCL分为中心母细胞型(cb)、免疫母细胞型(ib)以及间变型通过检测生发中心B细胞标志(CD10、bcl-6)和生发中心后的B细胞标志(MUM1)可将DLBCL分为GCB亚型和non-GCB亚型中心母细胞型

大B淋巴细胞正常淋巴细胞免疫母细胞型

大B淋巴细胞流行病学与形态学弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋主要内容诱导治疗

—一线治疗目的:以治愈为目标

—标准治疗vs精准治疗:预后分层治疗巩固强化治疗

—造血干移植（自体）的地位复发/难治的解救治疗

—二线方案的选择及造血干细胞移植的作用靶向治疗进展主要内容诱导治疗CHOP时代治愈率：35-40%FisherRI,NEnglJMed1993;328:1002–1006CHOP时代治愈率：35-40%FisherRI,NE利妥昔单抗时代治愈率：50-60%时间

(年)生存率p<0.0001利妥昔单抗

(利妥昔单抗+CHOP样化疗，n=152)1.00.80.60.40.20.00.01234利妥昔单抗前时代

(单用CHOP样化疗，n=140)BritishColumbia:不同治疗时代的OSSehnLH,etal.JClinOncol2005;23:5027–5033.利妥昔单抗联合CHOP样化疗：较单用CHOP样化疗显著改善DLBCL患者的临床结局较单用CHOP样化疗2年内的死亡风险降低50%以上利妥昔单抗时代治愈率：50-60%时间(年)生存率p<GPS在弥漫大B细胞淋巴瘤中的应用课件100.0080.0060.0040.0020.000.00OS1.00.80.60.40.20.04321IPImmR-CHOPCHOPLiXY,etal.Annofhematolgy100.0080.0060.0040.0020.000.00国际预后指数IPI&

年龄调整国际预后指数aaIPIIPI－InternationalPrognosticIndex所有患者：年龄>60岁LDH>正常值PS2~4

III或IV期结外累及>1个部位aaIPI－Age-AdjustedInternationalPrognosticIndex≤60患者：III或IV期

LDH>正常值

PS2~4TheInternationalNon-Hodgkin'sLymphomaPrognosticFactorsProject.NEnglJMed1993;329(14):987-994.不同风险分组风险因素数量CRR(%)5年OS(%)低危0,18773低中危26751中高危35543高危4,54426不同风险分组风险因素数量CRR(%)5年OS(%)低危09283低中危17869中高危25746高危34632国际预后指数IPI&

年龄调整国际预后指数aaIPIGPS在弥漫大B细胞淋巴瘤中的应用课件GPS在弥漫大B细胞淋巴瘤中的应用课件GPS–格拉斯哥预后评分CRPC-反应蛋白Alb血浆白蛋白GPSGlasgowPrognosticScore非小细胞肺癌头颈部肿瘤胃癌结直肠癌肝细胞癌GPS–格拉斯哥预后评分CRPAlbGPS非小细胞肺癌GPS在弥漫大B细胞淋巴瘤中的应用课件P>0.05P<0.001P<0.001GPS在弥漫大B细胞淋巴瘤中的应用LiXY,etal.AnnofhematolgyP>0.05P<0.001P<0.001GPS在弥漫大B细精确诊断是正确治疗的前提和要求规范化、精确诊断是基础病理诊断；临床分期；预后因子与危险因素

分层治疗是提高疗效的途经-其依据是规范化、精确地诊断目的是避免治疗不足和治疗过度正确选择一线方案，提高长期生存的关键。精确诊断是正确治疗的前提和要求规范化、精确诊断是基2012年ESMO指南DLBCL一线治疗：

IA类证据推荐使用

6-8疗程利妥昔单抗TillyH,etal.AnnalsofOncology.2012;23(Supplement7):vii78–vii82>60岁60-80岁8R-CHOP21IAGELA98-5研究8R-6CHOP14ICRICOVER60研究>80岁6R-miniCHOPIIIBGELALNH03-7B研究低危aaIPI=0,无大包块6R-CHOP21IAMInT研究中低危aaIPI=1或aaIPI=0,有大包块6R-CHOP21+RT(b)或8R-ACVBPIIBMInT研究及GELALNH03-2B研究中高危aaIPI>=2目前没有统一标准方案最常用的有：8R-CHOP21或8R-6CHOP14IIIB基于临床经验及小样本研究强化治疗方案有：

6-8R-CHOEP14/ACVBPIIB基于临床经验及小样本研究，缺乏与R-CHOP的对照上述免疫化疗后，序贯HDCT+ASCTIIC基于II期研究结果<60岁年龄分层-----------------------------------------------------------------------------证据来源推荐级别推荐方案年龄分层IPI分层推荐方案推荐级别证据来源2012年ESMO指南DLBCL一线治疗：

IA类证据推荐使主要内容诱导治疗

—一线治疗目的:以治愈为目标

—标准治疗vs精准治疗:预后分层治疗巩固强化治疗

—造血干移植（自体）的地位复发/难治的解救治疗

—二线方案的选择及造血干细胞移植的作用靶向治疗进展主要内容诱导治疗HDT/ASCTinunfavorablenon-Hodgkinlymphomapatients

beforeRituximabGiuseppeVisani,MEDITERRANEANJOURNALOFHEMATOLOGYANDINFECTIOUSDISEASES,2012HDT/ASCTinunfavorablenon-HoNinestudiesshowingnodifferenceinoutcomes.Ontheotherhand,4studiesshowedimprovementindisease-freesurvival(DFS)and/oroverallsurvival(OS)forthehigh-dosetherapyarm.Allthesetrialswereconductedinthepre-rituximaberaandthustheresultsmaynotbeapplicabletocurrentpractice.HDT/ASCTinunfavorablenon-Hodgkinlymphomapatients

beforeRituximabNinestudiesshowingnodifferHDT/ASCTinunfavorablenon-Hodgkinlymphomapatients

afterRituximabHDT/ASCTinunfavorablenon-HoGPS在弥漫大B细胞淋巴瘤中的应用课件SWOG-9704研究：

CHOP21±RvsCHOP21±R+ASCT治疗aaIPI=2-3的DLBCLStiffP,etal.NEnglJMed2013;369(18):1681-1690.主要终点：2年EFS，OS18-65岁aaIPI

2-3分DLBCL患者(n=253)对照组：3×(R)CHOP(n=128)移植组：(R)CHOP×1+ASCT

(n=125)5×CHOP-21/R-CHOP-21CR/PRR移植组(N=125)对照组(N=128)中位年龄49.651.3

≥60岁(%)2018DLBCL(%)6961高危患者(%)35%34%SWOG-9704研究：

CHOP21±RvsCHOP2aa-IPI=3的高危患者更适合接受ASCT治疗，OS和PFS都有显著改善aa-IPI=3的高危患者更适合接受ASCT治疗，OS和PFhaematologica,2009haematologica,2009GPS在弥漫大B细胞淋巴瘤中的应用课件Theseresultssuggestthattheadditionofrituximabtohigh-dosechemotherapyiseffectiveandsafeindiffuselargeB-celllymphomawithapoor-prognosisandsuchregimensneedtobecomparedtodose-densechemoimmunotherapywithoutautologousstemcelltransplantationinrandomizedtrials.TheseresultssuggestthattheDLCL04研究：R+剂量增强化疗方案±

HDC-ASCT治疗aa-IPI2-3的年轻DLBCL患者III期随机研究，2×2因子设计VitoloU,etal.2012ASHabs688.N=399中位年龄49(18-63)分期：II/III/IV期(%)6/29/65%LDH>正常(%)89%PS>1(%)43%aaIPI评分：2/3(%)74/26%主要终点：2年PFS从50%(无HDT-ASCT组)升高至75%(HDT-ASCT)组次要终点：两个剂量增强组间的比较18-65岁，未治疗的DLBCLaaIPI2-3(n=399)8×R-CHOP146×R-MegaCHOP144×R-CHOP14+R-HDC+BEAM+ASCT4×R-MegaCHOP14+R-HDC+BEAM+ASCTR无HDC-ASCT(n=200)HDC-ASCT(n=199)DLCL04研究：R+剂量增强化疗方案±

HDC-ASCT治DLCL04研究结果：R-HDC+ASCT组

显著改善3年PFS，但OS无显著改善CR(R-HDC+ASCTvsR-剂量增强化疗)=76%vs72%R-HDC+ASCT组显著改善3年PFS，但未能转化为OS获益3年OS率R-HDC+ASCTR-剂量增强化疗P=0.556VitoloU,etal.2012ASHabs688.3年PFS：70%vs59%HR=0.64(0.46-0.91)P=0.0121.000.750.500.250.0001224364860R-HDC+ASCTR-剂量增强化疗PFSDLCL04研究结果：R-HDC+ASCT组

显著改善3年PGOELAMS075研究：

R-CHOPvsR-HDT-ASCT治疗IPI≥2的DLBCL随机D1CHOPRTDM&PETTEP阴性TEP阳性TEP阴性DHAP×3BEAMRBEAMD15CHOPRD29CHOPRD43CHOPRD1D16D22D37CEEPRCEEPRRMCR疗效评估疗效评估D57CHOPRD71CHOPRD85CHOPRD99CHOPRD56干细胞移植分层：中心、aaIPI:0-1/2/3主要研究终点：EFS次要研究终点：OS、PFS、DFSR-CHOP(n=156)R-HDT(n=156)P值中位年龄(岁)(范围)49(18-60)49(19-60)NSPS：0-1/>1(%)90/981/190.02分期：1-2/>2(%)

21/7726/72NSLDH：正常/>正常(%)28/7224/76NSIPI：0-1/≥2(%)40/6040/60NSMilpiedNJ,etal.2011ASCO8003.GOELAMS075研究：

R-CHOPvsR-HDTGOELAMS075研究：

R-HDT-ASCT未能改善患者生存aaIPI=2-30.60.40.2EFS时间(月)00.81.0030102040506070OS时间(月)00.20.40.60.81.0040103060702050aaIPI=2-3MilpiedNJ,etal.2011ASCO8003.GOELAMS075研究：

R-HDT-ASCT未能改善患JaveedIqbal1etal.ClinCancerRes;201117(24);7785–95.JaveedIqbal1etal.ClinCancJaveedIqbal1etal.ClinCancerRes;17(24);7785–95.ABC-DLBCLGCB-DLBCLJaveedIqbal1etal.ClinCancGPS在弥漫大B细胞淋巴瘤中的应用课件GPS在弥漫大B细胞淋巴瘤中的应用课件GPS在弥漫大B细胞淋巴瘤中的应用课件主要内容诱导治疗

—一线治疗目的:以治愈为目标

—标准治疗vs精准治疗:预后分层治疗巩固强化治疗

—造血干移植（自体）的地位CLL及FL治疗进展靶向治疗进展主要内容诱导治疗Anewanti-lymphomacombination:LBR3+3designwith10additionalsubjectsattheMTDLenalidomide-BRuntreatedCLLBendamustine-RituximabBendamustine90mg/m2days1-2of28daycycle;Rituximab375mg/m2onday1ofcycle1,then500mg/m2onday1ofcycles2-6Lenalidomide:3doselevelsplannedLenalidomide2.5mgdailydays8-21(cycle1only),then2.5mgdailydays1-21(cycles2-6)Lenalidomide2.5mgdailydays8-21(cycle1only),then5mgdailydays1-21(cycles2-6)Lenalidomide5mgdailydays8-21(cycle1only),then10mgdailydays1-21(cycles2-6)Supportivecarewithallopurinol(throughday14cycle2),pegfilgrastim,aspirin(orotheranticoagulant),acyclovirandBactrim(orequivalent).Anewanti-lymphomacombinatioClinicaladverseevents

Anyeventsin≥10%ofsubjects,andgrade3-4in>1subject*IncludesonecaseeachofCMVreactivation,disseminatedZoster,andthrushPercentage(%)Grade1-2(%)Grade3-4(%)Clinicaladverseevents

AnyeResponseORCR+CRiPRPDNEAllPatients(n=23)20(87%)[95%CI66%-97%]9(39%)11(48%)03(13%)MTDonly(n=13)12(92%)[95%CI64%-100%]4(31%)8(62%)01(8%)ResponseResponseORCR+CRiPRPDNEAllPaSummaryandConclusionsLenalidomideaddedtoBRresultsinhighefficacyinpreviouslyuntreatedCLLNotabletoxicitieswererash,neutropeniadespitepegfilgrastimsupport,andpulmonaryembolismdespiteaspirin.NoDLTswereobservedatthetargetdoselevelof10mglenalidomide,butdosereductionsinlatercycleswerecommonduetoaccruingtoxicity.SummaryandConclusionsLenalidLBRLBRLBRLBRLBRLBRLLLLLLL15913172125293337414549WeeksCTCT,PETMRDCT,PETMRDLenalidomide-Rituximab-Bendamustineinfirstlineforpatients>65withmantlecelllymphoma:FinalresultsoftheNordicLymphomaGroupMCL4Rituximab:375mg/m2day1Bendamustine:90mg/m2day1-2Lenalidomide:atMTD.Initiallyd1-21,afteramendmentd1-14Response:CT/BM MRDBM/PB PET(6m+12m)Lenalidomide:atMTDd1-21LBRLBRLBRLBRLBRLBRLLLLLLL1ResponseResponseConclusionsLBRisaveryactiveregimenindifferentlymphoprolipherativediseasesThecombinationisverytoxicifthedrugsaregiveatfulldoseAsafescheduleseemstobe: Bendamustine70mg/m2d1+2 Rituximab375mg/m2d1 Lenalidomide10mg/dd1-14 q28dThisregimen,althoughactive,needstobecomparedtostandardregimensinrandomisedtrialsConclusionsLBRisaveryactivFLremainsanincurablediseaseEvenwhenthemostpotenttreatmentisappliedLadetto,M.etal.Blood2008FLremainsanincurablediseaseFLremainsanincurablediseasIndependentreviewofCTresponsesinthe

trialSAKK35/10comparingrituximabwith

rituximabpluslenalidomideinuntreated

follicularlymphomapatientsinneedoftherapyEmanueleZucca,AnnaVanazzi,BjornOstenstad,UlrichJMMey,DanielRauch,

BjörnEWahlin,FelicitasHitz,MicaelaHernberg,Ann-SofieJohansson,

PeterdeNullyBrown,HansHagberg,AndrésJMFerreri,AndreasLohri,

UrbanNovak,T