中枢神经系统药物

中枢神经系统药物CentralNervousSystemDrugs1中枢神经系统药物镇静催眠药抗癫痫药抗精神病药抗抑郁药镇痛药中枢兴奋药(自学)2中枢神经系统3血脑屏障4第一节镇静催眠药Sedative-hypnotics5镇静药与催眠药镇静药使服用者处于思睡状态催眠药可引起类似正常的睡眠两者无本质区别，仅在于用量：小剂量 镇静作用较大剂量催眠作用大剂量 麻醉作用过量 致死、自杀镇静催眠麻醉口服口服肌注0.015-0.03g0.03-0.09g0.1-0.2g一日三次睡前服术前1/2-1小时苯巴比妥的用法6镇静催眠药的分类20世纪初 巴比妥类20世纪60年代之后 苯二氮卓类20世纪90年代之后 其他类(如唑吡坦)7重点药物的学习内容1，结构与命名2，发现3，合成4，理化性质5，作用和代谢6，同类药物7，构效关系8重点药物巴比妥类异戊巴比妥(amobarbital)苯二氮卓类地西泮

(diazepam)9结构与命名5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6-(1H,3H,5H)-嘧啶三酮5-ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione10添加氢在环系上上为了提提供结构构特征而而添加的的两个氢氢中的一一个(不不是结构构位置上上的那个个)由定位号号和H，加上圆括号紧接在结构特征征定位号号的后面5-ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione11结构特征征环丙二酰酰脲(巴巴比妥酸酸)衍生生物5位被双双取代12发现巴比妥1903年苯巴比妥妥1912年用用于临床床先后有2500多种巴巴比妥类类化合物物被合成成和研究究有50多多种药物物上市13合成分析析反向合成成法(逆逆向合成成)典型反应应14巴比妥类类药物的的合成丙二酸二二乙酯合合成法15理化性质质酸性水解性鉴别反应应与金属离离子反应应16理化性质质酸性性内酰亚胺胺醇-内内酰胺的的互变呈弱酸性性pKa=7.8，溶于于NaOH，Na2CO3异戊巴比比妥纳17理化性质质水解解性酰脲结构构易水解解异戊巴比比妥纳水水溶液易易水解失失活避免水解解失效不能预先先配置，，进行加加热灭菌菌制成粉针针，临用用时溶解解18理化性质质鉴别别反应环丙二酰酰脲的鉴鉴别硝酸银试试液白白色不溶溶二银盐盐沉淀19理化性质质鉴别别反应与金属离离子反应应与铜离子子络合紫紫蓝色色(含含硫绿绿色)20理化性质质小结水解性1，6开环成成酰脲酸性互互变异构构与金属离离子反应应互变变异构21作用巴比妥类类药物作作用于兴兴奋系统统的突触触传递过过程阻断脑干干的网状状结构上上行激活活系统使大脑皮皮质细胞胞的兴奋奋性下降降产生镇静静、催眠眠和抗惊惊厥作用用22临床应用用长时间催眠药治疗癫痫大发作23体内代谢谢5位取代代基上的的氧化环丙二酰酰脲的水水解之后后葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸或或硫硫酸酸酯酯结结合合物物24其它它类类型型的的巴巴比比妥妥类型药物长时巴比妥苯巴比妥中时异戊巴比妥环己烯巴比妥短时司可巴比妥戊巴比妥超短时己索巴比妥硫喷妥钠25长时时巴巴比比妥妥巴比比妥妥苯巴巴比比妥妥26中时时巴巴比比妥妥异戊戊巴巴比比妥妥环己己烯烯巴巴比比妥妥27短效效巴巴比比妥妥戊巴巴比比妥妥司可可巴巴比比妥妥28超短短效效巴巴比比妥妥己锁锁巴巴比比妥妥硫喷喷妥妥纳纳29巴比比妥妥类类药药物物构构效效关关系系巴比比妥妥酸酸无无镇镇静静催催眠眠作作用用当5位位H被被双双取取代代之之后后才才表表现现出出活活性性起效效快快慢慢与与脂脂溶溶性性，，离离解解度度有有关关作用用时时间间长长短短与与代代谢谢速速度度有有关关30药物物的的分分子子与与离离子子形形式式药物物以以分分子子形形式式透透过过生生物物膜膜，，以以离离子子形形式式发发生生作作用用要有有合合适适的的解解离离度度以pKa衡量量解解离离度度31解离离度度与与pKa生理理条条件件下下，，弱弱酸酸性性物物质质的的解解离离度度：：32解离离度度大大不不易易通通过过生生物物膜膜巴比比妥妥酸酸、、苯苯巴巴比比妥妥酸酸生生理理条条件件下下几几乎乎全全部部解解离离，，无无镇镇静静作作用用。。解离离度度小小，，分分子子态态易易通通过过生生物物膜膜苯巴巴比比妥妥、、己己锁锁巴巴比比妥妥分分子子态态50%和和90%，，易易被被吸吸收收进进入入大大脑脑皮皮层层，，未未解解离离比比例例高高的的己己锁锁巴巴比比妥妥比比苯苯巴巴比比妥妥起起效效更更快快。。33酯水水分分配配系系数数酯水水分分配配系系数数脂脂溶溶性性与与水水溶溶性性的的比比值值P=Co/Cw(正正辛辛醇醇、、水水)也也用用logP水溶溶性性在在体体液液内内运运输输脂溶溶性性通通过过生生物物膜膜和和血脑脑屏屏障障药物物要要有有适适宜宜的的酯酯水水分分配配系系数数345位位双双取取代代基基的的总总碳碳数数总碳碳数数以以4-8为为最最好好使脂脂水水分分配配系系数数保保持持一一定定比比值值具有有良良好好的的镇镇静静催催眠眠作作用用35起效效快快的的结结构构特特点点碳数数超超过过8，，具具有有惊厥厥作用用在酰酰亚亚胺胺氮氮引引入入甲甲基基，，也也可可降降低低酸酸性性和和增增加加脂脂溶溶性性如HexobarbitalpKa为为8.4，，在在生生理理pH值值时时，，大大约约有有90.91%未未解解离离，，因因此此起起效效快快。。若在在2个个氮氮原原子子上上都都引引入入甲甲基基，，则则产产生生惊惊厥厥作作用用。。36ThiopentalSodium将C-2上上的的氧氧以以硫硫代代替替，，脂脂溶溶性性增增加加ThiopentalSodium，，起起效效快快针尖尖麻麻醉醉37代谢谢速速度度与与药药效效的的关关系系代谢谢慢慢作作用用时时间间长长直链链烷烷烃烃、、芳芳香香烃烃氧氧化化速速度度慢慢不易易被被排排出出体体外外，，重重吸吸收收代谢谢快快作作用用时时间间短短支链链烷烷烃烃容容易易氧氧化化38构效效关关系系总总结结S取代O起效快R3甲基取代起效快R1(R2)=H则无活性，应有2~5碳链取代，或有一苯环取代，R1R2总碳数4~8直链烃或芳烃：长效支链烃或不饱和烃：短效39法国国停停止止苯苯巴巴比比妥妥用用于于非非癫癫痫痫适适应应症症自2001-04-09起，，暂停停所有有含苯苯巴比比妥的的产品品用于于非癫癫痫适适应症症苯巴比比妥用用于癫癫痫的的疗效效无无争争议但含苯苯巴比比妥产产品不不再用用于诸诸如心心脏健健康病病人的的心悸悸、轻轻度焦焦虑或或轻度度睡眠眠紊乱乱等适适应症症40苯二氮氮卓类类Benzodiazepines41地西泮泮的结结构42地西泮泮的命命名1-甲甲基-5-苯基基-7-氯氯-1，3-二二氢-2H-1，，4-苯并二二氮杂杂卓-2-酮7-chloro-1-3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，，4-benzodiazepin-2-one安定、、苯甲甲二氮氮卓43定位氢氢2-H置于环环系之之前含义表示环环上饱和元元素的的位置置可指示示主主要功功能基基44定位氢氢2H-1，，4二二氮杂杂卓1-甲甲基-5-苯基基-7-氯氯-1，3-二二氢-2H-1，，4-苯并并二氮氮杂卓卓-2-酮45定位氢氢与添添加氢氢用途格式添加氢在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个不是结构位置上的那个由定位号和H，加上圆括号紧接在结构特征定位号的后面定位氢确定环上饱和元素的位置指示主要功能基由定位号和H，置于环系之前46苯二氮氮卓类类药物物的结结构特特点苯环和和七元元亚胺胺内酰酰胺环环骈和和的苯苯二氮氮卓母母核47发现-氯氮氮卓(利眠眠宁)Chlordiazepoxide（（Librium）），第第一个个苯二二氮卓卓类药药物临床治治疗神神经官官能症症如紧张张、焦焦虑和和失眠眠的药药物48Chlordiazepoxide的的结构构简化化氧和脒脒结构构不是活活性的的必要要部分分结构简简化发发现本本品地西泮泮是第第二个个苯二二氮卓卓类药药物49地西泮泮的作作用特特点较好的的抗焦焦虑和和镇静静催眠眠药安全范范围大大目前已已完全全取代代巴比比妥类类等传传统的的镇静静催眠眠药物物50地西泮泮的合合成3-苯苯-5-氯氯-嗯嗯呢51理化性性质水解性性酰胺键断裂裂烯胺键断裂裂52可逆水水解，，不影影响生生物利利用度度无活性性产物物534，5位可可逆水水解酸性条条件下下，水水解开开环中性和和碱性性条件件下，，脱水水闭环环口服地地西泮泮，在在胃中中4，，5位位水解解开环环，进进入肠肠道后后，又又闭环环成原原药。。不影影响生生物利利用度度。54前体药药物根据4，5位的的可逆逆水解解，可可以制制造地地西泮泮的前前体药药物RO-7355水水溶性性药物物体内经经肽酶酶水解解代谢谢中性或或碱性性环境境下，，合环环成1，4苯并并二氮氮卓551，2位水水解1，2位水水解将将会降降低此此类药药物的的生物物利用用度进行结结构改改造，，抑制制1，，2位位的水水解则则提升升此类类药物物的药药效在7位位，1，2位上上都有有吸电电子基基团，，降低低1，，2位位水解解的机机率。。56地西泮泮的作作用与中枢枢苯二二氮卓卓受体体结合合安定、、镇静静、催催眠、、肌肉肉松弛弛和抗抗惊厥厥临床上上用于于治疗疗神经经官能能症。。57作用靶靶点中枢二二苯氮氮卓受受体GABAA受体、、苯二二氮卓卓受体体(BzR)、、与GABA受受体偶偶联的的氯离离子通通道复复合物物苯二氮氮卓类类药物物与BzR结合合强化化了抑抑制性性神经经递质质GABA与GABA受受体的的结合合。诱导了了Cl-通道的的开放放强度度，增增加的的Cl-流入胞胞内，，产生生超极极化而而减少少突出出放电电，减减少中中枢神神经原原放电电，起起到中中枢抑抑制作作用。。58苯二氮氮卓与与GABAGABA：：体内内抑制制性神神经递递质γ-氨氨基丁丁酸(Gamma-aminobutyricacidGABA)苯二氮氮卓类类药物物不影影响体体内GABA的的水平平苯二氮氮卓类类药物物的作作用与与GABA的水水平有有关GABA水平高高药药物效效应强强GABA水水平低低药药物效效应弱弱这与此此类药药物作作用靶靶点有有关59BenzodiazepinesproducearangeofeffectsfromdepressingtostimulatingthecentralnervoussystemviamodulatingtheGABAAreceptor,themostprevalentinhibitoryreceptorwithinthebrain.ThesubsetofGABAAreceptorswhichalsobindbenzodiazepinesarereferredtoasbenzodiazepinereceptors(BzR).TheGABAAreceptoriscomposedoffivesubunits,mostcommonlytwoαα's,twoββ's,andoneγγ(αα2β2γ).Furthermoreforeachsubunit,multiplesubtypesexist(α1-6,ββ1-3,andγγ1-3).GABAAreceptorswhicharemadeupofdifferentcombinationsofsubunitsubtypeshavedifferentproperties,differentdistributionswithinthebrain,anddifferentactivitiesrelativetopharmacologicalandclinicaleffects.Asmentionedabove,differentbenzodiazepinescanhavedifferentaffinitiesforBzRsmadeupofdifferentcollectionofsubunits.Forinstance,benzodiazepineswithhighactivityattheα1areassociatedwithsedation,whereasthosewithhigheraffinityforGABAAreceptorscontainingα2and/orαα3subunitshavegoodanti-anxietyactivity.60GABAA受体苯二氮氮卓类类药物物通过过调节节GABAA受体起起作用用苯二氮氮卓受受体位位于GABAA受体上上GABAA受体有有不同同的亚亚单位位2α、2β和1γα亚单位位α6个亚亚型α1亚型镇镇静静作用用α2，3亚型抗抗焦焦虑作作用β亚单位位3个亚亚型γ亚单位位3个亚亚型61体内代代谢在肝脏脏中进进行N去甲甲基，，3-C羟羟基基化羟基化化的产产物与与葡萄萄糖醛醛酸结结合，，排出出体外外替马西西泮奥沙西西泮62构效关关系七元亚亚胺内内酰胺胺环为为活性性必需需结构构引入吸吸电子子取代代基，，能显显著增增强活活性强的吸吸电子子基团团（如如-NO2或三唑唑环等等）存存在时时，水水解反反应几几乎都都在4，5位上上进行行。安安定作作用增增强63其他苯苯二氮氮卓类类药物物氯氮卓氟西泮劳拉西泮64硝西泮氟硝西泮65奥沙西西泮地西泮泮活性性代谢谢物，，副作作用小小，适适用于于老年年人或或肝肾肾功能能不良良者催眠和和镇静静作用用C-3具有有手性性右旋对对应体体活性性大于于左旋旋对应应体66唑仑(-azolam)类苯并氮氮卓4,5位并并入四四氢恶恶唑，，通用用名词词干唑唑仑(-azolam)作用较较强的的苯并并氮卓卓药物物氯恶唑唑仑cloxazolam美沙唑唑仑mexazolam67唑仑类类2苯并氮氮卓类类1，，2位位并上上五元元含氮氮杂环环，(如咪咪唑和和三唑唑)，，仍以以唑仑仑为词词干三唑仑仑，阿阿普唑唑仑等等68三唑仑仑(triazolam)通用名名三唑唑仑(triazolam)海乐神神、酣酣乐欣欣，俗俗称迷迷魂药药作用强强，有有成瘾瘾性1，2位并并入三三唑环环，稳稳定性性增强强，不不易水水解并入三三唑环环后，，增强强了与与受体体的亲亲和力力按一类类麻醉醉药管管理麻醉抢抢劫犯犯罪等等69其他类类镇静静催眠眠药非苯二二氮卓卓类70唑吡坦坦(zolpidem)新结构构类型型第一个个上市市的咪咪唑唑并吡吡啶(imidazolpryridine)类类药物物目前欧欧美国国家主主要镇镇静催催眠药药常用酒酒石酸酸盐71体内代代谢口服给药后后迅速吸收收（first-passeffect）代谢谢（氧化）72唑吡坦的作作用特点较强的镇静静催眠作用用，类似于于苯二氮卓卓类药物极少产生耐耐受性和成成瘾性较少有抗焦焦虑、肌肉肉松弛和抗抗惊厥作用用GABAA受体α1亚型与镇静静作用有关关咪唑并吡啶啶选择性与与苯二氮卓卓受体ω1亚型结合，，而对ω2、ω3受体亚型亲亲和力差73阿吡坦vs唑吡坦唑吡坦ω1受体亚型完完全激动剂剂镇静催眠作作用阿吡坦ω1受体亚型部部分激动剂剂无镇静作用用抗焦虑药适用于焦虑虑症但对苯苯二氮卓类类药物过于于敏感或过过于不敏感感者74小结巴比妥类药药物异戊巴比妥妥苯二氮卓类类药物地西泮其他类药物物唑吡坦GABAA受体亚单位亚型α1对应于镇静静作用α2，3对应于抗焦焦虑75第二节抗抗癫痫药antiepileptics76癫痫病理大脑功能失失调综合症症由于大脑局局部病灶神神经元兴奋奋性过高产生阵发性性放电并向周围扩扩散77癫痫的分类类大发作小发作精神运动性性发作局限性发作作癫痫持续状状态78拉斐尔的作作品“耶稣稣显容”可能是癫痫痫发作79癫痫的诱因因过呼吸睡眠光刺激1946年年W.GreyWalter在在科学雑誌誌《Nature》》上发表的的文章中指指出，每秒秒钟20-50次左左右的光的的明灭会引引发病症1997年年日本动画画片《神奇奇宝贝》，，引起儿童童癫痫2012年年英国伦敦敦奥运会宣宣传片，引引起部分观观众癫痫发发作不同颜色交交替闪烁的的画面80抗癫痫药抗癫痫药的的作用抑制大脑神神经的兴奋奋防止和控制制癫痫病发发作化学结构巴比妥类、、苯并二氮氮卓类环内酰脲类类二苯并氮卓卓类其他类81环内酰脲结结构类82重点药物苯妥英钠(sodiumphenytoin)卡马西平(carbamazepine)83苯妥英钠5，5-二二苯基-2，4-咪咪唑烷二酮酮钠盐5，5-diphenyl-2,4-imidazolidinedionesodium大伦丁钠(dilantinsodium)84理化性质吸湿性酸性性水解性鉴定反应85吸湿性和酸酸性苯妥英钠白白色粉末；；无臭、味味苦；微有有引湿性；；在空气中中吸收二氧氧化碳，分分解为苯妥妥英苯妥英结构构类似巴比比妥，具有有环状酰脲脲结构，可可以互变成成亚胺醇式式显酸性，，pKa=8.386水解性水解（环环状酰脲结结构）与碱加热，，分解产生生二苯基脲基基乙酸，最后生成成二苯基氨氨基乙酸，，并释放出出氨。（可可供鉴别））87鉴别反应HgCl2试液苯妥英与HgCl2生成白色沉沉淀，且不不溶于氨水水巴比妥类也也有类似反反应，但沉沉淀溶于氨氨水88体内代谢在肝脏中代代谢(肝肝微粒体酶酶)零级药代动动力学典型型药物当一定剂量量使肝脏代代谢饱和时时，增加很很小剂量，，也会造成成血药浓度度不成比例例升高，产产生毒性反反应20%以原原药形式排排出体外肝药酶的强强诱导剂可使合并应应用的一些些药物代谢谢加快89主要代谢产产物苯基的氧化化代谢物物无活性90作用苯妥英钠治治疗癫痫大大发作和局局限性发作作，对小发发作无效。。作用机理目目前还有争争议抗癫痫作用用与稳定细细胞膜作用用有关增加大脑中中枢抑制性性神经递质质5-羟色色胺和GABA91二苯并氮卓卓类卡马西平92卡马西平卡马西平(carbamazepine)5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰酰胺5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide酰胺咪嗪、、卡巴咪嗪嗪93结构特点两个苯与氮氮杂卓骈合合而成二苯苯并氮杂卓卓两个苯环之之间有双键键相连形成成共轭体系系具有尿素的的结构尿素94合成95理化性质稳定性干燥和室温温时稳定潮湿环境中中，二水