药品不良反应及监测概述法规及报告方法课件

药品不良反应及监测概述

法规及报告方法广东省药品不良反应监测中心CenterforADRMonitoringofGuangdong药品不良反应及监测概述

法规及1药品不良反应

AdverseDrugReaction,ADR

药品不良反应

AdverseDrugReac2第一部份什么是药品不良反应

一、药品不良反应的定义

药品不良反应(AdverseDrugReaction,ADR):是指合格药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。

药物不良事件(AdverseDrugEvent,ADE)

第一部份什么是药品不良反应一、药品不良反应的定义3二、ADR的种类及其临床表现

(一)副作用(Sideeffect)：治疗量下与治疗目的无关的不适反应。产生副作用的原因是药物选择性低，作用范围广，治疗时所用一个作用，其它作用就成了副作用。随着治疗目的不同，副作用也可以转为治疗作用。

(二)毒性作用(Toxiceffect)：指治疗量下出现的毒性反应。可由病人的个体差异、病理状态或合用其它药物引起敏感性增加而出现毒性，如因用量过大而产生的毒性作用，则不属于药品不良反应。二、ADR的种类及其临床表现(一)副作用(Sid4(三)后遗效应(Residualeffect)(四)停药反应(withdrawalreaction)(五)变态反应(Allergicreaction)(六)特异质反应(Idiosyncraticreaction)又称特异质遗传素质反应。(七)其它：依赖性、致癌作用、致突变、致畸作用(三)后遗效应(Residualeffect)5三、药物不良反应产生的原因

(一)药物方面：药物剂型：制剂中主要成分的分解产物，原料中的副产物，以及制剂中的附加剂、溶剂、稳定剂、色素、赋形剂等都可引起不良反应。药物应用引起的药理作用：如阿霉素引起心脏毒性，皮质激素使毛细管变性出血(皮肤、粘膜出现瘀点、瘀斑)。三、药物不良反应产生的原因(一)药物方面：6

(二)机体方面：种族：动物种属间差异，人类白色人种与有色人种间差异，与遗传因素有关(药物代谢酶)。性别：部分药物反应存在性别差异。药物皮炎：男女(32)保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏：男女(13)年龄：小儿及老年人对中枢抑制药、影响水盐代谢及酸碱平衡药物敏感性、药物分布、代谢和排泄的差异。(二)机体方面：7个体差异：药效学差异(催眠药兴奋，咖啡因抑制)药动学差异(药物代谢)过敏性病理状态：可影响药效学及药动学过程 胃肠道疾病：影响口服药物吸收 心血管疾病：影响药物吸收、分布、代谢及排泄肝脏损害：影响药物代谢消除 肾功能损害：影响药物排泄药品不良反应及监测概述法规及报告方法课件8

(三)用药方面药物相互作用：为药物不良反应产生的重要因素，用药种类越多发生率越高。合用5种药物4.2%6~10种7.4%11~15种24.2%16~20种40.0%21种以上45.0%(三)用药方面9上市前临床试验的局限性观察对象样本量有限观察时间短病种单一多数情况下排除老人、孕妇和儿童

罕见的不良反应、迟发反应和发生在某些特殊人群的不良反应难以发现，需要开展药物上市后监测上市前临床试验的局限性观察对象样本量有限10如何评价药品不良反应？－－－关联性评价如何评价药品不良反应？－－－关联性评价11ADR因果关系评价原则

时间方面的联系是否密切：报表不良反应分析栏中“用药与不良反应的出现有无合理的时间关系”，除了先因后果这个先决条件外，原因与结果的间隔时间也应符合已知的规律。先因后果的先后关系不等同于因果关系，而因果关系必须有先后关系。ADR因果关系评价原则

时间方面的联系是否密切：12ADR因果关系评价原则

是否具有联系的一贯性：与现有资料（或生物学上的合理性）是否一致，即从其它相关文献中已知的观点看因果关系的合理性，如动物试验的数据、病理生理学的理论、其它有关问题的研究成果等等；另外以往是否已有对该药反应的报道和评述，即相当于报表不良反应分析栏中“反应是否符合该药已知的不良反应类型”。ADR因果关系评价原则

是否具有联系的一贯性：13ADR因果关系评价原则

联系强度：即发生事件后撤药的结果和再用药的后果，相当于报表不良反应栏中“停药或减量后反应是否消失或减轻，及再次用药是否再次出现同样的反应”，即激发试验是否阳性。ADR因果关系评价原则

联系强度：14ADR因果关系评价原则

是否存在剂量－反应关系：A型ADR的反应程度一般与给药剂量呈正相关，给药剂量越大或血药浓度越高，反应也越严重。此时测定血药浓度或体液中的药物浓度，对判断因果关系有直接的帮助。有否其它原因或混杂因素：如并用药物、原患疾病及其它治疗的影响或特殊敏感体质等。ADR因果关系评价原则

是否存在剂量－反应关系：15（我国SFDA,ADR中心推荐的关联性评价）1.开始用药的时间与不良反应出现的时间有无合理的先后关系？(是/否）2.所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应的类型？(是/否）3.停药或减量后，反应是否减轻或消失？(是/否）4.再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应？(是/否）5.所怀疑的不良反应是否可用并用药的作用、病人的临床状态或其他疗法的影响来解释？(是/否）六、药品不良反应的判断方法（我国SFDA,ADR中心推荐的关联性评价）六、药品不良反应16判定药品与ADR的关联性：说明：＋表示肯定；－表示否定；±表示难以肯定或否定；？表示情况不明。

12345肯定＋＋＋＋－很可能＋＋＋？－可能＋－±？？±？可能无关－－±？？±？待评价：需要补充材料才能评价无法评价：评价的必须资料无法获得判定药品与ADR的关联性：说明：＋表示肯定；－表示否定；1217例1：女，34岁，因流行性腮腺炎采用注射用阿昔洛韦钠250mg，加入生理盐水注射液100ml，静滴，qd。用药8h后（另1例为12h）患者出现肉眼可见血尿，终末呈血滴状，尿样本分析红细胞++++，白细胞+～++，少量鳞状上皮细胞及粘液，为排除月经或阴道分泌物干扰、留取中段尿确认，并停用阿昔洛韦，4d后，血样本恢复正常。按五项标准分析：12345+++？－结论：很可能为注射用阿昔洛韦的不良反应例1：女，34岁，因流行性腮腺炎采用注射用阿昔洛韦钠250m18例2：美国1名39岁妇女，因皮肤过敏服用特非那定10mgqd，连续数天后，因真菌性阴道炎，自行服用酮康唑，3天后出现晕厥，心电图检查QT间期延长至655μsec而住院，入院后10小时，心电图显示“尖端扭转型心动过速”，停用上述药物并经对症治疗后痊愈出院。分析：发病前曾用特非那定及酮康唑二药，该不良事件是否与药物有关。按五项标准分析：12345+－±？？±？结论：可能为特非那定或酮康唑所致不良反应。例2：美国1名39岁妇女，因皮肤过敏服用特非那定10mgq191．豚鼠试验：随特非那定给药剂量增加，血药浓度上升，血中特非那定浓度与QT间期延长呈明显正相关。2．特非那定体内代谢个体差异大，6例健康志愿者服10mg特非那定后Cmax可达25～80mg/ml，其体内代谢酶为cyp3A4。3．酮康唑、红霉素等为cyp3A4抑制剂，与特非那定联合应用后，使特非那定的代谢减慢，血药浓度升高从而产生QT间隔延长，严重者可产生“尖端扭转型心动过速”。

试验研究结果：1．豚鼠试验：随特非那定给药剂量增加，血药浓度上升，血中特非20药物流行病学

－－是应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的一门应用科学。药物流行病学

21药品不良反应及监测概述法规及报告方法课件22用途（1）提高上市前临床试验的质量用途（1）提高上市前临床试验的质量23用途（2）主要用于上市后研究 1.补充上市前研究中未获得的信息 (1)确定ADR发生率或是有效效益的频率； (2)了解药物对特殊的人群组的作用； (3)研究并发疾病和合并用药的影响； (4)比较并评价新药是否更优于其它常用药物。

用途（2）主要用于上市后研究242.获得上市前研究不可能得到的新信息 (1)发现罕见的或迟发的不良反应，并用流行病学的方法和推理加以验证； (2)了解人群中药物利用的情况； (3)卫生经济学评价。2.获得上市前研究不可能得到的新信息25药品不良反应监测的概述药品不良反应监测的概述26药品不良反应报告和监测是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。WHO药品不良反应监测合作中心对“Pharmacovigilance”的定义为：Pharmacovigilanceisconcernedwiththedetection,assessmentandpreventionofadversereactionstodrugs.

WHO官员强调：药品不良反应预示着继续给药会有危险，需要预防或特定治疗措施，或减少剂量，乃至停药。药品不良反应报告和监测是指药品不良反应的发现、报告、评价和27ADR监测方法自愿报告制度（spontaneousreportingsystem;SRS）义务性监测（mandatoryorcompulsorymonitoring）重点医院监测（intensivehospitalmonitoring）重点药物监测（intensivemedicinesmonitoring）速报制度（expeditedreporting）药物流行病学研究方法（pharmacoepidemiology）ADR监测方法自愿报告制度（spontaneousrepo28本世纪国外发生的重大药害事件年代地区药物用途毒性表现受害人数1890

欧美亚甘汞通便、驱虫、汞中毒死亡儿童～1950制牙粉>585人1900欧美蛋白银消毒、抗炎银质沉着症～1949>100人1930各国醋酸铊头癣铊中毒半数用药者～1960死亡(>1万人)1922各国氨基比林退热、止痛粒细胞缺乏死亡>2082人～19701940各国硫代硫酸风湿病、哮喘肝、肾、骨髓约1/3用药者～金钠损害1935欧美二硝基酚减肥白内障近万人失明～1970死亡9人1937美磺胺酏抗菌消炎肝肾损害358人中毒(含甘二醇)107人死亡1953欧美加非那西丁止痛退热肾损害、溶血肾病>2000人 死亡500人本世纪国外发生的重大药害事件年代地区29年代地区药物用途毒性表现受害人数1954法二磺二疥、粉刺神经毒性、中毒270人 乙基锡脑炎、失明死亡110人1956美三苯乙醇高血脂症白内障、阳痿、>1000人，脱发占1％1956欧南美反应停妊娠反应海豹样畸胎>1万人～1961日本死亡5000人1967欧氨苯减肥肺动脉高压70％用药者唑啉1960英美澳异丙肾止喘心率失常、死亡3500人气雾剂心衰1963日本氯碘喹啉肠炎脊髓病变、中毒>7856人～1972失明死亡5％1933美乙烯雌酚保胎阴道腺癌(女)>300人～19721968美心得宁抗心率失常眼、粘膜损害>2257人～1979共计16种死亡2.2万人1890～1980

伤残1.1万人

年代地区药物用30

美国1994年住院病人严重ADR占6.7%，致死ADR占0.32%（106000）；药源性死亡高居美国人口死亡的第4-6位，仅次于心脏病（743460）、癌症（529904）、中风（150108）和肺部疾病（101077）。药品不良反应的危害美国1994年住院病人严重ADR占6.7%，致死ADR31ADR致死人数在2001年我国军队人员住院死亡谱中位列第二.2001年军队人员住院死亡谱排序:恶性肿瘤:1025人,

ADR:958人,心血管病:312人,脑血管病:240人,支气管炎:139人.ADR致死人数在2001年我国军队人员住院死亡谱中位列第二.32药品不良反应（ADR）监测的起源

美国1906年《纯净食品药品法》针对假冒伪劣药品、食品等，要求药物纯净无污染，并未对上市后药品的有效性和安全性作进一步要求。美国1938年《食品、药品、化妆品法》规定上市前必须进行毒性试验，提高了上市前的审批标准药品不良反应（ADR）监测的起源美国1906年《纯净食品药品33药品不良反应（ADR）监测的起源美国1954年、英国1964年、瑞典1965年、法国1973年、日本1965年建立ADR报告制度，较早建立ADR报告制度的还有澳大利亚、加拿大、荷兰、新西兰、德国等国家。例如：美国医学会建立了针对某些药物的重症血液病报告制度，英国药品安全委员会的黄卡制度（自愿报告制度）。

药品不良反应（ADR）监测的起源34我国ADR监测的发展历史我国不良反应监测工作始于80年代。《药品毒副反应报告制度》，后改为《药品不良反应监察报告制度》

上世纪八十年代末九十年代初，卫生部药政局和医政司先后在北京、上海等地区共十四个医疗单位进行药品不良反应监测工作试点我国ADR监测的发展历史351989年，卫生部药品不良反应监察中心成立1998年3月，加入WHO国际药品监测合作计划组织1999年，卫生部药品不良反应监察中心并入国家食品药品监督管理局药品评价中心，改为国家药品不良反应监测中心1999年11月，法规依据的颁布——《药品不良反应监测管理办法（试行）》1989年，卫生部药品不良反应监察中心成立362001年11月，国家药品不良反应信息通报制度和各地药品不良反应病例报告情况通报制度建立2001年12月1日开始实施新修订的《药品管理法》第71条明确提出“国家实行药品不良反应报告制度”药品不良反应及监测概述法规及报告方法课件372003年8月18日，《药品不良反应信息通报》正式面向社会公开发布2003年11月，在5个地区测试成功的基础上，国家药品不良反应远程信息网络开通，目前正在部分地区开展试运行2004年3月4日，修订后的《药品不良反应报告和监测管理办法》正式颁布实施2003年8月18日，《药品不良反应信息通报》正式面向社会38我国目前的ADR监测只收集病例资料，没有人群数据，尚不能计算ADR的发生率，十分有必要建立健全医院的病历和处方登记报告系统，并与ADR监测资料链接，获得真实可靠的发生率。我国目前的ADR监测只收集病例资料，没有人群数据，尚不能计算39我国药品不良反应监测法律法规我国药品不良反应监测法律法规40《中华人民共和国药品管理法》

第七十一条国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告。具体办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生行政部门制定。

《中华人民共和国药品管理法》41对已确认发生严重不良反应的药品,国务院或者省、自治区、直辖市人民政府的药品监督管理部门可以采取停止生产、销售、使用的紧急控制措施,并应当在五日内组织鉴定，自鉴定结论作出之日起十五日内依法作出行政处理决定。对已确认发生严重不良反应的药品,国务院或者省、自治区42其它法规关于药品ADR的相关规定药品生产质量管理规范——80、81条药品经营质量管理规范——80条医疗机构制剂配制质量管理规范——65条其它法规关于药品ADR的相关规定药品生产质量管理规范——8043我国ADR监测的新进展

与ADR监测相关的各种法规建设ADR监测技术体系逐步完善ADR病例报告数量成倍增长，反馈渠道进一步扩大药品不良反应监测宣传培训在全国范围内广泛开展国际间的交流与合作水平得到不断提高我国ADR监测的新进展

与ADR监测相关的各种法规建设44药品不良反应报告和监测

管理办法

中华人民共和国卫生部国家食品药品监督管理局

2004年3月4日发布药品不良反应报告和监测

管理办法45药品不良反应及监测概述法规及报告方法课件46第一章总则第一条：为加强上市药品的安全监管，规范药品不良反应报告和监测的管理，保障公众用药安全，根据《中华人民共和国药品管理法》制定本办法。第二条：国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业、医疗卫生机构应按规定报告所发现的药品不良反应。第一章总则47第三条：国家食品药品监督管理局主管全国药品不良反应监测工作，省、自治区、直辖市人民政府（食品）药品监督管理局主管本行政区域内的药品不良反应监测工作，各级卫生主管部门负责医疗卫生机构中与实施药品不良反应报告制度有关的管理工作。第三条：国家食品药品监督管理局主管全国药品不良反应监测工作，48第四条：本办法适用于中华人民共和国境内的药品生产、经营企业和医疗卫生机构，药品不良反应监测专业机构，（食品）药品监督管理部门和其它有关主管部门。第五条：国家鼓励有关单位和个人报告药品不良反应。第四条：本办法适用于中华人民共和国境内的药品生产、经营企业和49第二章职责第六条：国家食品药品监督管理局负责全国药品不良反应监测管理工作，并履行以下主要职责：（三）组织检查药品生产、经营企业的药品不良反应报告和监测工作的开展情况，并会同卫生部组织检查医疗卫生机构的药品不良反应报告和监测工作的开展情况；

第二章职责50

（四）对突发、群发、影响较大并造成严重后果的药品不良反应组织调查、确认和处理；

（五）对已确认发生严重不良反应的药品，国家食品药品监督管理局可以采取紧急控制措施，并依法作出行政处理决定。

（四）对突发、群发、影响较大并造成严重后果的药品不良反应组51第七条：省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理局负责本行政区域内药品不良反应监测管理工作，并履行以下主要职责：

（一）根据本办法会同同级卫生主管部门制定本行政区域内药品不良反应报告及管理规定，并监督实施；（四）对本行政区域内发生的药品严重不良反应组织调查、确认和处理；第七条：省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理局负责本52（三）组织检查本行政区域内药品生产、经营企业的药品不良反应报告和监测工作的开展情况，并会同同级卫生主管部门组织检查本行政区域内医疗卫生机构的药品不良反应报告和监测工作的开展情况；（五）对在本行政区域内已确认发生严重不良反应的药品，省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理局可以采取紧急控制措施，并依法作出行政处理决定。（三）组织检查本行政区域内药品生产、经营企业的药品不良反应报53

第八条：国务院卫生主管部门和地方各级卫生主管部门在职责范围内，依法对已确认的药品不良反应采取相关的紧急措施。第八条：国务院卫生主管部门和地方各级卫生主管部门在职责54

第十一条：药品不良反应监测中心的人员应具备医学、药学及相关专业知识，具有正确分析药品不良反应报告资料的能力。

55第三章报告第十二条：药品不良反应实行逐级、定期报告制度，必要时可以越级报告。第十四条：《药品不良反应/事件报告表》的填报内容应真实、完整、准确。第三章报告第十二条：药品不良反应实行逐级、定期报告制度，必56第十三条：药品生产、经营企业和医疗卫生机构必须指定专（兼）职人员负责本单位生产、经营、使用药品的不良反应报告和监测工作，发现可能与用药有关的不良反应应详细记录、调查、分析、评价、处理，并填写《药品不良反应/事件报告表》，每季度集中向所在地的省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心报告，其中新的或严重的药品不良反应应于发现之日起15日内报告，死亡病例须及时报告。第十三条：药品生产、经营企业和医疗卫生机构必须指定专（兼）职57第十五条：新药监测期内的药品应报告该药品发生的所有不良反应；新药监测期已满的药品，报告该药品引起的新的和严重的不良反应。药品生产企业除按第十三条规定报告外，还应以《药品不良反应/事件定期汇总表》的形式进行年度汇总后，向所在地的省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心报告。对新药监测期内的药品，每年汇总报告一次；对新药监测期已满的药品，在首次药品批准证明文件有效期届满当年汇总报告一次，以后每5年汇总报告一次。第十五条：新药监测期内的药品应报告该药品发生的所有不良反应；58第十六条：进口药品自首次获准进口之日起5年内，报告该进口药品发生的所有不良反应；满5年的，报告该进口药品发生的新的和严重的不良反应。此外，对进口药品发生的不良反应还应进行年度汇总报告，进口药品自首次获准进口之日起5年内，每年汇总报告一次；满5年的，每5年汇总报告一次。进口药品在其它国家和地区发生新的或严重的不良反应，代理经营该进口药品的单位应于不良反应发现之日起一个月内报告国家药品不良反应监测中心。第十六条：进口药品自首次获准进口之日起5年内，报告该进口药品59第十七条：药品生产、经营企业和医疗卫生机构发现群体不良反应，应立即向所在地的省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理局、卫生厅（局）以及药品不良反应监测中心报告。省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理局应立即会同同级卫生厅（局）组织调查核实，并向国家食品药品监督管理局、卫生部和国家药品不良反应监测中心报告。第十七条：药品生产、经营企业和医疗卫生机构发现群体不良反应，60第十八条：个人发现药品引起的新的或严重的不良反应，可直接向所在地的省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心或（食品）药品监督管理局报告。第十八条：个人发现药品引起的新的或严重的不良反应，可直接向所61第四章评价与控制

第二十二条：药品生产、经营企业和医疗卫生机构应经常对本单位生产、经营、使用的药品所发生的不良反应进行分析、评价，并应采取有效措施减少和防止药品不良反应的重复发生。第二十三条：省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心应及时对药品不良反应报告进行核实，作出客观、科学、全面的分析，提出关联性评价意见，并将分析评价意见上报国家药品不良反应监测中心，由国家药品不良反应监测中心作进一步的分析评价。第四章评价与控制

第二十二条：药品生产、经营企业和医疗卫生62第二十四条：根据分析评价结果，国家食品药品监督管理局可以采取责令修改药品说明书，暂停生产、销售和使用的措施；对不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤销该药品批准证明文件，并予以公布。已被撤销批准证明文件的药品，不得生产或者进口、销售和使用；已经生产或者进口的，由当地（食品）药品监督管理部门监督销毁或者处理。第二十四条：根据分析评价结果，国家食品药品监督管理局可以采取63第二十五条：对已确认发生严重不良反应的药品，依照《药品管理法》第七十一条的有关规定进行处理。第二十六条：国家食品药品监督管理局定期通报国家药品不良反应报告和监测情况。第二十五条：对已确认发生严重不良反应的药品，依照《药品管理法64第五章处罚第二十七条：省级以上（食品）药品监督管理部门对药品生产、经营企业和除医疗机构外的药品使用单位有下列情形之一的，视情节严重程度，予以责令改正、通报批评或警告，并可处以一千元以上三万元以下的罚款；情节严重并造成不良后果的，按照有关法律法规的规定进行处罚。

第五章处罚65（一）无专职或兼职人员负责本单位药品不良反应监测工作的；（二）未按要求报告药品不良反应的；（三）发现药品不良反应匿而不报的；（四）未按要求修订药品说明书的；（五）隐瞒药品不良反应资料。医疗卫生机构有以上行为之一的，由（食品）药品监督管理部门移交同级卫生主管部门进行处理。（一）无专职或兼职人员负责本单位药品不66第六章附则第二十九条：本办法下列用语的含义是：

（一）药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。

（二）药品不良反应报告和监测是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。

（三）新的药品不良反应是指药品说明书中未载明的不良反应。第六章附则第二十九条：本办法下列用语的含义是：67（四）药品严重不良反应是指因服用药品引起以下损害情形之一的反应：1．引起死亡；2．致癌、致畸、致出生缺陷；3．对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；4．对器官功能产生永久损伤；5．导致住院或住院时间延长。（四）药品严重不良反应是指因服用药品引起以下损害情形之一的68第三十条：药品不良反应报告的内容和统计资料是加强药品监督管理、指导合理用药的依据，不作为医疗事故、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。第三十条：药品不良反应报告的内容和统计资料是加强药品监督管理69医疗机构如何开展药品

不良反应监测?医疗机构如何开展药品

不良反应监测?70几点建议：

1.建立ADR监测组织架构特别重视专职（兼职）收集员的选拔、培养与使用2.完善ADR监测的制度

多种途径收集不良反应信息按照先易后难，先普及，再巩固、提高的原则开展工作几点建议：

1.建立ADR监测组织架构71（一）建立不良反应监测组织架构（一）建立不良反应监测组织架构72药品不良反应及监测概述法规及报告方法课件732.架构中人员组成与责任(1)领导小组：人员组成：主管院长任组长；医务科长、药剂科主任任副组长；护理部主任、各大科主任任组员；专职收集员任秘书。职责：负责协调指导全院的药品不良反应监测工作，督促临床各医务人员及时报告不良反应信息。2.架构中人员组成与责任(1)领导小组：74(2)不良反应评价专家组人员组成：临床科、护理部、药剂科专家。责任：对重大、复杂、疑难的药品不良事件进行分析、评价。(2)不良反应评价专家组75(3)临床科监测员：人员组成：住院总或主治医、护士长职责：收集本科室所发生的不良反应情况，及时向专职收集员报告。(3)临床科监测员：76(4)不良反应专职收集员（秘书兼）人员：由高年资的主管药师或以上的药学专业人员担任，具有对不良事件有初步的分析、评价能力。职责：负责不良反应（事件）报告的收集；深入科室协助医生填写药品不良反应报告；对不良事件进行初步的分析、评价；对重大、严重、复杂、疑难的药品不良事件建议领导小组组织专家进行评价；及时向领导小组汇报药品不良反应检测中的其他重大问题。(4)不良反应专职收集员（秘书兼）77(5)各药房、临床药学室收集站人员组成：全体所在的药学人员职责：收集到的不良反应（事件）信息，及时向专职收集员通报；临床药学室对怀疑引起不良反应（事件）的药品检定后（尤其“输液反应”）同时报告专职收集员。(5)各药房、临床药学室收集站78（二）如何收集药品不良事件1.医生护士主动向各信息收集站或专职收集员报告（目前比例较少）2.出现注射反应或“输液”反应，同批药品经检验符合质量标准，由临床药学室向专职收集员报告。（约占30%）3.患者使用药品以后出现不良事件，医生需要退、换药品时实行强制填报而获得（大部分）4.专职收集员下临床收集不良事件信息（二）如何收集药品不良事件1.医生护士主动向各信息收集站或专79（三）要特别重视专职（兼职）收集员的选拔、使用与培养1.责任心强、业务能力好2.有职（院下文）3.有权（可以查阅病历、检验结果）4.有时间5.有任务（下达收集的例数指标）6.多培训（三）要特别重视专职（兼职）收集员的选拔、使用与培养1.责任80（四）按照先易后难，先普及再巩固、提高的原则开展工作1.加强宣传，利用院讯、药讯宣传药品不良反应的意义及上报途径；2.对所有发生的药品不良事件均先收集、上报（先不分监测期内外）；3.定期开展重点监测，如中成药、中药饮片（如关木通）、抗肿瘤药引起的不良反应；4.积极开展ADR相关科研工作。（四）按照先易后难，先普及再巩固、提高的原则开展工作1.加81药品生产、经营企业ADR监测工作的开展药品不良反应监测工作小组专（兼)职监测工作人员药品生产、经营企业的各有关部门不良反应监测信息员ADR监测中心ADR药品质量问题其他有关部门药品生产、经营企业ADR监测工作的开展药品不良反应监测工作小82药品生产、经营企业ADR监测工作小组的职责结合本单位实际情况（执行）制定相应的药品不良反应报告和监测的工作制度和考核制度；选派ADR专（兼）职工作人员和组织各部门ADR监测员的工作，负责相关人员的业务培训；组织疑难病例关联性评价的研究和讨论工作；药品不良反应和安全性的相关信息管理工作。药品生产、经营企业ADR监测工作小组的职责结合本单位实际情况83生产、经营企业ADR监测工作启动争取领导重视，健全组织机构搞好宣传交流，普及提高知识健全各项制度，强化规范管理（做到注重落实，责任到人，抓重点，奖惩分明）突出工作重点，抓住重点监测的品种生产、经营企业ADR监测工作启动争取领导重视，健全组织机构84药品不良反应监测常用方法：

自发呈报系统、处方事件监测、医院集中监测、病例对照研究、队列研究和自动记录数据库的应用。药品不良反应监测常用方法：85如何上报药品不良反应/事件？如何上报药品不良反应/事件？86《药品不良反应报告和监测管理办法》

《药品不良反应/事件报告表》《药品群体不良反应/事件报告表》《药品不良反应/事件定期汇总表》

在线报告《药品不良反应报告和监测管理办法》在线报告87一、《药品不良反应/事件报告表》

适用对象：境内药品生产、经营企业、医疗卫生机构、各级专业机构。上报要求：一般（一个季度）－－监测期内

一个季度

新的、严重（15日）或

死亡（及时）

进口药品境外新的、严重（一个月）基层单位省级中心3日国家中心群体事件典型病例（及时）一、《药品不良反应/事件报告表》

适用对象：境内药品生产、88报告主体发生（发现）ADR↓填表↓负责本单位ADR监测工作的有关人员和机构↓当地药品不良反应监测机构报告程序报告主体发生（发现）ADR报告程序89省药品不良反应监测中心↓国家药品不良反应监测中心↓国际药品监测合作中心（乌普萨拉监测中心UMC）报告程序省药品不良反应监测中心报告程序90报告表的一般项目患者情况和原发疾病信息ADR信息（ADR的表现、处理、转归、对原患疾病的影响、相关文献、关联性评价和分析）致ADR的可疑药品的信息（名称、厂家、批号、剂型、用法用量、并用药品）报告人及报告单位信息报告表的信息分类报告表的一般项目报告表的信息分类91

报告表一般项目的填写

编号：不填，但为便于中心进行报表的反馈，请各单位在报表右上角空白处对本单位报表按年度进行统一编号，如“2002001”。医院名称：医院的全称电话（表格上方第一行）：应填写此报表报告科别的联系电话报告日期：该表填写日期，而不是上报中心日期。

92

患者情况一般资料性项目要逐一填写，包括患者姓名、性别、出生日期（年龄）、民族、体重、职业。原患疾病信息原患疾病、既往药物不良反应史、家族药品不良反应史、以及通讯联系方法等。患者情况和原发疾病信息

93

原患疾病： 一般应填写与本次用药相关的疾病，其他包括长期用药的慢性疾病（如脑梗塞、高血压、冠心病、糖尿病等）和近期的感染性疾病（如感冒、肺部感染等），而在用药原因栏应分别具体填写（注：原患疾病与用药原因有时是不一致的，如在慢性病基础上并发感染性疾病时）。

94

不良反应/事件信息不良反应/事件名称凡已可以确定为药源性疾病的不良反应/事件应填疾病名称或WHO不良反应中心规定的不良反应术语，切勿填写不规范的简称，以便于计算机检索统计。如不明确，则填不良反应/事件一组表现中最主要的表现，如“头痛、头晕”；“恶心、呕吐”等。确实不清楚的，可以空缺，上报中心再分析。

95

不良反应/事件的表现

包括不良反应/事件出现的时间、主要表现、体征、处理措施、有关临床检查结果及动态变化、不良反应结果及对原患疾病的影响、不良反应持续时间等。

96

不良反应/事件处理情况

主要是指针对这次临床上出现的不良反应/事件表现而采取的医疗或诊断措施，不是指对原患疾病的治疗。要填写具体采取何种治疗措施，应用何种药及最终基本恢复正常的时间等。如属抢救病例应记录抢救持续时间及过程。

97不良反应/事件的结果指本次所发生的不良反应/事件所导致的后果，不是指原患疾病所导致的后果。不良反应/事件的结果98致ADR的可疑药品的信息名称：药品的商品名、通用名，不可填写通用的简称生产厂家：全名（含所在省、市）批号用药正确与否：用法用量、起止时间、药原因并用药品情况：怀疑有关的合并用药致ADR的可疑药品的信息名称：药品的商品名、通用名，不可填写99ADR相关文献、分析相关文献：说明文献出处关联性评价：药品不良反应因果关系评价，及其评价信号的可靠程度是ADR监测工作的重要内容ADR相关文献、分析相关文献：说明文献出处100报告人及报告单位信息

说明报告人的职业、职称等信息报告人及报告单位信息

说明报告人的职业、职称等信息101ADR在线上报ADR在线上报102药品不良反应及监测概述法规及报告方法课件103功能远程信息的双向传输功能信息分级管理功能(基层、省级、国家)信息的检索和统计功能（多种形式、方式）提醒功能、论坛功能、公告板表格转换功能、数据库的维护功能

功能远程信息的双向传输功能104药品不良反应及监测概述法规及报告方法课件105药品不良反应及监测概述法规及报告方法课件106药品不良反应及监测概述法规及报告方法课件107药品不良反应及监测概述法规及报告方法课件108药品不良反应及监测概述法规及报告方法课件109药品不良反应及监测概述法规及报告方法课件110药品不良反应及监测概述法规及报告方法课件111药品不良反应及监测概述法规及报告方法课件112谢谢！谢谢！113药品不良反应及监测概述

法规及报告方法广东省药品不良反应监测中心CenterforADRMonitoringofGuangdong药品不良反应及监测概述

法规及114药品不良反应

AdverseDrugReaction,ADR

药品不良反应

AdverseDrugReac115第一部份什么是药品不良反应

一、药品不良反应的定义

药品不良反应(AdverseDrugReaction,ADR):是指合格药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。

药物不良事件(AdverseDrugEvent,ADE)

第一部份什么是药品不良反应一、药品不良反应的定义116二、ADR的种类及其临床表现

(一)副作用(Sideeffect)：治疗量下与治疗目的无关的不适反应。产生副作用的原因是药物选择性低，作用范围广，治疗时所用一个作用，其它作用就成了副作用。随着治疗目的不同，副作用也可以转为治疗作用。

(二)毒性作用(Toxiceffect)：指治疗量下出现的毒性反应。可由病人的个体差异、病理状态或合用其它药物引起敏感性增加而出现毒性，如因用量过大而产生的毒性作用，则不属于药品不良反应。二、ADR的种类及其临床表现(一)副作用(Sid117(三)后遗效应(Residualeffect)(四)停药反应(withdrawalreaction)(五)变态反应(Allergicreaction)(六)特异质反应(Idiosyncraticreaction)又称特异质遗传素质反应。(七)其它：依赖性、致癌作用、致突变、致畸作用(三)后遗效应(Residualeffect)118三、药物不良反应产生的原因

(一)药物方面：药物剂型：制剂中主要成分的分解产物，原料中的副产物，以及制剂中的附加剂、溶剂、稳定剂、色素、赋形剂等都可引起不良反应。药物应用引起的药理作用：如阿霉素引起心脏毒性，皮质激素使毛细管变性出血(皮肤、粘膜出现瘀点、瘀斑)。三、药物不良反应产生的原因(一)药物方面：119

(二)机体方面：种族：动物种属间差异，人类白色人种与有色人种间差异，与遗传因素有关(药物代谢酶)。性别：部分药物反应存在性别差异。药物皮炎：男女(32)保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏：男女(13)年龄：小儿及老年人对中枢抑制药、影响水盐代谢及酸碱平衡药物敏感性、药物分布、代谢和排泄的差异。(二)机体方面：120个体差异：药效学差异(催眠药兴奋，咖啡因抑制)药动学差异(药物代谢)过敏性病理状态：可影响药效学及药动学过程 胃肠道疾病：影响口服药物吸收 心血管疾病：影响药物吸收、分布、代谢及排泄肝脏损害：影响药物代谢消除 肾功能损害：影响药物排泄药品不良反应及监测概述法规及报告方法课件121

(三)用药方面药物相互作用：为药物不良反应产生的重要因素，用药种类越多发生率越高。合用5种药物4.2%6~10种7.4%11~15种24.2%16~20种40.0%21种以上45.0%(三)用药方面122上市前临床试验的局限性观察对象样本量有限观察时间短病种单一多数情况下排除老人、孕妇和儿童

罕见的不良反应、迟发反应和发生在某些特殊人群的不良反应难以发现，需要开展药物上市后监测上市前临床试验的局限性观察对象样本量有限123如何评价药品不良反应？－－－关联性评价如何评价药品不良反应？－－－关联性评价124ADR因果关系评价原则

时间方面的联系是否密切：报表不良反应分析栏中“用药与不良反应的出现有无合理的时间关系”，除了先因后果这个先决条件外，原因与结果的间隔时间也应符合已知的规律。先因后果的先后关系不等同于因果关系，而因果关系必须有先后关系。ADR因果关系评价原则

时间方面的联系是否密切：125ADR因果关系评价原则

是否具有联系的一贯性：与现有资料（或生物学上的合理性）是否一致，即从其它相关文献中已知的观点看因果关系的合理性，如动物试验的数据、病理生理学的理论、其它有关问题的研究成果等等；另外以往是否已有对该药反应的报道和评述，即相当于报表不良反应分析栏中“反应是否符合该药已知的不良反应类型”。ADR因果关系评价原则

是否具有联系的一贯性：126ADR因果关系评价原则

联系强度：即发生事件后撤药的结果和再用药的后果，相当于报表不良反应栏中“停药或减量后反应是否消失或减轻，及再次用药是否再次出现同样的反应”，即激发试验是否阳性。ADR因果关系评价原则

联系强度：127ADR因果关系评价原则

是否存在剂量－反应关系：A型ADR的反应程度一般与给药剂量呈正相关，给药剂量越大或血药浓度越高，反应也越严重。此时测定血药浓度或体液中的药物浓度，对判断因果关系有直接的帮助。有否其它原因或混杂因素：如并用药物、原患疾病及其它治疗的影响或特殊敏感体质等。ADR因果关系评价原则

是否存在剂量－反应关系：128（我国SFDA,ADR中心推荐的关联性评价）1.开始用药的时间与不良反应出现的时间有无合理的先后关系？(是/否）2.所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应的类型？(是/否）3.停药或减量后，反应是否减轻或消失？(是/否）4.再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应？(是/否）5.所怀疑的不良反应是否可用并用药的作用、病人的临床状态或其他疗法的影响来解释？(是/否）六、药品不良反应的判断方法（我国SFDA,ADR中心推荐的关联性评价）六、药品不良反应129判定药品与ADR的关联性：说明：＋表示肯定；－表示否定；±表示难以肯定或否定；？表示情况不明。

12345肯定＋＋＋＋－很可能＋＋＋？－可能＋－±？？±？可能无关－－±？？±？待评价：需要补充材料才能评价无法评价：评价的必须资料无法获得判定药品与ADR的关联性：说明：＋表示肯定；－表示否定；12130例1：女，34岁，因流行性腮腺炎采用注射用阿昔洛韦钠250mg，加入生理盐水注射液100ml，静滴，qd。用药8h后（另1例为12h）患者出现肉眼可见血尿，终末呈血滴状，尿样本分析红细胞++++，白细胞+～++，少量鳞状上皮细胞及粘液，为排除月经或阴道分泌物干扰、留取中段尿确认，并停用阿昔洛韦，4d后，血样本恢复正常。按五项标准分析：12345+++？－结论：很可能为注射用阿昔洛韦的不良反应例1：女，34岁，因流行性腮腺炎采用注射用阿昔洛韦钠250m131例2：美国1名39岁妇女，因皮肤过敏服用特非那定10mgqd，连续数天后，因真菌性阴道炎，自行服用酮康唑，3天后出现晕厥，心电图检查QT间期延长至655μsec而住院，入院后10小时，心电图显示“尖端扭转型心动过速”，停用上述药物并经对症治疗后痊愈出院。分析：发病前曾用特非那定及酮康唑二药，该不良事件是否与药物有关。按五项标准分析：12345+－±？？±？结论：可能为特非那定或酮康唑所致不良反应。例2：美国1名39岁妇女，因皮肤过敏服用特非那定10mgq1321．豚鼠试验：随特非那定给药剂量增加，血药浓度上升，血中特非那定浓度与QT间期延长呈明显正相关。2．特非那定体内代谢个体差异大，6例健康志愿者服10mg特非那定后Cmax可达25～80mg/ml，其体内代谢酶为cyp3A4。3．酮康唑、红霉素等为cyp3A4抑制剂，与特非那定联合应用后，使特非那定的代谢减慢，血药浓度升高从而产生QT间隔延长，严重者可产生“尖端扭转型心动过速”。

试验研究结果：1．豚鼠试验：随特非那定给药剂量增加，血药浓度上升，血中特非133药物流行病学

－－是应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的一门应用科学。药物流行病学

134药品不良反应及监测概述法规及报告方法课件135用途（1）提高上市前临床试验的质量用途（1）提高上市前临床试验的质量136用途（2）主要用于上市后研究 1.补充上市前研究中未获得的信息 (1)确定ADR发生率或是有效效益的频率； (2)了解药物对特殊的人群组的作用； (3)研究并发疾病和合并用药的影响； (4)比较并评价新药是否更优于其它常用药物。

用途（2）主要用于上市后研究1372.获得上市前研究不可能得到的新信息 (1)发现罕见的或迟发的不良反应，并用流行病学的方法和推理加以验证； (2)了解人群中药物利用的情况； (3)卫生经济学评价。2.获得上市前研究不可能得到的新信息138药品不良反应监测的概述药品不良反应监测的概述139药品不良反应报告和监测是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。WHO药品不良反应监测合作中心对“Pharmacovigilance”的定义为：Pharmacovigilanceisconcernedwiththedetection,assessmentandpreventionofadversereactionstodrugs.

WHO官员强调：药品不良反应预示着继续给药会有危险，需要预防或特定治疗措施，或减少剂量，乃至停药。药品不良反应报告和监测是指药品不良反应的发现、报告、评价和140ADR监测方法自愿报告制度（spontaneousreportingsystem;SRS）义务性监测（mandatoryorcompulsorymonitoring）重点医院监测（intensivehospitalmonitoring）重点药物监测（intensivemedicinesmonitoring）速报制度（expeditedreporting）药物流行病学研究方法（pharmacoepidemiology）ADR监测方法自愿报告制度（spontaneousrepo141本世纪国外发生的重大药害事件年代地区药物用途毒性表现受害人数1890

欧美亚甘汞通便、驱虫、汞中毒死亡儿童～1950制牙粉>585人1900欧美蛋白银消毒、抗炎银质沉着症～1949>100人1930各国醋酸铊头癣铊中毒半数用药者～1960死亡(>1万人)1922各国氨基比林退热、止痛粒细胞缺乏死亡>2082人～19701940各国硫代硫酸风湿病、哮喘肝、肾、骨髓约1/3用药者～金钠损害1935欧美二硝基酚减肥白内障近万人失明～1970死亡9人1937美磺胺酏抗菌消炎肝肾损害358人中毒(含甘二醇)107人死亡1953欧美加非那西丁止痛退热肾损害、溶血肾病>2000人 死亡500人本世纪国外发生的重大药害事件年代地区142年代地区药物用途毒性表现受害人数1954法二磺二疥、粉刺神经毒性、中毒270人 乙基锡脑炎、失明死亡110人1956美三苯乙醇高血脂症白内障、阳痿、>1000人，脱发占1％1956欧南美反应停妊娠反应海豹样畸胎>1万人～1961日本死亡5000人1967欧氨苯减肥肺动脉高压70％用药者唑啉1960英美澳异丙肾止喘心率失常、死亡3500人气雾剂心衰1963日本氯碘喹啉肠炎脊髓病变、中毒>7856人～1972失明死亡5％1933美乙烯雌酚保胎阴道腺癌(女)>300人～19721968美心得宁抗心率失常眼、粘膜损害>2257人～1979共计16种死亡2.2万人1890～1980

伤残1.1万人

年代地区药物用143

美国1994年住院病人严重ADR占6.7%，致死ADR占0.32%（106000）；药源性死亡高居美国人口死亡的第4-6位，仅次于心脏病（743460）、癌症（529904）、中风（150108）和肺部疾病（101077）。药品不良反应的危害美国1994年住院病人严重ADR占6.7%，致死ADR144ADR致死人数在2001年我国军队人员住院死亡谱中位列第二.2001年军队人员住院死亡谱排序:恶性肿瘤:1025人,

ADR:958人,心血管病:312人,脑血管病:240人,支气管炎:139人.ADR致死人数在2001年我国军队人员住院死亡谱中位列第二.145药品不良反应（ADR）监测的起源

美国1906年《纯净食品药品法》针对假冒伪劣药品、食品等，要求药物纯净无污染，并未对上市后药品的有效性和安全性作进一步要求。美国1938年《食品、药品、化妆品法》规定上市前必须进行毒性试验，提高了上市前的审批标准药品不良反应（ADR）监测的起源美国1906年《纯净食品药品146药品不良反应（ADR）监测的起源美国1954年、英国1964年、瑞典1965年、法国1973年、日本1965年建立ADR报告制度，较早建立ADR报告制度的还有澳大利亚、加拿大、荷兰、新西兰、德国等国家。例如：美国医学会建立了针对某些药物的重症血液病报告制度，英国