口服降糖药物的应用

口服降糖药物的应用2009.11.25佟玲玲

口服降糖药物是糖尿病防治的重要组成部分

糖尿病的主要病理生理异常是慢性高血糖，治疗的主要目的之一是将血糖控制到正常或接近正常水平,以防止和延缓并发症的发生和发展

临床实践证明:

单纯饮食和运动疗法仅对少部分的2型糖尿病患者发病初期有效。大部分(约占90%以上)的2型糖尿病患者是需用药物治疗的口服抗糖尿病药(OAD)降糖药(OHA)抗高血糖药(AHA)SU胰岛素促泌剂(格列本脲,格列吡嗪,格列齐特,格列喹酮,格列美脲)非SU胰岛素促泌剂(瑞格列奈,那格列奈)双胍类(二甲双胍)α糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)噻唑烷二酮类(罗格列酮,吡格列酮)..口服抗糖尿病药（OAD）类型理想的口服抗糖尿病药应具备：良好的安全性和满意的降糖效果方便的服药方法，具有很好的口服药依从性，便于长期遵医嘱治疗改善血糖的同时，不加重其他代谢障碍提高病人的生活质量各类口服抗糖尿病药的作用部位↑诺和龙(瑞格列奈)（Repaglinide)↑磺脲类胰腺胰岛素分泌受损葡萄糖↓葡萄糖苷

酶抑制剂↓二甲双胍肠道高血糖↑糖异生肝脏↓葡萄糖摄取肌肉脂肪↓二甲双胍±胰岛素增敏剂↑二甲双胍↑胰岛素增敏剂

磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）作用机制刺激胰岛素分泌

与β细胞膜上SU-R结合→抑制H+-K+-ATP酶,关闭K+通道→K+外流减少,β-cell膜除极→Ca2+通道开放,Ca2+内流→INS分泌颗粒外排→INS分泌增加故降糖作用有赖于存在相当数量有功能的胰岛β细胞

1、磺脲类药物刺激胰岛素释放大约可达2倍左右。2、空腹血糖小于14mmol/L,一般可使空腹血糖下降4mmol/L。3、小剂量开始，餐前30分服用。4、血糖控制不佳，可增加到推荐的最大剂量。5、不宜将两种磺脲类药物同时应用。6、对年龄大，肝肾功能受损易有低血糖倾向者，应避免选用长效磺脲类降糖药。磺脲类药物种类第一代甲磺丁脲(tolbutamide)(D860)氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代格列苯脲(glibenclamide)(优降糖)格列奇特(gliclazide)(达美康)格列吡嗪(glipizide)(美吡达)格列喹酮(gliquidone)(糖适平)第三代 格列美脲(glimepiride)(亚莫利)磺脲类药物药代动力学化学成分

格列苯脲格列奇特格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮格列美脲(优降糖）(达美康)(美吡达)(瑞易宁)(糖适平)(亚莫利)达峰时间

3~4h3~4h1~2h6~12h2~3h2~3h半衰期

6~12h6~12h2~4h2~4h1.5~3h9h药效时间

16~24h10~20h8~12h24h8~12h24h清除途径

50%尿60~70%尿90%尿90%尿5%尿60%尿

50%粪便20~30%粪便10%粪便10%粪便95%粪便40%粪便代谢物

有降糖作用抑制血小板抑制血小板聚集降血糖聚集降血糖脂降糖效果++++++++++++++++++

磺脲类药物主要的不良反应低血糖：不易早期察觉（和胰岛素相比）且持续时间长导致永久性神经损害，老年人使用应从小剂量开始。格列苯脲格列奇特格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮格列美脲低血糖+++++++++各种药物低血糖危险：磺脲类类药物物主要要的不不良反反应过敏反反应——药疹疹（不不常见见，较较轻））血液学学异常常：溶溶血性性贫血血，血血小板板减少少，粒细胞胞缺乏乏肝功能能异常常（偶偶见））体重增增加磺脲类类药物物应用用非肥胖胖的2型糖糖尿病病的首首选（（临床选选择用用药依据各各种药药物的的排泄泄途径径、作作用起起效时时间及及持续续时间间）可与其其他降降糖药药物联联合应应用在下列列情况况下不不宜使使用a.单纯饮饮食、、运动动可控控制者者b.1型糖尿尿病c.妊娠或或哺乳乳期d.肝、肾肾功能能不全全e.有严重重感染染、创创伤、、应激激f.糖尿病病酮症症酸中中毒倾倾向格列奈奈类药药物（（Meglitinide）作用机机制以瑞格格列奈奈(诺诺和龙龙)为为例，，与SU比较：：相同点点：也是通通过与与SUR1结合，关闭闭β细胞膜膜中ATP依赖性性钾通通道,使β细胞膜膜去极极化,钙钙通道道开放钙离子子内流流增加加,最最终促进β细胞分分泌胰胰岛素素格列奈奈类药药物（（Meglitinide）作用机机制不同点点：1.格格列奈奈类药药物与与SUR1的结合合位点点与SU不同，，与SUR1的结合和和解离离速度度更快快、作作用时时间更更短、、亲和和力更更强。2.可可模拟拟正常常人生生理性性胰岛岛素分分泌,口服服给药药后能能迅速速经胃胃肠道道吸收收入血血,15分分钟起起效,1小小时内内达峰峰值浓浓度,半衰衰期仅仅1小小时左左右,约经经4小小时基基本代代谢清清除，，两餐餐之间间不刺刺激胰胰岛素素释放放。3.仅仅在葡葡萄糖糖浓度度为3~10mmol/L时才具有刺刺激胰岛素素分泌作用用瑞格列奈的的特点：1、具有双重重作用,既既可降低餐餐时高血糖糖又可降低低餐时游离离脂肪酸,有助于餐餐后血糖下下降和改善善IR及β细胞的脂毒毒性。2、大大降低低低血糖的的发生，尤尤其适用于于老年人。。3、有效控制制餐后高血血糖，使全全天血糖波波动减少，，研究发现现血糖波动动幅度与糖糖尿病并发发症呈正相相关。瑞格列奈（（诺和龙））的应用0.5~4.0mg，餐前0~15分钟服服用，一日日最大剂量量16mg以餐后血糖糖升高为主主的2型糖糖尿病患者者，也可用用于不能使使用二甲双双胍或胰岛岛素增敏剂剂的肥胖或或超重患者者。无活性代谢谢产物,92%随随胆汁排出出,仅8%经肾排排泄故适用用于2型糖糖尿病肾病病者、老年年糖尿病患患者。作用机制1.降血糖糖的作用机机制（1）增加细胞胞对葡萄糖糖的利用。。（2）抑制肠壁壁对葡萄糖糖的摄取。。（3）抑制肝和和肾的葡萄萄糖异生。。（4）抑制食欲欲，降低体体重。双胍类药物物(Biguanide）:二甲双胍(Metformin)作用机制(1)、改改善血脂异异常的作用用，它可降降低血甘油油三脂、游游离脂肪酸酸、低密度度脂蛋白胆胆固醇（LDL-C）和增加高密密度脂蛋白白胆固醇（（HDL-C）。与降糖及减减轻体重无无关。(2)、增增加纤维蛋蛋白溶解、、降低纤维维蛋白溶酶酶原激活物物抑制物1（plasminogen-activatorinhibitor1，PAI1）浓度、降低低血小板的的密度和聚聚集能力。。双胍类药物物(Biguanide）:二甲双胍（（Metformin)2.降糖外外的作用二甲双胍药药代动力学学口服后60％从小肠肠迅速吸收收达峰时间1～3h半衰期为1.5～4.0h在体内不与与血浆蛋白白结合，不不在肝脏进进行代谢口服后24～36h全部以原形形从尿中排排出肾功不好肌肌肝肝清除率低低者，药物物半率期延延长肾小球清除除率低者，，药物在血血中蓄积适应症(1)、肥肥胖/超重重T2D患者经运动动及食疗,血糖控制制不良者为为首选药物物；(2)、在在非肥胖/超重的T2D患者，磺脲脲类降糖药药失效者与与双胍类联联合用药,可能获得得良效；双胍类药物物(Biguanide）:二甲双胍（（Metformin)适应症(3)、T1D患者在应用用胰岛素治治疗过程中中，如胰岛岛素用量较较大或伴有有胰岛素抵抵抗，加用用双胍类药药物可以稳稳定血糖,改善胰岛岛素的敏感感性,减少少胰岛素用用量;血糖糖波动较大大，加用双双胍类有利利于稳定病病情；(4)、二二甲双胍延延缓糖耐量量低减（IGT）向糖尿病发发展，可用用于IGT患者。双胍类药物物(Biguanide）:二甲双胍（（Metformin)禁忌症1、糖尿病病急性并发发症:酮症症酸中毒、、高渗性昏昏迷、乳酸酸性酸中毒毒等;2、重度感感染、手术术、外伤等等应激状态态时,应暂暂时停用,改用胰岛岛素治疗为为宜;T1D不宜单独使使用本品;3、在肝肾肾功能不全全、缺氧性性疾病(心心衰、肺气气肿、休克克)时，可可引起该类类药物蓄积积，乳酸生生成增多，，引起乳酸酸酸中毒;双胍类药物物(Biguanide）:二甲双胍（（Metformin)禁忌症双胍类药物物(Biguanide）:二甲双胍（（Metformin)4、慢性胃胃肠病、慢慢性腹泻、、消瘦、营营养不良者者，不宜适适用本药；；5、妊妇：：能通过胎胎盘易起胎胎儿发生乳乳酸性酸中中毒；6、嗜酒和和酒精中毒毒者：酒精精可增强降降糖作用，，并使血乳乳酸增高。。副作用1、消化道道反应主主要表现现为腹部不不适、胃肠肠功能紊乱乱、腹泻、、恶心、呕呕吐、食欲欲不振等。。小量渐增增，饭中服服用可以减减轻不良反反应；2、乳酸性性酸中毒在在肝肾功能能不全、心心肺疾病、、贫血及老老年人中多多见；3、过敏反反应。双胍类药物物(Biguanide）:二甲双胍（（Metformin)延缓葡萄糖糖吸收的药药物：α-糖苷酶抑制制剂（α-glucosidaseinhibitor，AGI）包括阿卡波波糖（Acarbose,拜糖平）、伏格列波糖糖（Voglibose,倍欣）。AGI主要降低餐餐后葡萄糖糖水平，如如果饮食中中碳水化合合物的热能能占50%以上，AGI的降降糖糖效效果果更更为为明明显显。。长长期期使使用用则则通通过过减减轻轻葡葡萄萄糖糖毒毒性性作作用用而而轻轻度度降降低低空空腹腹血血糖糖，，不不影影响响或或轻轻度度降降低低血血胰胰岛岛素素水水平平。。降降糖糖作作用用温温和和，，效效果果持持续续。。降糖糖机机制制(1)、、AGI口服服绝绝大大部部分分不不吸吸收收，，可可逆逆性性抑抑制制小小肠肠上上皮皮细细胞胞刷刷状状缘缘的的α-糖苷苷酶酶（（麦麦芽芽糖糖酶酶、、蔗蔗糖糖酶酶、、葡葡糖糖淀淀粉粉酶酶））,延延缓缓α-糖苷苷酶酶将将淀淀粉粉、、寡寡糖糖、、双双糖糖分分解解为为葡葡萄萄糖糖，，从从而而减减慢慢葡葡萄萄糖糖的的吸吸收收速速度度，，使使餐餐后后血血糖糖高高峰峰低低平平，，降降低低餐餐后后血血糖糖。。(2)、、AGI对空空腹腹血血糖糖无无直直接接作作用用，，但但可可通通过过降降低低餐餐后后高高血血糖糖、、减减轻轻葡葡萄萄糖糖的的毒毒性性作作用用，，改改善善胰胰岛岛素素抵抵抗抗而而轻轻度度降降低低空空腹腹血血糖糖。。(3)、、另另有有报报告告认认为为,AGI除降降糖糖作作用用外外,甘甘油油三三酯酯含含量量也也可可下下降降,可可能能通通过过纠纠正正餐餐后后血血糖糖,抑抑制制碳碳水水化化合合诱诱导导肝肝脏脏合合成成甘甘油油三三酯酯。。α-糖苷苷酶酶抑抑制制剂剂（（α-glucosidaseinhibitor，，AGI））降糖糖机机制制α-糖苷苷酶酶抑抑制制剂剂（（α-glucosidaseinhibitor，，AGI））与磺磺脲脲类类药药物物不不同同的的是是:在降降血血糖糖时时不不刺刺激激胰胰岛岛素素分分泌泌,有有报报告告认认为为尚尚可可降降低低血血胰胰岛岛素素水水平平,对对轻轻中中度度超超重重式式肥肥胖胖型型2型型糖糖尿尿病病,在在单单独独饮饮食食和和运运动动治治疗疗效效果果不不佳佳时时,糖糖苷苷酶酶-α抑制制剂剂也也可可作作为为首首选选药药物物。。与双双胍胍类类药药物物不不同同的的是是:延缓缓而而不不是是抑抑制制小小肠肠内内糖糖的的吸吸收收。。α-葡萄萄糖糖苷苷酶酶抑抑制制剂剂药药代代动动力力学学达峰峰时时间间1～～1.5h半衰衰期期2.7~9.6h降低低餐餐后后高高血血糖糖不促促进进胰胰岛岛素素分分泌泌大部部分分从从消消化化道道排排出出，，肾肾排排泄泄2％％适应应症症α-糖苷苷酶酶抑抑制制剂剂（（α-glucosidaseinhibitor，，AGI））(1)、、空空腹腹血血糖糖在在6.1-7.8mmol/L、、餐后后血血糖糖升升高高为为主主的的T2D患者者，，是是单单独独使使用用AGI的最最佳佳适适应应症症。。对对于于空空腹腹、、餐餐后后血血糖糖均均升升高高的的患患者者，，可可与与其其它它口口服服降降糖糖药药或或胰胰岛岛素素合合用用。。(2)、、T1D患者者,与与胰胰岛岛素素合合用用,助助于于使使血血糖糖保保持持平平稳稳。。(3)、、治治疗疗糖糖耐耐量量低低减减（（IGT））患者者，，可可延延缓缓或或减减少少T2D发生生。。禁忌忌症症或或不不适适应应症症α-糖苷苷酶酶抑抑制制剂剂（（α-glucosidaseinhibitor，，AGI））不能能单单独独应应用用治治疗疗T1DM和重重型型T2DM;严重重的的胃胃肠肠功功能能紊紊乱乱、、慢慢性性腹腹泻泻、、慢慢性性胰胰腺腺炎炎、、结结肠肠炎炎者者;低体体重重、、营营养养不不良良、、患患有有消消耗耗性性疾疾病病、、消消化化营营养养不不良良、、肝肝肾肾功功能能损损害害、、缺缺铁铁性性贫贫血血者者，，均均不不宜宜应应用用本本药药;由于于肠肠胀胀气气而而可可能能恶恶化化的的情情况况，，如如严严重重疝疝气气、、肠肠梗梗阻阻等等。。妊娠娠及及哺哺乳乳期期妇妇女女;副作作用用胃肠肠道道副副反反应应：：腹胀胀不不适适、、腹腹泻泻、、胃胃肠肠排排气气增增多多等等。。小小剂剂量量开开始始,逐逐渐渐增增量量,2～～3周周后后小小肠肠下下段段AGI逐渐被被诱导导升高高，腹腹胀症症状即即可好好转或或消失失,仅仅个别别人因因不能能耐受受而停停药;联合用用药时时注意意低血血糖反反应：：单独使使用AGI不会引引起低低血糖糖。当当与SU、、格列奈奈类药药物或或胰岛岛素合合用时时出现现低血血糖，，只能能用葡葡萄糖糖口服服或静静脉注注射，，口服服其它它糖类类或淀淀粉无无效。。AGI的最佳佳服药药时间间：宜于进进餐前前即刻刻或开开始吃吃第一一口饭饭时嚼嚼碎吞吞服。。应避避免与与抗酸酸药、、肠道道吸附附剂和和消化化酶制制品同同时服服用，，因为为它们们可能能会降降低阿阿卡波波糖的的作用用。α-糖苷酶酶抑制制剂（（α-glucosidaseinhibitor，AGI）胰岛素素增敏敏剂：噻噻唑烷烷二酮酮类（（Thiazolidinediones，，TZD））TZD作用于于肌肉肉、脂脂肪组组织的的核受受体-过氧氧化物物酶增增殖体体激活活受体体γ（PPARγγ），，TZD与受体体结合合后形形成活活化复复合物物，增增加众众多影影响糖糖代谢谢的相相关基基因的的转录录和蛋蛋白质质的合合成，，最终终增加加胰岛岛素的的作用用促进外外周组组织胰胰岛素素引起起GLUT1和GLUT4介导的的葡萄萄糖摄摄取减少肝肝中糖糖异生生作用用作用机机制胰岛素素增敏敏剂种类药名商商品名名mg/片常常用用剂量量每每日日次数数罗格列列酮文文迪迪雅4mg4～～8mg1吡格列列酮艾艾汀汀瑞瑞彤彤15mg15~45mg1.注意事事项:无胰岛岛素存存在时时,不不具备备降糖糖作用用（不不增加加胰岛岛素生生成））与双胍胍类药药物或或胰岛岛素合合用可可进一一步改改善血血糖控控制有致肝肝功能能异常常的报报道，，应严严密观观察，，一旦旦发现现立即即停药药噻唑烷烷二酮酮类药代动动力学学达峰时时间为为1h半衰期期3～～4h排泄途途径：：约64％％从尿尿中排排出，，约23％％从粪粪便中中排除除临床应应用胰岛素素抵抗抗为突突出表表现的的T2D患者，，即肥肥胖/超重重的T2D患者。。1.单单独使使用的的疗效效略逊逊二甲甲双胍胍和SU，，但与其其它降降糖药药物合合用则则表现现出其其独特特的疗疗效。。2.与与SU联用:可显显著改改善SU继发失失效患患者的的血糖糖。3.与与双胍胍类联联用:虽同同为促促进胰胰岛素素作用用的药药物，，二甲甲双胍胍的主主要作作用部部位是是肝脏脏，而而TZD则是骨骨骼肌肌，两两者合合用显显示良良好的的效果果。4.与与胰岛岛素联联用:治疗疗肥胖胖的T2D患者时时，TZD在进一一步降降低血血糖的的同时时，减减少外外源性性胰岛岛素的的用量量。噻唑烷烷二酮酮类（（Thiazolidinediones，，TZD））临床应应用糖耐量量减低低(IGT)的治疗疗。IGT的特点点为轻轻度高高血糖糖,常常伴有有高胰胰岛素素血症症和胰胰岛素素抵抗抗,从从病理理生理理角度度来说说此类类药会会有良良好的的效果果;非胰岛岛素糖糖尿病病抵抗抗。除除糖尿尿病外外,曾曾有妊妊娠糖糖尿病病、肥肥胖、、高血血压、、血脂脂异常常、多多囊卵卵巢综综合征征等常常伴有有胰岛岛素抵抵抗,使用用本类类药也也有益益。目前没没有临临床证证据表表明能能与胰胰岛素素一起起用于于治疗疗1型型糖尿尿病。。噻唑烷烷二酮酮类（（Thiazolidinediones，，TZD））副作用用水肿、、水潴潴留和和体重重增加加：水肿可可能与与增加加某些些血管管内皮皮生长长因子子，导导致血血管壁壁通透透性升升高有有关。。体重增增加，，与水水潴留留、脂脂肪含含量增增加有有关