抗慢性心功能不全药参考课件

抗慢性心功能不全药抗慢性心功能不全药1

CHF药物治疗的演变1785年，W.Withering用洋地黄治疗水肿，洋地黄类强心苷就成为治疗CHF的主要药物，可谓是单纯应用强心苷的时代。CHF药物治疗的演变1785年，W.Withe2

20世纪70年代初，合用血管扩张药治疗CHF，70年代后期β受体激动药(多巴酚丁胺）及PDE-III抑制药（米力农)用于治疗CHF（未成气候）。20世纪80年代以来，血管紧张素I转化酶抑制药成功地用于治疗CHF，为近30多年来CHF治疗史上的又一重要进展。在认识到神经、内分泌系统在CHF的发生、发展中所起的重要作用后，原视为禁忌的β受体阻断药转变为治疗CHF的标准用药。20世纪70年代初，合用血管扩张药治疗CHF，703

缓解症状(提高运动耐量)防止心脏进一步受损防止或逆转心肌肥厚，重构改善预后，降低死亡率CHF药物治疗目标6缓解症状(提高运动耐量)CHF药物治疗目标64充血性心力衰竭心排量降低交感神经系统激活血管收缩心脏重构心脏灌注压升高水钠潴留AngI肾素AngII醛固酮靶点多多充血性心力衰竭心排量降低交感神经系统激活血管收缩心脏重构心脏5治疗CHF药物的分类1.强心苷类药：地高辛等2.肾素—血管紧张素-醛固酮系统抑制药⑴ACE抑制药：卡托普利、依那普利等⑵AngII受体(AT1)拮抗药：氯沙坦等3.利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯等4.β受体阻断药：美托洛尔、卡维洛尔等5.血管扩张药：硝普钠、硝酸异山梨酯6.其他:⑴非苷类正性肌力药：多巴酚丁胺、米力农、维司力农⑵钙拮抗药：氨氯地平等治疗CHF药物的分类1.强心苷类药：地高辛等5.血管扩张药：6第1节正性肌力药一、强心苷类

强心苷(cardiacglycosides)用于治疗心衰已历史悠久，在临床上应用的强心苷有:毒毛花苷-K,毛花苷-丙,地高辛，洋地黄毒苷等，最常用的是地高辛。近20年来对其作用机制及其在CHF中的治疗地位有了新的认识。9第1节正性肌力药强心苷(cardiacglycosi7无力3.临床上较多见的是轻微头痛和眩晕，但可自行缓解。弱效：留钾利尿，如螺内酯补钾不可过量，并要注意病人的肾功能，以防高血钾发生。正性肌力作用强心苷能直接明显增强心肌收缩力，增加衰竭心脏的排血量，这是强心苷治疗CHF的最基本的药理作用。用于肺静脉淤血症状明显的CHF病人。所有病情稳定、无禁忌证的NYHAII~III级CHF患者均可给β受体阻断药。改善对胰岛素的敏感性。⑴非苷类正性肌力药：多巴酚丁胺、米力农、维司力农（1）对自律性的影响：合用，既能降低病死率，又能降低室性心率失常的发生率，血管扩张药：硝普钠、硝酸异山梨酯兴奋-收缩偶联过程增强1%17.疗效与卡托普利相似，降低左室舒张末压、减少左室舒张末容积、增加静脉容量。利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯等静注后，5-15分钟开始发挥作用，1-2小时作用达高峰，1-4天作用消失，半衰期19小时，几乎全部以原形经肾排泄。洋地黄毒苷为长效类药物。头痛14.指顶花digitalis无力3.指顶花digitalis8【药理作用】1.正性肌力作用强心苷能直接明显增强心肌收缩力，增加衰竭心脏的排血量，这是强心苷治疗CHF的最基本的药理作用。特点：

①加快心肌收缩和心室内压力上升的速度。（见图-3）②增加衰竭心脏排血量，但对正常心脏排血量并不增加。（见图-4）③降低衰竭心肌耗氧量。（见图-5）【药理作用】1.正性肌力作用强心苷能直接明显9Na+-Ca2+交换增强剧烈呕吐可导致失钾，而诱发或中效：噻嗪类,如氢氯噻嗪改善病人生活质量，降低住院率，延长病人寿命，明显降低病死率。4月，结果：水肿、腹水、呼吸困难缓解，心脏缩小，运动耐量增加。增殖收缩（1）对自律性的影响：1981年，卡托普利用于临床，目前已是主要的（2）增强迷走神经的活性（2）增强迷走神经的活性室性早搏33%补钾不可过量，并要注意病人的肾功能，以防高血钾发生。疗效与卡托普利相似，降低左室舒张末压、减少左室舒张末容积、增加静脉容量。相对危险0.AngII受体拮抗药新近研究表明，CHF时血中醛固酮浓度可增高20倍00620.减慢心率，降低心肌耗氧量。即先在短期内给予能充分发挥疗效的剂量，此为全效量，强心苷通过抑制Na+-K+ATP酶活性，使感受器细胞内钾不再增多，从而改善和恢复压力感受器的正常敏感性。病例人数399126471094①缩短心房肌有效不应期从小剂量开始，逐渐增加剂量,使患者能够耐受而又不引起CHF。在认识到神经、内分泌系统在CHF的发生、发展中所起的重要作用后，原视为禁忌的β受体阻断药转变为治疗CHF的标准用药。（2）抑制RAS而减轻心脏的前后负荷00620.促进Na+和水的排泄，减少体液量，降低心脏前后负荷，缓解或消除充血症状(肺淤血和外周水肿)、改善运动耐量。强心苷单独用可能增加心肌氧耗，减慢心率，抑制心肌收缩力，降低心肌耗氧量。改善病人生活质量，降低住院率，延长病人寿命，明显降低病死率。疗效与卡托普利相似，降低左室舒张末压、减少左室舒张末容积、增加静脉容量。对心肌电生理特性的影响强心苷对CHF病人有明显的利尿作用，原因是：房室结代节律12%强心苷正性肌力作用导致肾血流量增加和直接抑制肾小管细胞膜Na+-K+ATP酶，减少肾小管对的Na+重吸收，促进Na+和水的排出而产生利尿作用。合用，既能降低病死率，又能降低室性心率失常的发生率，合用，既能降低病死率，又能降低室性心率失常的发生率，用于肺静脉淤血症状明显的CHF病人。图-3Na+-Ca2+交换增强即先在短期内给予能充分发挥疗效的剂量10充血性心力衰竭心排量降低交感神经系统激活血管收缩心脏重构心脏灌注压升高水钠潴留AngI肾素AngII醛固酮强心苷类图-4充血性心力衰竭心排量降低交感神经系统激活血管收缩心脏重构心脏11室壁张力增大反射性交感神经系统激活血管收缩RAAS激活心力衰竭心肌耗氧量增多左心室压力和容积增大强心苷图-5强心苷降低心肌耗氧量室壁张力增大反射性交感血管收缩心心肌耗氧量增多左心室压力强图12Telmisartan（BIBR277）可明显降低CHF的病死率，防止左心室肥厚时心肌间质纤维化，推荐与利尿药、ACE抑制药、地高辛合用。兴奋-收缩偶联过程增强β受体阻断药（治疗心衰的主要机制）①降低窦房结自律性。但强心苷中毒时也会出现阵发性室上性心动过速，已少用。洋地黄毒苷为长效类药物。合用，既能降低病死率，又能降低室性心率失常的发生率，轻度中毒者口服，中重度中毒者须静注。减少AngII的生成因AngII量减少，削弱AngII对心血管的直接和间接作用。从小剂量开始，逐渐增加剂量,使患者能够耐受而又不引起CHF。强心苷对神经内分泌功能的影响（2）抑制RAS而减轻心脏的前后负荷90-100mmHg∕50-60mmHg为宜，否则可因冠状动脉和强心苷用量不足而未能控制CHF者⑴ACE抑制药：卡托普利、依那普利等①缩短心房肌有效不应期即与安慰剂无明显差别。还有黄、绿视症及视力模糊等视觉障碍。观察的时间要长，即其慢性效果显著，一般心功能的改善平均奏效时间为3个月。房室结代节律12%2.负性频率作用（1）矫正CHF时异常的自主神经活性和内分泌功能神经内分泌系统交感神经活性血中NA浓度迷走神经功能窦弓压力感受器敏感性RAASCHF增高增加抑制降低激活地高辛降低减少增强增高抑制15Telmisartan（BIBR277）2.负性频率作用（113（2）增强迷走神经的活性作用于多个部位，如：①敏化窦弓压力感受器②兴奋迷走中枢而增强迷走神经传出冲动③增敏心肌对Ach的敏感性等。强心苷的迷走效应是其减慢心动频率和治疗室上性心律失常的主要依据。（2）增强迷走神经的活性作用于多个部位，如：强心苷14（3）对窦弓和压力感受器的作用在CHF时窦弓压力感受器中Na+-K+ATP酶活性明显增高，结果使感受器细胞内钾增多，细胞呈超极化，压力感受器敏感性下降。强心苷通过抑制Na+-K+ATP酶活性，使感受器细胞内钾不再增多，从而改善和恢复压力感受器的正常敏感性。长时间应用强心苷，能否对CHF患者的神经内分泌失调发挥持续而有效的调节，还有待于进一步的临床研究来证实。（3）对窦弓和压力感受器的作用在CHF时窦弓压力感受器中15

3.

对心肌电生理特性的影响（1）对自律性的影响：①降低窦房结自律性。

②提高浦肯野纤维自律性。治疗量强心苷加强迷走神经活性，加速钾外流，增大最大舒张电位（MDP，更负），自律性降低，而使窦性频率减慢。18强心苷通过直接抑制Na+-K+ATP酶，使细胞内失K+，最大舒张电位上移而提高浦肯野纤维的自律性3.

对心肌电生理特性的影响（1）对自律性的影响：16

3.

对心肌电生理特性的影响（2）对传导的影响通过增强迷走神经张力而阻滞房室结0期Ca2+内流，使房室传导减慢，房室结的传导性降低。3.

对心肌电生理特性的影响（2）对传导的影响通过增17

3.

对心肌电生理特性的影响（3）对有效不应期的影响①缩短心房肌有效不应期通过增强迷走神经张力而促进心房肌K+外流，使复极加快，缩短心房肌有效不应期。②缩短浦肯野纤维的有效不应期通过直接抑制Na+-K+ATP酶，使细胞内失K+，最大舒张电位上移而缩短浦肯野纤维有效不应期。3.

对心肌电生理特性的影响（3）对有效不应期的影响183.强心苷对心肌电生理的作用

电生理特性窦房结心房房室结浦肯野纤维

自律性降低——增高传导性——减慢—有效不应期—缩短—缩短

3.强心苷对心肌电生理的作用194.强心苷对神经内分泌功能的影响

（1）抑制交感神经活性，降低血浆肾素和去甲肾上腺素浓度：（2）增强迷走神经活性：（3）增加心房钠尿肽和内皮细胞松弛因子（EDRF）的分泌：结果：降低外周血管阻力，减轻心脏负荷，降低心肌耗氧量；减慢心率，抑制心肌收缩力，降低心肌耗氧量。结果：延长舒张期，有利于衰竭心脏充分休息同，增加静脉血回流及冠脉供血；减慢心率，降低心肌耗氧量。结果：扩张血管，降低外周血管阻力，减轻心脏负荷，降低心肌耗氧量。4.强心苷对神经内分泌功能的影响205.对肾脏的影响强心苷对CHF病人有明显的利尿作用，原因是：强心苷正性肌力作用导致肾血流量增加和直接抑制肾小管细胞膜Na+-K+ATP酶，减少肾小管对的Na+重吸收，促进Na+和水的排出而产生利尿作用。5.对肾脏的影响强心苷对CHF病人有明显的利尿作用，原因是：21【正性肌力作用机制】强心苷Na+-K+ATP酶（降20%-40%）Na+-K+交换受阻，细胞内Na+增多、K+减少Na+-Ca2+交换增强轻度抑制细胞内Ca2+交浓度升高兴奋-收缩偶联过程增强产生正性肌力作用【正性肌力作用机制】强心苷Na+-K+ATP酶（降20%-22【强心苷中毒机制】强心苷Na+-K+ATP酶（降60%-80%）Na+-K+交换显著受阻，细胞内Na+大增、K+锐减Na+-Ca2+交换显著增强明显抑制细胞内Ca2+浓度显著升高心肌细胞内Ca2+超负荷诱发强心苷中毒最大舒张电位或静电位上移息自律性增高传导减慢不应期缩短易致各种心律失常【强心苷中毒机制】强心苷Na+-K+ATP酶（降60%-823抗慢性心功能不全药参考课件241.CHF凡有收缩功能障碍，都可用强心苷：【临床应用】强心苷能发生良好对症疗效，增加心输出量，降低LVEDP与体积，减轻水肿，缓解呼吸困难。③对心包填塞、缩窄性心包炎、严重二尖瓣狭窄、肥厚性心肌病伴左室流出道狭窄等所致的CHF疗效很差甚至无效。理由是：①其中伴房颤而室率过快的CHF者疗效最好。②对瓣膜病、先天性心脏病、高血压性心脏病等所致的CHF也有较好疗效。理由是：机械性阻塞而引起CHF,强心苷不能消除此因素。④甲亢、严重贫血、肺心病所致CHF，强心苷治疗疗效较差，临床应以根除病因为主。理由是：心肌存在能量障碍，为高心排血量型CHF，故强心苷难改善心功能。⑤急性心肌梗死所致CHF，强心苷应与降低前负荷的血管扩张药（如硝酸酯类）合用。理由是：强心苷单独用可能增加心肌氧耗，导致心肌梗死范围扩大。1.CHF凡有收缩功能障碍，都可用强心苷：【临床应用】强25D＋ACEI＋D＋ACEI＋Ⅱ-Ⅲ心衰病例6800D＋ACEI＋D＋ACEI＋Ⅱ-Ⅲ心衰病例6800262.心房颤动

房颤的主要危害：引起心室频率过快，妨碍心室排血而致循环障碍。用地高辛，抑制房室结的传导，使发自心房的过多冲动不能通过房室结下传至心室而减慢心室频率，从而保护心室免受过多冲动的影响。故其治疗目的不在于停止房颤而在于防止室率过快，保护心室，避免循环障碍。2.心房颤动房颤的主要危害：引起心室频率过快，妨碍心273.心房扑动地高辛兴奋迷走神经活性，因而有效。但强心苷中毒时也会出现阵发性室上性心动过速，已少用。4.阵发性室上性心动过速地高辛不均一地缩短心房不应期，引起折返激动，将房扑→房颤，其对房颤的治疗作用使心室率得以维持。某些患者，可因停用地高辛而成功转复窦性心律。3.心房扑动地高辛兴奋迷走神经活性，因而有效。4.阵发28【分类和药物的体内过程特点】1.地高辛为最常用的中效类药物。口服吸收率70%-80%，血浆蛋白结合率20%-30%，口服后1-2小时开始发挥作用，3-6小时作用达高峰，4-7天作用消失，半衰期36小时。主要经肾排泄，故肾功能不全时应慎用。由于吸收率个体差异大，临床应用时要掌握用量。2.洋地黄毒苷为长效类药物。口服吸收率90%-100%，口服后2-4小时发挥作用，8-12小时作用达高峰，2-3周作用消失，半衰期5-7天。主要在肝脏代谢，故肝功能不全时应慎用。3.毛花苷C（西地兰）为最常用的短效类药物。静脉注射后，5-10分钟发挥作用，1-2小时作用达高峰，3-4天作用消失，半衰期33-36小时。几乎全部以原形经肾排泄。4.毒毛花苷K为短效类药物。静注后，5-15分钟开始发挥作用，1-2小时作用达高峰，1-4天作用消失，半衰期19小时，几乎全部以原形经肾排泄。【分类和药物的体内过程特点】1.地高辛为最常用的中效类药29主要用于短期静脉给药治疗急性CHF者有充血性心衰症状者均应给利尿药，但应与ACE抑制药或β受体阻断药合用。1%17.⑴非苷类正性肌力药：多巴酚丁胺、米力农、维司力农（1）扩血管而降血压舒张动脉，降低全身外周阻力；合用，既能降低病死率，又能降低室性心率失常的发生率，治疗的病人，可改用什么药物来治疗产，1965年，Ferreira从巴西洞蛇(Bothropsjararaca)蛇毒中分离出能增加缓激肽作用的肽，称其为缓激肽增强因子。④地高辛抗体Fab片段房性过速兼房室阻滞10%所有病情稳定、无禁忌证的NYHAII~III级CHF患者均可给β受体阻断药。宜选用亲脂性β受体阻断药，如美托洛尔、比索洛尔、卡维洛尔，可通过中枢作用抑制交感神经传出冲动，降低猝死率。③增敏心肌对Ach的敏感性等。一、血管紧张素I转化酶抑制药（ACEI）多年来，人们致力于寻找有效的AngII受体拮抗药，如肌丙降压素(Saralasin)，是小分子肽，虽然降压作用不错，但必须静脉给药、半衰期极短、且有部分激动剂活性。用于心排出量低，有肺静脉高压或肺淤血的CHF病人。病例人数399126471094其研究思路颇具启发性。（1）胃肠道反应：如厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛。【不良反应和注意事项】（2）神经症状：需要注意强心苷引起的胃肠道反应和强心苷用量不足而未能控制CHF者的胃肠道於血表现出的胃肠道症状相鉴别。还应注意强心苷治疗CHF时，如果病人剧烈呕吐可导致失钾，而诱发或加重强心苷中毒，应注意补钾或停药。如头痛、疲乏、眩晕、恶梦、谵妄、幻觉，偶见惊厥，还有黄、绿视症及视力模糊等视觉障碍。视觉障碍是强心苷心脏中毒的先兆，是停药指征之一。1.毒性反应主要用于短期静脉给药治疗急性CHF者（1）胃肠道反应：【不良30（3）心脏毒性反应各种心律失常，其中各自约占比例为：室性早搏33%房室传导阻滞18%房室结性心动过速17%房室结代节律12%房性过速兼房室阻滞10%室性过速（最严重）8%窦性停搏2%（3）心脏毒性反应室性早搏33%312.中毒的防治（1）预防：①注意剂量个体化，随时调整剂量②避免中毒诱因：如低血钾（最常见），低血镁、高血钙③警惕中毒先兆：如视觉障碍，一旦出现，立即停药④进行强心苷血药浓度监测（TDM）：地高辛＞3ng∕ml，洋地黄毒苷＞45ng∕ml时，即可诊断为中毒2.中毒的防治（1）预防：①注意剂量个体化，随时调整剂量②避32（2）治疗①停药③给抗心律失常药②补钾轻度中毒者口服，中重度中毒者须静注。补钾不可过量，并要注意病人的肾功能，以防高血钾发生。对并发传导阻滞的，不能补钾，因可致心脏停搏。④地高辛抗体Fab片段苯妥英钠：阻止强心苷和Na+-K+ATP酶结合而解毒，并能控制室性心律失常，故首选。利多卡因：解救室性心动过速和室颤。阿托品：解救窦性心动过缓，房室传导阻滞等缓慢型心律失常。静脉注射，能迅速结合并中和体内的强心苷，使强心苷从Na+-K+ATP酶结合中脱离而解除毒性，效果迅速可靠，可用于危及生命的致死性中毒。（2）治疗①停药③给抗心律失常药②补钾轻度中毒者口服，中重度33【给药方法】1.传统给药方法：先达全效量，后改维持量。即先在短期内给予能充分发挥疗效的剂量，此为全效量，或称为“洋地黄化”，然后逐日给予小剂量以补充每天从体内的消除量，以维持疗效，此为维持量。（1）缓给法（2）速给法适于轻症慢性病例，可于3-4天内给予全效量，通常用地高辛口服。适于急重病例，且近两周内未用过强心苷者，可在24小时给足全效量，可用毛花苷C或毒毛花苷K2.每日维持量疗法目前对病情轻缓者，多采用小剂量地高辛逐日恒量给药法，既可达到治疗目的，又可减少中毒的发生率。如地高辛每日给予0.25mg，需经4-5个半衰期（即6-7天），可发挥稳定可靠的疗效。【给药方法】1.传统给药方法：先达全效量，后改维持量。即先在34二、非苷类正性肌力作用药这类药物短期内应用可获得一定疗效，但长期应用不良反应多，并可增加CHF病人的病死率，故不宜作常规治疗药物。（一）β受体激动药：多巴酚丁胺1.药理作用及机制2.临床应用3.不良反应（1）产生明显的正性肌力作用，增加衰竭心脏的排血量。机制为激动心脏β1受体。（2）扩张血管，降低外周血管阻力，减轻心脏后负荷。机制为对血管的β2受体也有一定的激动作用。主要用于强心苷治疗效果不好的严重CHF者。剂量过大可引起血压升高、心率加快，并可因心肌耗氧量增加而诱发心律失常、心绞痛，故应注意控制剂量。（二）磷酸二酯酶抑制药：米力农，依诺昔酮，匹莫苯等1.药理作用及机制增加心肌收缩力，扩张血管。机制为选择性抑制PDE-Ⅲ而明显提高细胞内cAMP，增加心肌收缩成分对Ca2+的敏感性。2.临床应用主要用于短期静脉给药治疗急性CHF者二、非苷类正性肌力作用药这类药物短期内应用可获得一定疗效，但35RAAS抑制药治疗CHF是近年来最重要的进展之一。转换酶抑制药AngII受体拮抗药醛固酮受体拮抗药第2节RAAS抑制药

缓解心衰症状提高生活质量降低病死率RAAS抑制药治疗CHF是近年来最重要的进展之一。转36一、血管紧张素I转化酶抑制药（ACEI）本类药物的研制是近代心血管药物研究进展的里程碑之一。其研究思路颇具启发性。1965年，Ferreira从巴西洞蛇(Bothropsjararaca)蛇毒中分离出能增加缓激肽作用的肽，称其为缓激肽增强因子。稍后发现此肽能抑制ACE(AngI转化成AngII),并证明ACE与激肽酶II是同一物质。一、血管紧张素I转化酶抑制药（ACEI）1965年，Fer371971年，Ondetti合成了壬肽抗压素（tiprotide)，是第一个用于临床的ACEI。1981年，卡托普利用于临床，目前已是主要的心血管药物类别之一。抗慢性心功能不全药参考课件38（一）ACEI的分类和构效关系18（一）ACEI的分类和构效关系1839视觉障碍是强心苷心脏中毒的先兆，是停药指征之一。⑵钙拮抗药：氨氯地平等强心苷单独用可能增加心肌氧耗，补钾不可过量，并要注意病人的肾功能，以防高血钾发生。剧烈呕吐可导致失钾，而诱发或（二）磷酸二酯酶抑制药：米力农，依诺昔酮，匹莫苯等视觉障碍是强心苷心脏中毒的先兆，是停药指征之一。扩张阻力血管，降低心脏后负荷，改善动脉系统缺血对心肌电生理特性的影响导致心肌梗死范围扩大。用于心排血量明显减少，外周阻力高的CHF病人。三、醛固酮拮抗药（螺内酯、依普利酮）90-100mmHg∕50-60mmHg为宜，否则可因冠状动脉静注后，5-15分钟开始发挥作用，1-2小时作用达高峰，1-4天作用消失，半衰期19小时，几乎全部以原形经肾排泄。CHF凡有收缩功能障碍，都可用强心苷：在认识到神经、内分泌系统在CHF的发生、发展中所起的重要作用后，原视为禁忌的β受体阻断药转变为治疗CHF的标准用药。增加心肌收缩力，扩张血管。（二）ACEI的药理作用1.血流动力学作用（1）扩血管而降血压舒张动脉，降低全身外周阻力；醛固酮分泌减少，血容量降低；扩张静脉，回心血量减少。对正常人心输出量较少影响，可增加衰竭心脏的心输出量。（2）增加心脑肾血流量舒张心脑血管，增加血管顺应性，降低血管阻力，增加心脑血流量。舒张出球小动脉，减低滤过压，肾血流量增加。20视觉障碍是强心苷心脏中毒的先兆，是停药指征之一。（二）ACE402.抗心血管病理性重构作用AngII具有生长因子作用，ACEI减少AngII的生成，从而阻止或逆转心脏、血管、肾脏的重构。2.抗心血管病理性重构作用414.抗心肌缺血和心肌保护作用5.抗动脉粥样硬化作用3.保护血管内皮细胞4.抗心肌缺血和心肌保护作用5.抗动脉粥样硬化作用3.保护血423.抗氧化作用动物试验见ACEI降低血浆脂质过氧化物浓度，对抗自由基对心脏和血管的损伤作用。（三）作用机制1.减少AngII的生成因AngII量减少，削弱AngII对心血管的直接和间接作用。2.减少缓激肽（BK）的代谢BK量增加，通过激活PLC和PLA2，使NO和PGI2增加→舒张血管、抗血小板聚集、抗心血管细胞肥大增生。243.抗氧化作用动物试验见ACEI降低血浆脂质过氧化物43

血管紧张素原激肽原肾素激肽释放酶血管紧张素Ⅰ缓激肽⑴ACE

血管紧张素Ⅱ无活性物PGE2NOEDHF⑵⑵血管平滑肌肾上腺皮质血管舒张（分泌醛固酮）增殖收缩水钠潴留外周阻力↓外周阻力↑血压↑血压↓34ACEI血管紧张素原44疗效与卡托普利相似，降低左室舒张末压、减少左室舒张末容积、增加静脉容量。②提高浦肯野纤维自律性。⑵钙拮抗药：氨氯地平等Telmisartan（BIBR277）视觉障碍是强心苷心脏中毒的先兆，是停药指征之一。③增敏心肌对Ach的敏感性等。β受体阻断药：美托洛尔、卡维洛尔等剧烈呕吐可导致失钾，而诱发或某些患者，可因停用地高辛而成功转复窦性心律。病例人数399126471094（1）抑制交感神经活性，降低血浆肾素和去甲肾上腺素浓度：⑴非苷类正性肌力药：多巴酚丁胺、米力农、维司力农1%2.窦性停搏2%⑵钙拮抗药：氨氯地平等改善病人生活质量，降低住院率，延长病人寿命，明显降低病死率。目前对病情轻缓者，多采用小剂量地高辛逐日恒量给药法，既可达到治疗目的，又可减少中毒的发生率。Na+-K+ATP酶（降60%-80%）但强心苷中毒时也会出现阵发性室上性心动过速，已少用。1%17.⑴ACE疗效与卡托普利相似，降低左室舒张末压、减少左室舒张末容积、增加静脉容量。

(四)临床应用1.治疗充血性心力衰竭

为近代心衰治疗的一大进展。改善病人生活质量，降低住院率，延长病人寿命，明显降低病死率。对高血压合并心衰，ACEI是首选药。2.治疗高血压属一线抗高血压药，对轻中度高血压，单用有效控制血压者约70%，加用利尿药，可达95%。减少终末器官损伤，使心脑肾等器官得到保护。改善对胰岛素的敏感性。疗效与卡托普利相似，降低左室舒张末压、减少左室舒张末容积、增45试验名称病例数心功能随访降低死亡率依那普利治疗CHF的临床试验结果CONSENSUS

253Ⅳ6-12月30%V-HeFT-Ⅱ

804Ⅱ,Ⅲ2-5年14%SOLVD-T

2569Ⅱ,Ⅲ4年18%SOLVD-P

4228Ⅰ,Ⅱ3年8%分别于1987、1991、1991、1992年完成。试验名称病例数心功能随访降低死亡率依463.治疗糖尿病性肾病和其他肾病

4.心肌梗死后的治疗

5.防治心血管病理性重构

3.治疗糖尿病性肾病和其他肾病4.心肌梗死后的治疗547最近研究还表明：对所有CHF病人，除非有禁忌证或不能耐受，均需终生应用ACEI，治疗从小剂量开始，逐步递增至最大耐受量。（五）禁忌证肾功能衰竭，双侧肾动脉狭窄和低血压。对于咳嗽或光敏感而不能耐受ACEI治疗的病人，可改用什么药物来治疗产，并能获得较好疗效呢？最近研究还表明：对所有CHF病人，除非有禁忌证或（五）禁忌证48问题的提出

尽管ACEI在很大程度上改善了高血压和充血性心力衰竭的治疗，但仍有许多不尽人意之处：1、不良反应：干咳、血管神经性水肿等。2、ACE不是AngII生成的唯一途径，甚至不是主要途径:如糜酶(chymase)的作用,其他如胰蛋白酶、组织蛋白酶G、激肽释放酶等也可将AngI转化成AngII。寻找新的途径！问题的提出寻找新的途径！49抗慢性心功能不全药参考课件50强心苷正性肌力作用导致肾血流量增加和直接抑制肾小管细胞膜Na+-K+ATP酶，减少肾小管对的Na+重吸收，促进Na+和水的排出而产生利尿作用。改善预后，降低死亡率（1）对自律性的影响：推荐与利尿药、ACE抑制药、地高辛合用。1971年，Ondetti合成了壬肽抗压素（tiprotide)，是第一个用于临床的ACEI。1%17.强心苷能发生良好对症疗效，增加心输出量，（1）矫正CHF时异常的自主神经活性和内分泌功能抗心血管病理性重构作用促进Na+和水的排泄，减少体液量，降低心脏前后负荷，缓解或消除充血症状(肺淤血和外周水肿)、改善运动耐量。AT1受体阻断药治疗CHF的临床研究稍后发现此肽能抑制ACE(AngI转化成AngII),并证明ACE与激肽酶II是同一物质。对心肌电生理特性的影响直接扩血管药（肼屈嗪）及ACEI（卡托普利等）。⑤急性心肌梗死所致CHF，强心苷应与降低前负荷的血管扩张药（如硝酸酯类）合用。苯妥英钠：阻止强心苷和Na+-K+ATP酶结合而解毒，并能控制室性心律失常，故首选。加重强心苷中毒，应注意补钾或停药。660.AngII具有生长因子作用，ACEI减少AngII的生成，从而阻止或逆转心脏、血管、肾脏的重构。8%3.抗心血管病理性重构作用二、血管紧张素II受体（AT1）拮抗药不管其生成途径如何，如在受体水平上拮抗AngII的作用，应该可达较好之治疗效果。3235多年来，人们致力于寻找有效的AngII受体拮抗药，如肌丙降压素(Saralasin)，是小分子肽，虽然降压作用不错，但必须静脉给药、半衰期极短、且有部分激动剂活性。强心苷正性肌力作用导致肾血流量增加和直接抑制肾小管细胞膜Na511982年，Furakawa申请了关于咪唑-5-乙酸衍生物能与AngⅡ竞争受体的专利，美国杜邦公司从中受到启发。杜邦公司有关于联苯四唑降压的专利，通过计算机模拟，将咪唑衍生物与联苯四唑接起来，合成了大量的化合物，经不断改构，筛选出洛沙坦(losartan),1995年在美国作为抗高血压药物上市。商品名科素亚(Cozaar)。1982年，Furakawa申请了关于咪唑-5-乙酸衍生52ANGII受体拮抗药的品种Losartan(DuP753)、Candesartan（TCV-116）Irbesartan（SR47436）Tasosartan（ANA-756）Valsartan（CGP48933）Telmisartan（BIBR277）Eprosartan（SK&F108566）Zolarsartan（GR117289）ANGII受体拮抗药的品种Losartan(DuP53抗慢性心功能不全药参考课件54在认识到神经、内分泌系统在CHF的发生、发展中所起的重要作用后，原视为禁忌的β受体阻断药转变为治疗CHF的标准用药。不良反应多，并可增加CHF病人的病死率，⑵AngII受体(AT1)拮抗药：氯沙坦等推荐与利尿药、ACE抑制药、地高辛合用。防治心血管病理性重构近20年来对其作用机制及其在CHF中的治疗地位有了新的认识。（2）抑制RAS而减轻心脏的前后负荷推荐与利尿药、ACE抑制药、地高辛合用。弱效：留钾利尿，如螺内酯（3）对窦弓和压力感受器的作用1981年，卡托普利用于临床，目前已是主要的（2）增强迷走神经活性：临床上较多见的是轻微头痛和眩晕，但可自行缓解。减慢心率，降低心肌耗氧量。②提高浦肯野纤维自律性。主要用于短期静脉给药治疗急性CHF者试验名称病例数心功能随访降低死亡率增加心肌收缩力，扩张血管。增加心肌收缩力，扩张血管。传导性——减慢—疗效与卡托普利相似，降低左室舒张末压、减少左室舒张末容积、增加静脉容量。⑴ACE抑制药：卡托普利、依那普利等【药理作用】1、降血压

402、抗充血性心力衰竭

疗效与卡托普利相似，降低左室舒张末压、减少左室舒张末容积、增加静脉容量。在认识到神经、内分泌系统在CHF的发生、发展中所起的重要作用553、肾脏保护作用4、抗心血管重构阻滞AngII生长因子作用(原癌基因表达、MAPK活化)，减轻心脏和血管的病理性重构。5、减少NA释放阻滞AngII促进交感神经递质释放之作用。3、肾脏保护作用4、抗心血管重构56【临床应用】1.治疗高血压：是目前正式获准的唯一的临床应用。可用于轻-中度原发性高血压，维持量50mg/日。

2.治疗CHF:目前在心衰治疗中的应用日趋广泛，前景很好。尤其对因咳嗽或光敏感不能耐受ACEI治疗的CHF病人，改用血管紧张素Ⅱ受体阻滞药，疗效更好。【临床应用】2.治疗CHF:目前在心衰治疗中的应用日趋57图-5强心苷降低心肌耗氧量强心苷能发生良好对症疗效，增加心输出量，（2）抑制RAS而减轻心脏的前后负荷CHF凡有收缩功能障碍，都可用强心苷：②缩短浦肯野纤维的有效不应期防治心血管病理性重构改善病人生活质量，降低住院率，延长病人寿命，明显降低病死率。CHF凡有收缩功能障碍，都可用强心苷：肾功能衰竭，双侧肾动脉狭窄和低血压。眩晕4.和强心苷用量不足而未能控制CHF者杜邦公司有关于联苯四唑降压的专利，通过计算机模拟，将咪唑衍生物与联苯四唑接起来，合成了大量的化合物，经不断改构，筛选出洛沙坦(losartan),1995年在美国作为抗高血压药物上市。新近研究表明，CHF时血中醛固酮浓度可增高20倍治疗充血性心力衰竭②提高浦肯野纤维自律性。目前对病情轻缓者，多采用小剂量地高辛逐日恒量给药法，既可达到治疗目的，又可减少中毒的发生率。治疗的病人，可改用什么药物来治疗产，毒毛花苷K为短效类药物。20世纪80年代以来，血管紧张素I转化酶抑制药成功地用于治疗CHF，为近30多年来CHF治疗史上的又一重要进展。或称为“洋地黄化”，然后逐日给予小剂量以补充每天从AT1受体阻断药治疗CHF的临床研究试验名称病例数心功能对照药物死亡率↓ELITE-1722Ⅱ以上卡托普利46%ELITE-Ⅱ3152Ⅱ以上卡托普利无差异*另据RESOLVD结果，依那普利和坎地沙坦合用，治疗心衰疗效增强，优于二药单用。氯沙坦与卡托普利治疗CHF的比较

图-5强心苷降低心肌耗氧量AT1受体阻断药治疗CHF的临58【不良反应】氯沙坦安慰剂头痛14.1%17.2%眩晕4.1%2.4%无力3.8%3.9%咳嗽3.1%2.6%即与安慰剂无明显差别。临床上较多见的是轻微头痛和眩晕，但可自行缓解。46【不良反应】4659Na+-Ca2+交换增强⑴非苷类正性肌力药：多巴酚丁胺、米力农、维司力农中效：噻嗪类,如氢氯噻嗪强心苷单独用可能增加心肌氧耗，②兴奋迷走中枢而增强迷走神经传出冲动各种心律失常，其中各自约占比例为：的重构，加速心力衰竭恶化。强心苷单独用可能增加心肌氧耗，1%17.AngII受体拮抗药⑵AngII受体(AT1)拮抗药：氯沙坦等正性肌力作用强心苷能直接明显增强心肌收缩力，增加衰竭心脏的排血量，这是强心苷治疗CHF的最基本的药理作用。推荐与利尿药、ACE抑制药、地高辛合用。第2节RAAS抑制药660.抗氧化作用动物试验见ACEI降低血浆脂质过氧化物浓度，对抗自由基对心脏和血管的损伤作用。头痛14.②兴奋迷走中枢而增强迷走神经传出冲动较少不良反应的解释：由于AT1阻断药不干扰缓激肽、PG、SP等炎性介质或血管活性物质的代谢，故：不引起ACEI的许多不良反应，如刺激性干咳，血管性水肿，皮肤瘙痒，斑丘疹以及味觉缺失、恶心呕吐、腹泻等胃肠道反应。因而其适用于对ACEI无法耐受的病人。Na+-Ca2+交换增强较少不良反应的解释：60三、醛固酮拮抗药（螺内酯、依普利酮）新近研究表明，CHF时血中醛固酮浓度可增高20倍以上，大量的醛固酮除产生保钠排钾作用外，还有明显的促进生长作用，进而引起心肌和血管的重构，加速心力衰竭恶化。临床研究证明，如果在心力衰竭常规治疗的基础上加用螺内酯，可明显降低CHF的病死率，防止左心室肥厚时心肌间质纤维化，改善临床症状。在CHF治疗时若单用螺内酯疗效较弱，如和ACEI合用，既能降低病死率，又能降低室性心率失常的发生率，疗效很好。三、醛固酮拮抗药（螺内酯、依普利酮）新近研究表明，CHF时血61第3节利尿药强效：如呋塞米中效：噻嗪类,如氢氯噻嗪弱效：留钾利尿，如螺内酯

促进Na+和水的排泄，减少体液量，降低心脏前后负荷，缓解或消除充血症状(肺淤血和外周水肿)、改善运动耐量。第3节利尿药强效：如呋塞米促进Na+和水的排泄，减少621.除了醛固酮受体阻断药外，没有证据表明利尿药能改善心衰患者的存活。

利尿药在CHF中的应用和评价2.有充血性心衰症状者均应给利尿药，但应与ACE抑制药或β受体阻断药合用。3.根据情况，选用和不断调整利尿药的种类、剂量和给药途径。既要达到缓解淤血症状和消除体征，又要避免低血压、氮质血症、电解质紊乱。1.除了醛固酮受体阻断药外，没有证据表明利尿药能改善心衰患者63第4节血管扩张药【药理作用】心脏前后负荷降低，改善心脏泵血功能，延长病人存活时间。扩张容量血管，降低心脏前负荷，减轻静脉系统於血扩张阻力血管，降低心脏后负荷，改善动脉系统缺血第4节血管扩张药【药理作用】心脏前后负荷降低，改善心脏泵64第4节血管扩张药【临床应用】1.扩张阻力血管药：如钙通道阻滞药（硝苯地平，氨氯地平等），直接扩血管药（肼屈嗪）及ACEI（卡托普利等）。用于心排血量明显减少，外周阻力高的CHF病人。2.扩张容量血管药：如硝酸酯类（硝酸甘油等）。用于肺静脉淤血症状明显的CHF病人。3.扩张阻力和容量血管药（均衡扩血管药)：如直接扩血管药（硝普钠），α1受体阻滞药（哌唑嗪等）。用于心排出量低，有肺静脉高压或肺淤血的CHF病人。应用扩血管药时，要注意调整剂量，使血压维持在90-100mmHg∕50-60mmHg为宜，否则可因冠状动脉血流量减少而影响心肌供血。第4节血管扩张药【临床应用】1.扩张阻力血管药：如钙通道65第5节β受体阻断药传统观念认为，CHF时禁用β受体阻断药，因其可抑制心肌收縮力，使心衰恶化。心衰患者交感神经兴奋性增强，原本是机体的适应机制，但持久的过度增强导致：β1受体下调，血管收缩，心律加快，心肌肥厚和纤维化，加重心肌细胞缺血、凋亡和坏死，降低心律失常阈值等。第5节β受体阻断药传统观念认为，CHF时禁用β受体阻661975年，Waugstein报道了7例扩张性心肌病合并心力衰竭(Ⅲ-Ⅳ级），在强心苷+利尿药的基础上加用practolol（心得宁）或烯丙洛尔(alprenolol)，疗程5.4月，结果：水肿、腹水、呼吸困难缓解，心脏缩小，运动耐量增加。后陆续有类似结果报道。近几年进行的多中心、大样本、随机对照的临床研究肯定了β受体阻断药对心衰病人的有利作用。1975年，Waugstein报道了7例扩张性心肌病合并67可阻止临床症状恶化，改善心功能，降低猝死及心律失常的发生率，且能很好耐受。CHF者长期使用β受体阻断药，不仅可改善临床症状和血流动力学的异常，而且提高CHF患者的生活质量、改善长期预后和降低死亡率。1.抗CHF作用【药理作用】可阻止临床症状恶化，改善心功能，降低猝死及心律失常的发生682.β受体阻断药（治疗心衰的主要机制）（1）抗交感神经作用，上调β1受体（2）抑制RAS而减轻心脏的前后负荷（3）抗心律失常与抗心肌缺血作用2.β受体阻断药（治疗心衰的主要机制）（1）抗交感神经作用，69

所有病情稳定、无禁忌证的NYHAII~III级CHF患者均可给β受体阻断药。推荐与利尿药、ACE抑制药、地高辛合用。

宜选用亲脂性β受体阻断药，如美托洛尔、比索洛尔、卡维洛尔，可通过中枢作用抑制交感神经传出冲动，降低猝死率。【临床应用】所有病情稳定、无禁忌证的NYHAII~III级CH70

（左心室射血分数）（左心室射血分数）71试验代号MERIT-HFCIBISIIUSCarvedilol受试药物metoprololbisoprololcarvedilol病例人数399126471094试药死亡145/1990156/132722/696对照死亡217/2001228/132031/398

病死率7.3/10.811.7/17.33.2/7.8相对危险0.660.660.35P值0.00620.00010.001试验代号MERIT-HFCIBISII72新近研究表明，CHF时血中醛固酮浓度可增高20倍Losartan(DuP753)、通过增强迷走神经张力而阻滞房室结0期Ca2+内流，使房室传导减慢，房室结的传导性降低。各种心律失常，其中各自约占比例为：一、血管紧张素I转化酶抑制药（ACEI）毒毛花苷K为短效类药物。⑤急性心肌梗死所致CHF，强心苷应与降低前负荷的血管扩张药（如硝酸酯类）合用。对心肌电生理特性的影响强心苷通过直接抑制Na+-K+ATP酶，使细胞内失K+，最大舒张电位上移而提高浦肯野纤维的自律性和强心苷用量不足而未能控制CHF者病例人数399126471094推荐与利尿药、ACE抑制药、地高辛合用。抗氧化作用动物试验见ACEI降低血浆脂质过氧化物浓度，对抗自由基对心脏和血管的损伤作用。（1）对自律性的影响：1971年，Ondetti合成了壬肽抗压素（tiprotide)，是第一个用于临床的ACEI。②对瓣膜病、先天性心脏病、高血压性心脏病等所致的CHF也有较好疗效。地高辛不均一地缩短心房不应期，引起折返激动，将房扑→房颤，其对房颤的治疗作用使心室率得以维持。③警惕中毒先兆：如视觉障碍，一旦出现，立即停药用于肺静脉淤血症状明显的CHF病人。推荐与利尿药、ACE抑制药、地高辛合用。Telmisartan（BIBR277）目前对病情轻缓者，多采用小剂量地高辛逐日恒量给药法，既可达到治疗目的，又可减少中毒的发生率。强心苷正性肌力作用导致肾血流量增加和直接抑制肾小管细胞膜Na+-K+ATP酶，减少肾小管对的Na+重吸收，促进Na+和水的排出而产生利尿作用。静脉注射，能迅速结合并中和体内的强心苷，使强心苷从Na+-K+ATP酶结合中脱离而解除毒性，效果迅速可靠，可用于危及生命的致死性中毒。②避免中毒诱因：如低血钾（最常见），低血镁、高血钙室性过速（最严重）8%强心苷通过抑制Na+-K+ATP酶活性，使感受器细胞内钾不再增多，从而改善和恢复压力感受器的正常敏感性。660.②提高浦肯野纤维自律性。增加心肌收缩力，扩张血管。Na+-K+ATP酶（降60%-80%）对心肌电生理特性的影响依那普利治疗CHF的临床试验结果改善预后，降低死亡率兴奋-收缩偶联过程增强强心苷能发生良好对症疗效，增加心输出量，有效不应期—缩短—缩短近几年进行的多中心、大样本、随机对照的临床研究肯定了β受体阻断药对心衰病人的有利作用。直接扩血管药（肼屈嗪）及ACEI（卡托普利等）。Candesartan（TCV-116）房性过速兼房室阻滞10%减少缓激肽（BK）的代谢BK量增加，通过激活PLC和PLA2，使NO和PGI2增加→舒张血管、抗血小板聚集、抗心血管细胞肥大增生。Candesartan（TCV-116）正性肌力作用强心苷能直接明显增强心肌收缩力，增加衰竭心脏的排血量，这是强心苷治疗CHF的最基本的药理作用。1.观察的时间要长，即其慢性效果显著，一般心功能的改善平均奏效时间为3个月。2.从小剂量开始，逐渐增加剂量,使患者能够耐受而又不引起CHF。3.病种选择:对扩张型心肌病CHF的疗效最好，优于冠心病、高血压性心脏病。4.注意三种不良反应：①低血压；②心动过缓和传导阻滞；③体液滞留使心衰恶化。【用药注意事项】新近研究表明，CHF时血中醛固酮浓度可增高20倍强心苷正性肌73抗慢性心功能不全药抗慢性心功能不全药74

CHF药物治疗的演变1785年，W.Withering用洋地黄治疗水肿，洋地黄类强心苷就成为治疗CHF的主要药物，可谓是单纯应用强心苷的时代。CHF药物治疗的演变1785年，W.Withe75

20世纪70年代初，合用血管扩张药治疗CHF，70年代后期β受体激动药(多巴酚丁胺）及PDE-III抑制药（米力农)用于治疗CHF（未成气候）。20世纪80年代以来，血管紧张素I转化酶抑制药成功地用于治疗CHF，为近30多年来CHF治疗史上的又一重要进展。在认识到神经、内分泌系统在CHF的发生、发展中所起的重要作用后，原视为禁忌的β受体阻断药转变为治疗CHF的标准用药。20世纪70年代初，合用血管扩张药治疗CHF，7076

缓解症状(提高运动耐量)防止心脏进一步受损防止或逆转心肌肥厚，重构改善预后，降低死亡率CHF药物治疗目标6缓解症状(提高运动耐量)CHF药物治疗目标677充血性心力衰竭心排量降低交感神经系统激活血管收缩心脏重构心脏灌注压升高水钠潴留AngI肾素AngII醛固酮靶点多多充血性心力衰竭心排量降低交感神经系统激活血管收缩心脏重构心脏78治疗CHF药物的分类1.强心苷类药：地高辛等2.肾素—血管紧张素-醛固酮系统抑制药⑴ACE抑制药：卡托普利、依那普利等⑵AngII受体(AT1)拮抗药：氯沙坦等3.利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯等4.β受体阻断药：美托洛尔、卡维洛尔等5.血管扩张药：硝普钠、硝酸异山梨酯6.其他:⑴非苷类正性肌力药：多巴酚丁胺、米力农、维司力农⑵钙拮抗药：氨氯地平等治疗CHF药物的分类1.强心苷类药：地高辛等5.血管扩张药：79第1节正性肌力药一、强心苷类

强心苷(cardiacglycosides)用于治疗心衰已历史悠久，在临床上应用的强心苷有:毒毛花苷-K,毛花苷-丙,地高辛，洋地黄毒苷等，最常用的是地高辛。近20年来对其作用机制及其在CHF中的治疗地位有了新的认识。9第1节正性肌力药强心苷(cardiacglycosi80无力3.临床上较多见的是轻微头痛和眩晕，但可自行缓解。弱效：留钾利尿，如螺内酯补钾不可过量，并要注意病人的肾功能，以防高血钾发生。正性肌力作用强心苷能直接明显增强心肌收缩力，增加衰竭心脏的排血量，这是强心苷治疗CHF的最基本的药理作用。用于肺静脉淤血症状明显的CHF病人。所有病情稳定、无禁忌证的NYHAII~III级CHF患者均可给β受体阻断药。改善对胰岛素的敏感性。⑴非苷类正性肌力药：多巴酚丁胺、米力农、维司力农（1）对自律性的影响：合用，既能降低病死率，又能降低室性心率失常的发生率，血管扩张药：硝普钠、硝酸异山梨酯兴奋-收缩偶联过程增强1%17.疗效与卡托普利相似，降低左室舒张末压、减少左室舒张末容积、增加静脉容量。利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯等静注后，5-15分钟开始发挥作用，1-2小时作用达高峰，1-4天作用消失，半衰期19小时，几乎全部以原形经肾排泄。洋地黄毒苷为长效类药物。头痛14.指顶花digitalis无力3.指顶花digitalis81【药理作用】1.正性肌力作用强心苷能直接明显增强心肌收缩力，增加衰竭心脏的排血量，这是强心苷治疗CHF的最基本的药理作用。特点：

①加快心肌收缩和心室内压力上升的速度。（见图-3）②增加衰竭心脏排血量，但对正常心脏排血量并不增加。（见图-4）③降低衰竭心肌耗氧量。（见图-5）【药理作用】1.正性肌力作用强心苷能直接明显82Na+-Ca2+交换增强剧烈呕吐可导致失钾，而诱发或中效：噻嗪类,如氢氯噻嗪改善病人生活质量，降低住院率，延长病人寿命，明显降低病死率。4月，结果：水肿、腹水、呼吸困难缓解，心脏缩小，运动耐量增加。增殖收缩（1）对自律性的影响：1981年，卡托普利用于临床，目前已是主要的（2）增强迷走神经的活性（2）增强迷走神经的活性室性早搏33%补钾不可过量，并要注意病人的肾功能，以防高血钾发生。疗效与卡托普利相似，降低左室舒张末压、减少左室舒张末容积、增加静脉容量。相对危险0.AngII受体拮抗药新近研究表明，CHF时血中醛固酮浓度可增高20倍00620.减慢心率，降低心肌耗氧量。即先在短期内给予能充分发挥疗效的剂量，此为全效量，强心苷通过抑制Na+-K+ATP酶活性，使感受器细胞内钾不再增多，从而改善和恢复压力感受器的正常敏感性。病例人数399126471094①缩短心房肌有效不应期从小剂量开始，逐渐增加剂量,使患者能够耐受而又不引起CHF。在认识到神经、内分泌系统在CHF的发生、发展中所起的重要作用后，原视为禁忌的β受体阻断药转变为治疗CHF的标准用药。（2）抑制RAS而减轻心脏的前后负荷00620.促进Na+和水的排泄，减少体液量，降低心脏前后负荷，缓解或消除充血症状(肺淤血和外周水肿)、改善运动耐量。强心苷单独用可能增加心肌氧耗，减慢心率，抑制心肌收缩力，降低心肌耗氧量。改善病人生活质量，降低住院率，延长病人寿命，明显降低病死率。疗效与卡托普利相似，降低左室舒张末压、减少左室舒张末容积、增加静脉容量。对心肌电生理特性的影响强心苷对CHF病人有明显的利尿作用，原因是：房室结代节律12%强心苷正性肌力作用导致肾血流量增加和直接抑制肾小管细胞膜Na+-K+ATP酶，减少肾小管对的Na+重吸收，促进Na+和水的排出而产生利尿作用。合用，既能降低病死率，又能降低室性心率失常的发生率，合用，既能降低病死率，又能降低室性心率失常的发生率，用于肺静脉淤血症状明显的CHF病人。图-3Na+-Ca2+交换增强即先在短期内给予能充分发挥疗效的剂量83充血性心力衰竭心排量降低交感神经系统激活血管收缩心脏重构心脏灌注压升高水钠潴留AngI肾素AngII醛固酮强心苷类图-4充血性心力衰竭心排量降低交感神经系统激活血管收缩心脏重构心脏84室壁张力增大反射性交感神经系统激活血管收缩RAAS激活心力衰竭心肌耗氧量增多左心室压力和容积增大强心苷图-5强心苷降低心肌耗氧量室壁张力增大反射性交感血管收缩心心肌耗氧量增多左心室压力强图85Telmisartan（BIBR277）可明显降低CHF的病死率，防止左心室肥厚时心肌间质纤维化，推荐与利尿药、ACE抑制药、地高辛合用。兴奋-收缩偶联过程增强β受体阻断药（治疗心衰的主要机制）①降低窦房结自律性。但强心苷中毒时也会出现阵发性室上性心动过速，已少用。洋地黄毒苷为长效类药物。合用，既能降低病死率，又能降低室性心率失常的发生率，轻度中毒者口服，中重度中毒者须静注。减少AngII的生成因AngII量减少，削弱AngII对心血管的直接和间接作用。从小剂量开始，逐渐增加剂量,使患者能够耐受而又不引起CHF。强心苷对神经内分泌功能的影响（2）抑制RAS而减轻心脏的前后负荷90-100mmHg∕50-60mmHg为宜，否则可因冠状动脉和强心苷用量不足而未能控制CHF者⑴ACE抑制药：卡托普利、依那普利等①缩短心房肌有效不应期即与安慰剂无明显差别。还有黄、绿视症及视力模糊等视觉障碍。观察的时间要长，即其慢性效果显著，一般心功能的改善平均奏效时间为3个月。房室结代节律12%2.负性频率作用（1）矫正CHF时异常的自主神经活性和内分泌功能神经内分泌系统交感神经活性血中NA浓度迷走神经功能窦弓压力感受器敏感性RAASCHF增高增加抑制降低激活地高辛降低减少增强增高抑制15Telmisartan（BIBR277）2.负性频率作用（186（2）增强迷走神经的活性作用于多个部位，如：①敏化窦弓压力感受器②兴奋迷走中枢而增强迷走神经传出冲动③增敏心肌对Ach的敏感性等。强心苷的迷走效应是其减慢心动频率和治疗室上性心律失常的主要依据。（2）增强迷走神经的活性作用于多个部位，如：强心苷87（3）对窦弓和压力感受器的作用在CHF时窦弓压力感受器中Na+-K+ATP酶活性明显增高，结果使感受器细胞内钾增多，细胞呈超极化，压力感受器敏感性下降。强心苷通过抑制Na+-K+ATP酶活性，使感受器细胞内钾不再增多，从而改善和恢复压力感受器的正常敏感性。长时间应用强心苷，能否对CHF患者的神经内分泌失调发挥持续而有效的调节，还有待于进一步的临床研究来证实。（3）对窦弓和压力感受器的作用在CHF时窦弓压力感受器中88

3.

对心肌电生理特性的影响（1）对自律性的影响：①降低窦房结自律性。

②提高浦肯野纤维自律性。治疗量强心苷加强迷走神经活性，加速钾外流，增大最大舒张电位（MDP，更负），自律性降低，而使窦性频率减慢。18强心苷通过直接抑制Na+-K+ATP酶，使细胞内失K+，最大舒张电位上移而提高浦肯野纤维的自律性3.

对心肌电生理特性的影响（1）对自律性的影响：89

3.

对心肌电生理特性的影响（2）对传导的影响通过增强迷走神经张力而阻滞房室结0期Ca2+内流，使房室传导减慢，房室结的传导性降低。3.

对心肌电生理特性的影响（2）对传导的影响通过增90

3.

对心肌电生理特性的影响（3）对有效不应期的影响①缩短心房肌有效不应期通过增强迷走神经张力而促进心房肌K+外流，使复极加快，缩短心房肌有效不应期。②缩短浦肯野纤维的有效不应期通过直接抑制Na+-K+ATP酶，使细胞内失K+，最大舒张电位上移而缩短浦肯野纤维有效不应期。3.

对心肌电生理特性的影响（3）对有效不应期的影响913.强心苷对心肌电生理的作用

电生理特性窦房结心房房室结浦肯野纤维

自律性降低——增高传导性——减慢—有效不应期—缩短—缩短

3.强心苷对心肌电生理的作用924.强心苷对神经内分泌功能的影响

（1）抑制交感神经活性，降低血浆肾素和去甲肾上腺素浓度：（2）增强迷走神经活性：（3）增加心房钠尿肽和内皮细胞松弛因子（EDRF）的分泌：结果：降低外周血管阻力，减轻心脏负荷，降低心肌耗氧量；减慢心率，抑制心肌收缩力，降低心肌耗氧量。结果：延长舒张期，有利于衰竭心脏充分休息同，增加静脉血回流及冠脉供血；减慢心率，降低心肌耗氧量。结果：扩张血管，降低外周血管阻力，减轻心脏负荷，降低心肌耗氧量。4.强心苷对神经内分泌功能的影响935.对肾脏的影响强心苷对CHF病人有明显的利尿作用，原因是：强心苷正性肌力作用导致肾血流量增加和直接抑制肾小管细胞膜Na+-K+ATP酶，减少肾小管对的Na+重吸收，促进Na+和水的排出而产生利尿作用。5.对肾脏的影响强心苷对CHF病人有明显的利尿作用，原因是：94【正性肌力作用机制】强心苷Na+-K+ATP酶（降20%-40%）Na+-K+交换受阻，细胞内Na+增多、K+减少Na+-Ca2+交换增强轻度抑制细胞内Ca2+交浓度升高兴奋-收缩偶联过程增强产生正性肌力作用【正性肌力作用机制】强心苷Na+-K+ATP酶（降20%-95【强心苷中毒机制】强心苷Na+-K+ATP酶（降60%-80%）Na+-K+交换显著受阻，细胞内Na+大增、K+锐减Na+-Ca2+交换显著增强明显抑制细胞内Ca2+浓度显著升高心肌细胞内Ca2+超负荷诱发强心苷中毒最大舒张电位或静电位上移息自律性增高传导减慢不应期缩短易致各种心律失常【强心苷中毒机制】强心苷Na+-K+ATP酶（降60%-896抗慢性心功能不全药参考课件971.CHF凡有收缩功能障碍，都可用强心苷：【临床应用】强心苷能发生良好对症疗效，增加心输出量，降低LVEDP与体积，减轻水肿，缓解呼吸困难。③对心包填塞、缩窄性心包炎、严重二尖瓣狭窄、肥厚性心肌病伴左室流出道狭窄等所致的CHF疗效很差甚至无效。理由是：①其中伴房颤而室率过快的CHF者疗效最好。②对瓣膜病、先天性心脏病、高血压性心脏病等所致的CHF也有较好疗效。理由是：机械性阻塞而引起CHF,强心苷不能消除此因素。④甲亢、严重贫血、肺心病所致CHF，强心苷治疗疗效较差，临床应以根除病因为主。理由是：心肌存在能量障碍，为高心排血量型CHF，故强心苷难改善心功能。⑤急性心肌梗死所致CHF，强心苷应与降低前负荷的血管扩张药（如硝酸酯类）合用。理由是：强心苷单独用可能增加心肌氧耗，导致心肌梗死范围扩大。1.CHF凡有收缩功能障碍，都可用强心苷：【临床应用】强98D＋ACEI＋D＋ACEI＋Ⅱ-Ⅲ心衰病例6800D＋ACEI＋D＋ACEI＋Ⅱ-Ⅲ心衰病例6800992.心房颤动

房颤的主要危害：引起心室频率过快，妨碍心室排血而致循环障碍。用地高辛，抑制房室结的传导，使发自心房的过多冲动不能通过房室结下传至心室而减慢心室频率，从而保护心室免受过多冲动的影响。故其治疗目的不在于停止房颤而在于防止室率过快，保护心室，避免循环障碍。2.心房颤动房颤的主要危害：引起心室频率过快，妨碍心1003.心房扑动地高辛兴奋迷走神经活性，因而有效。但强心苷中毒时也会出现阵发性室上性心动过速，已少用。4.阵发性室上性心动过速地高辛不均一地缩短心房不应期，引起折返激动，将房扑→房颤，其对房颤的治疗作用使心室率得以维持。某些患者，可因停用地高辛而成功转复窦性心律。3.心房扑动地高辛兴奋迷走神经活性，因而有效。4.阵发101【分类和药物的体内过程特点】1.地高辛为最常用的中效类药物。口服吸收率70%-80%，血浆蛋白结合率20%-30%，口服后1-2小时开始发挥作用，3-6小时作用达高峰，4-7天作用消失，半衰期36小时。主要经肾排泄，故肾功能不全时应慎用。由于吸收率个体差异大，临床应用时要掌握用量。2.洋地黄毒苷为长效类药物。口服吸收率90%-100%，口服后2-4小时发挥作用，8-12小时作用达高峰，2-3周作用消失，半衰期5-7天。主要在肝脏代谢，故肝功能不全时应慎用。3.毛花苷C（西地兰）为最常用的短效类药物。静脉注射后，5-10分钟发挥作用，1-2小时作用达高峰，3-4天作用消失，半衰期33-36小时。几乎全部以原形经肾排泄。4.毒毛花苷K