HVAC系统验证中的风险管理讲义课件

HVAC系统 验证中的风险管理

徐影徐影1

背景药品生产对环境的要求要求“洁净”生产，甚至“无菌”生产要求防止交叉污染，特别是人员对产品的污染物料、产品需要合适的贮存条件需要防止有害物质对人员的危害。。。。。。 背景要求“洁净”生产，甚至“无菌”生产2

背景HVAC系统能做什么控制药品及生产过程中的环境，保证产品质量；帮助预防交叉污染防止有害物质对人员及环境的影响提供新鲜空气，使人员舒适。。。。。。

HVAC系统对药品生产如此重要，其本身的性能必须通过验证来加 以确认，而验证将贯穿于系统的整个生命周期，有必要对系统的验证进 行风险控制。

背景控制药品及生产过程中的环境，保证产品质量； HVA3内容一、概述二、设计中需要关注的风险三、安装过程的风险控制四、运行测试的风险控制五、性能测试的风险控制内容一、概述4HVAC的构成及工作原理GMP对HVAC的要求1 2一、概述HVAC的构成及工作原理1一、概述5系统构成及工作原理典型的HVAC系统示意图系统构成及工作原理典型的HVAC系统示意图6系统构成及工作原理空气处理单元辅助单元：冷却、冷冻系统、加热系统等管道系统：新风、回风、送风、排风控制系统系统构成及工作原理空气处理单元7空气处理单元风门混和段回风初效 过滤预热段风机消声缓冲空段去湿表冷器冷却送风、去HEPA过滤器 中效结构与原理空气处理单元风门混和段回风初效预热段风机消声缓冲空段去湿表8过滤器类别

过滤对象（尘粒直径）尘粒除去滤（%） （对0.3U粒径）初效>5Um<20中效1—5Um20-50高效<1Um>99.91空气处理单元三级过滤器过滤器类别 过滤对象尘粒除去滤（%）初效>5Um<20中效19初效过滤器

材质：无纺布、尼龙网、活性碳滤材、金属孔网等，外框材 料可选纸框、铝框、镀锌板框 结构：板式、折叠式、袋式 作用：过滤5um以上尘埃粒子 质量标准：GB/T14295-93《空气过滤器》、JG/T22-1999《一般通风用空气过滤器性能试验方法》初始压差：≤50Pa过滤效率：对≥5微米粒子，过滤效率80%＞E≥20%空气处理单元初效过滤器 材质：无纺布、尼龙网、活性碳滤材、金属孔网等10空气处理单元中效过滤器材质：有机玻璃纤维、无纺布结构：板式、折叠式、袋式作用：过滤1-5um尘埃粒子质量标准：GB/T14295-93《空气过滤器》、JG/T22-1999《一般通风用空气过滤器性能试验方法》初始压差：≤80Pa过滤效率：对≥1微米粒子，过滤效率70%＞E≥20%空气处理单元中效过滤器材质：有机玻璃纤维、无纺布初始压11有隔板高效过滤器空气处理单元高效过滤器（HEPA）材质：玻璃纤维结构：有隔板、无隔板作用：过滤≤1um尘埃粒子无隔板高效过滤器与有隔板过滤器的矩形通道相比，无隔板过滤器的V形通道进一步改善了容尘的均匀性，延长了使用寿命有隔板高效过滤器空气处理单元高效过滤器（HEPA）材质12空气处理单元高效过滤器（HEPA）质量标准：GB13554-92《高效空气过滤器》初始压差：≤220Pa过滤效率：按GB6165规定的钠焰法测试，其效率如下：级别

A B C D

过滤效率对≥0.5微米粒子，E≥99.9%对≥0.5微米粒子，E≥99.99%对≥0.5微米粒子，E≥99.999%对≥0.1微米粒子，E≥99.999%空气处理单元高效过滤器（HEPA）质量标准：GB13513主要为空气处理装置提供冷、热源的辅助设施，通常包括：冷源：冷水（风冷）机组、冷却塔热源：蒸汽、电加热器洁净区化学试剂熏蒸设施

辅助单元制冷机组主要为空气处理装置提供冷、热源的辅助设施，通常冷源：冷水14系统类别系统工作压力

P（Pa）密封要求低压系统P≤500接缝和接管连接处严密中压系统500<P≤1500接缝和接管连接处增加密封措施高压系统P>1500所有的拼接缝和接管连接处，均应采取密封措施风管系统分类：按作用分为：新风、送风、排风、回风按系统分为：高压、中压、低压系统类别系统工作压力密封要求低压系统P≤500接15控制系统控制系统类型：基本控制系统：单一的控制单元或单一的组合控制单元，如：

温湿度控制单元；或许具有报警功能，但没有监测系统运行、 分析趋势或系统内部件状态的功能；

控制系统控制系统类型：基本控制系统：单一的控制单元或单一16控制系统控制系统类型：中央集成控制系统：如建筑管理系统（BMS）或自动化系统（BAS），专有集合系统。由大量的局部独立控制板、现场控制板或远距离控制板组成。系统中的各种控制板被网络缆线连接到一个或多个“监督者”——终端电脑。终端电脑能够使工作人员看到输入输出信号，建立记录系统，

使工作人员检查运行数据和趋势，改变初始设置点，在中心 位置生成报警报告。

控制系统控制系统类型：中央集成控制系统：如建筑管理系统（17控制系统通常具有以下功能：参数与设备状态检测、显示参数和设备显示，通过集中监控系统主机系统的显示或打印单元以及就地控制系统的光、声响等器件显示某一参数是否达到规定值，或显示某一设备运行状态。自动调节与控制参数自动调节与控制，使某些运行参数自动的保持规定值或按预定的规律变动，如：自控加热、制冷、调节风量工况自动转换工况自动转换，如：生产间隙变频运行

控制系统通常具有以下功能：参数与设备状态检测、显示参数18控制系统通常具有以下功能：设备连锁与自动保护连锁功能，使相关设备按某一指定程序顺序启停，如送风机和排风机的启停顺序；自动保护功能，如：系统的电加热器应与送风机联锁，并应有无风断电、超温断电保护装置；电加热器的金属风管应接地。报警功能自动保护和报警：指设备运行状况异常或某些参数超过允许值

时，发出报警信号或使系统中某些设备及元件自动停止工作。

控制系统通常具有以下功能：设备连锁与自动保护连锁功能，19控制系统通常具有以下功能：记录功能每个公司都对记录有自身的个性要求——有可能只是对制造过程中警报的记录，或甚至不记录警报！而是批次记录表的记录。推荐进行实际记录。以目前的数据资料记录系统而言，实际记录一般包含连续记录

表、或每日的最小/大平均数、标准偏差的记录。

控制系统通常具有以下功能：记录功能每个公司都对记录有自20控制系统示例控制系统示例21GMP对机组的要求无菌附录第三十二条在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压，维持良好的气流方向，保证有效的净化能力。无菌附录第三十四条应设送风机组故障的报警系统。机组需要连续运行机组控制系统具有故障报警功能GMP对机组的要求无菌附录第三十二条在任何运行状态下，洁22GMP对温湿度的要求第四十二条厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。不再直接强调具体的控制范围由企业依据风险来确定GMP对温湿度的要求第四十二条厂房应当有适当的照明、温度23GMP对气流组织的要求第四十八条应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。无菌附录第三十条。。。更衣室应当有足够的换气次数。。。无菌附录第三十三条应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的录像）。我国GMP中首次提出“有效通风”、“换气次数”的要求对气流流型做出检测规定GMP对气流组织的要求第四十八条应当根据药品品种、生产操24HVAC系统验证中的风险管理讲义课件25HVAC系统验证中的风险管理讲义课件26HVAC系统验证中的风险管理讲义课件27HVAC系统验证中的风险管理讲义课件28HVAC系统验证中的风险管理讲义课件29GMP对压差的要求第四十八条洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。第一百九十条在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应当采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；无菌附录第三十条应当按照气锁方式设计更衣室，。。。。。。无菌附录第三十一条气锁间两侧的门不得同时打开。可采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开。无菌附录第三十四条。。。应当在压差十分重要的相邻级别区之间安装GMP对压差的要求第四十八条洁净区与非洁净区之间、不同级30GMP对压差的要求要求设置压差，维持压力关系以控制污染不同等级之间明确具体要求同等级之间未作具体规定，企业可根据产品风险加以设置更衣室的设计压差的检测GMP对压差的要求要求设置压差，维持压力关系以控制污染31GMP对洁净度的要求洁净级别重新分级第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，。。。。。。无菌附录第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达

到“静态”和“动态”的标准。

直接采用了

ISO14644的洁 净分级标准

GMP对洁净度的要求洁净级别重新分级第四十六条为降低污32验证流程介绍关键项目设计的控制二、系统设计中需关注的风险12验证流程介绍二、系统设计中需关注的风险133计1验证流程UserRequirementsSpecification

用户需求FunctionalSpecifications

功能设计

DesignSpecifications

设计规范（详细设计）

BuildSystem

构建体系

（DQ、建造）PerformanceQualification

性能确认

OperationalQualification

运行确认InstallationQualification

安装确认

设 发 展5计1验证流程UserRequirementsSpecif34用户需求URS这是个什么样的文件？UserRequirementSpecification，简称URS描述在满足相关法规及标准的前提下，用户通过设施设备等达到生产、检验或管理的目标所需要的条件的成文文件它的重要性URS是用户对系统/设备的具体输出要求的详尽描述，系统/设备的设计将围绕URS展开，它决定了系统/设备的性能URS是验证的源头，从DQ开始，所有文件的变更都是GMP检查的范围，URS是DQ的技术支持性文件之一应尽早确定并固定化，后期的改动都可能导致成本的增加用户需求URS这是个什么样的文件？UserRequir35用户需求URS它的内容主要可以从以下一些方向来考虑质量洁净度温湿度压差气流组织换气次数自净时间数量风量及风量平衡用户需求URS它的内容主要可以从以下一些方向来考虑质量36关键项目设计风险控制--洁净度洁净度包括悬浮粒子数、微生物数（沉降菌、浮游菌）采用标准最早的标准：联邦标准FS209ISO14644-1标准，替代FS209，广泛采用GMPS采用的不同标准：FDA、EU、SFDA关键项目设计风险控制--洁净度洁净度包括悬浮粒子数、微生物37洁净度级别

关键项目设计风险控制--洁净度我国GMP采用的洁净度标准：悬浮粒子指标

悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态(3)≥0.5μm≥5μm(2)≥0.5μm≥5μmA级(1)

B级

C级

D级352035203520003520000202929002900035203520003520000不作规定

20 2900 29000不作规定为了确定A级区的级别，每个采样点的采样量不得少于1m3。A级区空气尘埃粒子的级别为ISO4.8，以≥5.0μm的尘粒为限度标准。B级区（静态）的空气尘埃粒子的级别为ISO5，同时包括表中两种粒径的尘粒。对于C级区（静态和动态）而言，空气尘埃粒子的级别分别为ISO7和ISO8。对于D级区（静态）空气尘埃粒子的级别为ISO8。测试方法可参照ISO14644-1。洁净度级别 关键项目设计风险控制--洁净度静态动态(3)≥038

关键项目设计风险控制--洁净度我国GMP采用的洁净度标准：微生物指标

表面微生物级别

A级

B级

C级

D级浮游菌

cfu/m3

1 10 100 200沉降菌（）

cfu/4小时

1 5 50 100接触碟（）

cfu/碟

1 5 25 50

5指手套cfu/手套

1 5

－ － 关键项目设计风险控制--洁净度级别浮游菌沉降菌（）接触碟39关键项目设计风险控制--洁净度悬浮粒子与微生物的关系粒子与微生物在空气中的存在形式存在的粒子数反映了潜在的微生物在关键区域连续出现少量的≥5.0μm粒子时，可能是污染事件关键项目设计风险控制--洁净度悬浮粒子与微生物的关系粒子40洁净度级别非最终灭菌产品的无菌生产操作示例B级背景下的A级1.处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等；2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制；3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放；4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。B级1.处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运；2直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。C级1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制；2.产品的过滤。D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。关键项目设计风险控制--洁净度洁净度级别非最终灭菌产品的无菌生产操作示例B级背景下1.处于41洁净度级别最终灭菌产品的无菌生产操作示例C级背景下的局部A级高污染风险的产品灌装（或灌封）C级1.产品灌装（或灌封）；2.高污染风险产品的配制和过滤；3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）；4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理。D级1.轧盖；2.灌装前物料的准备；3.产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗。关键项目设计风险控制--洁净度洁净度级别最终灭菌产品的无菌生产操作示例C级背景下高42洁净度级别生物制品生产操作示例B级背景下的局部A级附录一无菌药品中非最终灭菌产品规定的各工序灌装前不经除菌过滤的制品其配制、合并等C级体外免疫诊断试剂的阳性血清的分装、抗原与抗体的分装D级原料血浆的合并、组分分离、分装前的巴氏消毒口服制剂其发酵培养密闭系统环境（暴露部分需无菌操作）酶联免疫吸附试剂等体外免疫试剂的配液、分装、干燥、内包装关键项目设计风险控制--洁净度生物制品原液制备工序洁净度的设计法规中未明确！企业可根据工艺暴露的风险来设计。洁净度级别生物制品生产操作示例B级背景下附录一无菌药432单向流宽度 需要注意流，A级开门干预时可能受影响

关键项目设计风险控制--洁净度

A级设计的缺陷： 无菌灌装间A级单向流的循环风机安装于无菌室内

11.风机不便维修2.抽风影响B级的气2单向流宽度流，A级开门干预 关键项目设计风险控制--4412

3

关键项目设计风险控制--洁净度

1 3关键项目设计风险控制--洁净度45关键项目设计风险控制—温湿度确定温湿度时需要关注的风险点：工艺物料、产品的要求仪器稳定运行，避免潮湿、静电的影响设备、工序产湿、产热的考量，特别是动态的考虑，如清洗间、洗瓶间的空调系统的设计避免阳光照射控制微生物生长人员舒适度的需求

无特殊要求时，温度可控制在18～26℃，相对湿度可控制在45%～65%。关键项目设计风险控制—温湿度确定温湿度时需要关注的风险点：46关键项目设计风险控制—压差压差设计风险风险点：不同洁净区域的压差控制紊乱导致污染；控制方法：气流总是从压力高的地方流向压力低的

地方，合理的利用压差来控制气流的流向，从而控 制交叉污染的风险，常用的方法有：

1、提高关键操作房间的静压差

2、降低产生污染的操作间静压差

3、采用气闸将洁净、非洁净区域隔离关键项目设计风险控制—压差压差设计风险风险点：不同洁净区47关键项目设计风险控制—压差梯度压差设计GMPs要求压差从洁净级别最高的到最低的房间逐渐递减我国GMP要求≥10PaFDA要求：至少10-15Pa；EU要求：10-15Pa（参考值）关键项目设计风险控制—压差梯度压差设计GMPs要求压差从48关键项目设计风险控制—压差气闸：在关键区域之间控制人流和物流的房间用于人员更衣、物料清洁和消毒始终保持一道门关闭来控制压差关键项目设计风险控制—压差气闸：在关键区域之间控制人流和49关键项目设计风险控制—压差气闸的三种方式：阶梯型气泡型下沉型由产品和工艺来决定关键项目设计风险控制—压差气闸的三种方式：阶梯型由产品和50关键项目设计风险控制—压差阶梯型气锁适用范围：有洁净度但无隔离粉尘防止外泄的要求；有隔离的要求，但无洁净度要求，设置在有危害物厂房的前端；常用于B-C、C-D;无菌生产有危害区15Pa 15Pa关键项目设计风险控制—压差阶梯型气锁适用范围：有洁净度但51关键项目设计风险控制—压差气泡型气锁适用范围：有危害的工艺区，需要用这种气锁来隔离有害物质，如疫苗生产的活菌、活毒区；但需考虑气锁内气流可通过门缝泄漏到相关区域的风险，气锁洁净度应与相关操作间洁净度相同；无毒区 活毒区15Pa关键项目设计风险控制—压差气泡型气锁适用范围：有危害的工52关键项目设计风险控制—压差下沉型气锁适用范围：气锁比两端洁净区压力低5-8Pa，抽走的空气大于送风，适用于有危害产品暴露、产尘较多的洁净区；但需要注意气锁内需要送风保持一定的自净能力；抽走的空气是

有危害的或粉尘较多的混合空气， 该部分空气一般不再回收；

无毒区 活毒区15Pa关键项目设计风险控制—压差下沉型气锁适用范围：气锁比两端53关键项目设计风险控制—压差更衣间的设计按气闸方式设计，要求一定的换气次数由于房间较小，不需要太大的送风在更洁净的终端送风，在“脏”侧回风，进行“风淋”更衣室末端要求达到相关净化室的级别关键项目设计风险控制—压差更衣间的设计按气闸方式设计，54关键项目设计风险控制—压差更衣间的设计必要时考虑进出分开，防止人员在更衣时带来的交叉污染关键项目设计风险控制—压差更衣间的设计必要时考虑进出分开55关键项目设计风险控制—气流组织气流组织设计风险风险点：气流组织设计不合理，出现乱流或涡流引起的空气聚集产生污染，增加产品污染的风险；控制措施：

1、合理设计洁净室内部气流组织，利用气流将生产过程中的污染 物及时排出室内

2、应对气流流型进行评估，避免，特别是产品暴 露端气流的覆盖情况

3、关键区域气流流型应进行在位分析 （可视化研究），证明其为单向流并覆盖产品关键项目设计风险控制—气流组织气流组织设计风险风险点：气56级别100级10000级10万级换气次数 或风速0.2-0.515-2510-15关键项目设计风险控制—换气次数换气次数的设计风险

GB50457-2008医药工业洁净厂房设计规范

《药品生产质量管理规范》：未对换气次数要求（未指明标准） 上述二标准中均未提及B级换气次数要求。级别100级10000级10万级换气次数0.2-0.515-57关键项目设计风险控制—换气次数B级设计的风险通常，B级区域的送风量很大，换气次数高达40—60次（ISPE指南）。均匀布置送风口，在送风支管上安装定风量调节装

置(CAV)，配合总送风调频装置对关键区域室内的 风量精确调控。关键项目设计风险控制—换气次数B级设计的风险通常，B级区58关键项目设计风险控制—换气次数B级设计的风险单向流B级与乱流B级差异较大，单向流B级具有更高的安全性。单向流B级的换气次数：

0.45×3600×1=1620m3

1620m3÷（1×2.5）=648次/小时

关键项目设计风险控制—换气次数B级设计的风险单向流B级与59关键项目设计风险控制—自净时间自净时间的设计风险风险点：自净能力不足，导致污染长时间存在，可能增加污染的几率；它是系统排出污染能力的指标控制措施：有效通风，提高换气次数，使自净时间

达到设计要求

1、GMP要求关键区域从动态到静态的自净时间应达 到15-20min（指导值），C、D级符合要求

2、C、D级的标准可参考《洁净室施工及验收规范》

JGJ71-90关键项目设计风险控制—自净时间自净时间的设计风险风险点：60关键项目设计风险控制—送回排及风量平衡新风设计风险风险点：新风量设计偏小，供给不足,使系统由于局部排风及维护正压造成的风量损失得不到及时补偿而使风量不足,甚至会造成室内负压。控制措施：在准确计算新风量的基础上,合理设计新

风口的尺寸和数量。按照GB50457-2008医药工业洁 净厂房设计规范，新风应取下列的最大值：

1、补偿室内排风量和保持室内正压所需新鲜空气量

2、室内每人新鲜空气量不小于40m3/h关键项目设计风险控制—送回排及风量平衡新风设计风险风险点61送风设计的风险

1

风险点1：风量设计偏小，无法满足净化空调系统的需要,使实际送风量远低于设计送风量控制措施：

1、准确计算系统风量

2、建议选用风机压头时,粗效至高效过滤器的终阻力可按初阻力 分别加50-150Pa来计算。另外,为了避免过滤器随着时间的增长而阻 力增加使洁净室风量下降可采用定风量调节器来代普通阀门，以自动 补偿过滤器增加阻力,保持风量的恒定。关键项目设计风险控制—送回排及风量平衡送风设计的风险 风险点1：风量设计偏小，无法满足净化空调62送风量的计算

按照GB50457-2008医药工业洁净厂房设计规范，新风应取下列的最大值按换气次数计算或按室内发尘量计算，确保自净时间符合设计要求根据湿、热负荷计算的送风量向室内提供的新鲜空气量另外需要考虑：能够满足冷却负荷能够抵消排风量+流失量能够抵消微粒关键项目设计风险控制—送回排及风量平衡送风量的计算 按照GB50457-2008医药工业洁净厂房63位置送风设计的风险风险点2：送风口设计不合理，室内不能有效通风，气流进入室内不均匀，形成局部的污染点控制措施：

1、注意送风形式、射流参数；

2、注意房间的几何形状（考虑工艺设备，特别是产热设备及其排风），送风和回风均匀布局，均匀分配空气关键项目设计风险控制—送回排及风量平衡散流器使送风更均匀合理安排回风口的

位置送风设计的风险风险点2：送风口设计不合理，内不均匀，64回风设计风险

空气进入洁净室后被污染，但其温湿度变化不大的，可以经过重新过滤处理，将其变为洁净空气再利用，设计时注意以下风险：回风口应易于清洁回风口的布局一般采用室内侧下部回风，与送风口合理布局，保持室内气流组织的合理性回风口应远离单向流，以免影响其流向散发粉尘和危害物质的洁净室不采用走廊回风，也不应采用顶部回风有些洁净室回风口设的太少,太小,甚至不设计,从而使室内正压过大,风从门及传递窗高速压出产生啸声,不仅增加了噪声,又使系统的阻力增大,回风量减少,增加了新风需求及系统耗能。不同洁净级别的区域共用回风隔墙，而且在回风隔墙内不设置回风管，关键项目设计风险控制—送回排及风量平衡

回风口直接安装在隔墙上，导致低压一侧无法回风回风设计风险 空气进入洁净室后被污染，但其温湿度变化不大的65排风设计的风险哪些情况需要排风？关键项目设计风险控制—送回排及风量平衡

1、生产过程中散发粉尘的洁净室，经处理后仍不能避 免交叉污染的

2、生产中使用有机溶媒，且因气体聚集可能导致火灾 或爆炸危险的

3、病原体操作区

4、生产中产生大量有害物质、异味或挥发性气体的排风设计的风险哪些情况需要排风？关键项目设计风险控制—送66排风装置设计的风险控制方式：全排、局排，注意避免影响室内风量，从而影响压差防倒灌措施排放含易燃易爆气体的应采用防火防爆措施高致敏性药品（如青霉素类药品）、生物安全性药品（二类以上病原体）的排风需经高效过滤器过滤后排放（设置高效过滤器的完整性监控手段）采用熏蒸消毒的洁净室应设置消毒排风设施关键项目设计风险控制—送回排及风量平衡排风装置设计的风险控制方式：全排、局排，注意避免影响室内67风几种排风装置关键项目设计风险控制—送回排及风量平衡排风过滤机组排风送风 高效空气 过滤器

洁净室 回风口排风加过滤器

排风止回阀

进风 高效空气 过滤器 送洁净室 回风口排风加止回阀排风送风

洁净室高效空气过滤器回风口排风电动阀与止回阀联锁M风几种排风装置关键项目设计风险控制—送回排及风量平衡排风排68对密闭房间

空气进入量=外出量

进风量+渗入量=渗出量+回风量+排风量对HVAC系统

送风量=新风量+回风量新风量=排风量+压差风量房间HVAC系统进风排风渗出空气被相邻洁净室压力推进渗入空气被相邻洁净室压力推进 回风关键项目设计风险控制—送回排及风量平衡

进出必须守恒对密闭房间新风量=排风量+压差风量房间HVAC系统进风69采用风机调频控制与CAV控制；一套风机变转速调速装置，根据阻力变化，调节电机电流频率，改变风机转速，提供系统所需风压，使系统风量保持恒定；CAV阀本身不节能，但可在运行过程中恒定每个房间的送风量；变频控制与CAV配合使用，可使系统风量恒定、房间压力稳定、

关键项目设计风险控制—送回排及风量平衡风量不平衡的风险：风量不平衡，可能导致室内风量过大 或过小，室内压力不稳定控制措施：

节能、可满足值班送风要求、风机启动平稳。

采用风机调频控制与CAV控制； 关键项目设计风险控制—送701相关文件的检查2风管制作、安装中的风险控制三、安装过程需关注的风险3机组安装中的风险控制4高效过滤器安装的风险控制1相关文件的检查2风管制作、安装中的风险控制三、71安装过程的风险控制风管制作、清洁、安装机组及辅助系统安装系统安装过程

系统连接 全面清洁：室内清扫、系统清 洁 风机空吹：12小时以上 安装中效过滤器 安装高效过滤器 高效过滤器泄漏检查：气溶胶

现场安装

DOP（邻苯二甲酸二辛脂）试验

PAO（聚烯类）试验安装过程的风险控制风管制作、清洁、安装系统安装过程 系统72相关文件的检查文件管理是一个良好的工程项目的一部分，文件资料的缺失将可能导致不符合法规的要求第四十五条应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。---2010版GMP相关文件的检查文件管理是一个良好的工程项目的一部分，文件资料73相关文件的检查安装过程中文件资料检查,包括:图纸，P&IDs(布局、管道平面图、管道网络、等压、电力、网络、控制)PLC文件(硬件和软件)备用件清单和消耗品使用手册、技术文件、安装资料HEPA过滤器完整性检测报告管道清洁和泄露检测报告关键仪表校验报告相关文件的检查安装过程中文件资料检查,包括:图纸，P&74风管制作的风险控制材质的控制高效过滤器前一般选用镀锌板，高效过滤之后的风管选用防腐性能更好的金属钢板，如：不锈钢板；所用的板材、型材及主要成品材料应符合设计要求，并有出厂检验合格证明，材料进场时按标准验收（《连续热镀锌薄钢板和钢带》GB2518）；风管材质检查：100号以上的板材双面三点试验平均值

≥100g/m2,表面不得有裂纹、结疤、划伤，不得有明显的氧化层 、针孔、麻点、起皮和镀锌层脱落等损坏现象，如：大面积白 花、锌层粉化；风管制作的风险控制材质的控制高效过滤器前一般选用镀锌板，75风管边长尺寸b矩形风管除尘系统风管中、低压系统高压系统b≤3200.50.751.5320＜b≤4500.60.751.5450＜b≤6300.60.752.0630＜b≤10000.751.02.01000＜b≤12501.01.02.01250＜b≤20001.01.2按设计2000＜b≤40001.2按设计按设计注：1本表不适用于地下人防及防火隔墙的预埋管。

2排烟系统风管的板材厚度可按高压系统选用。

3特殊除尘系统风管的板材厚度应符合设计要求。

风管制作的风险控制材质的控制板材厚度不应小于下表规定风管边长尺寸b矩形风管除尘系统风管中、低压系统高压系统b≤376风管制作的风险控制加工制作的控制专门的制作场地，清洁、封闭，人员宜穿软性鞋；制作时用中性清洗液、清水清洁；下料：其长边与短边之比不宜大于4:1；并确保风管不得有横向拼接缝，矩形风管底边≤900mm时不得有纵向拼接缝，大于900mm不超过1800mm时不得多于1条纵向拼接缝，大于1800mm不超过2600mm时不得多于2条纵向拼接缝；成型：采用咬接成型，各种咬口形式见下表风管制作的风险控制加工制作的控制专门的制作场地，清洁、封77名称连接形式适用范围单咬口内平咬口低、中、高压系统外平咬口低、中、高压系统联合角咬口低、中、高压系统矩形风管及配件四角咬接转角咬口低、中、高压系统矩形风管或配件四角咬接按扣式咬口低、中压矩形风管或配件四角咬接低压圆形风管立咬口圆、矩形风管横向连接或纵向接缝圆形弯头制作不加铆钉咬口形式名称连接形式适用范围单咬口内平咬口低、中、高压系统外平咬口低78风管制作的风险控制咬接成型的控制板材拼接可采用单咬口；弯管的横向接口可采用立咬口；矩形风管成型咬缝可采用联合角咬口；不应采用按扣式咬口；咬口在正压面打密封胶或贴密封胶带；风管规格符合要求：外径、边长及截面积；成型后使用法兰连接；法兰转角由模具一次冲压成型，钢板厚度

不得小于1.0mm

风管制作的风险控制咬接成型的控制板材拼接可采用单咬口；弯79风管制作的风险控制风管清洁的控制风管吊装前需要清洁，否则材料本身和施工过程中的粉尘、金属颗粒、污渍将对风管造成污染；控制方法：

生活用水对被洗风管内外进行全面的冲洗，中性清洗溶液（中性 洗洁精）对风管内壁及法兰进行擦洗除油污，再次用生活用水对风管冲 洗，除去中性清洗液和油污等，使用75%酒精溶液对风管内壁进行擦洗 消毒，用洁净布擦拭目测无灰尘无油污； 使用无尘布将风管内壁及法兰擦干， 用密封胶对风管进行密封处理后及时用透 明的聚乙烯布将风管管口封堵包装严密， 等待安装；风管制作的风险控制风管清洁的控制风管吊装前需要清洁，否则80风管安装的风险控制风管安装的控制将包装好的风管运到安装现场等待安装，搬运风管应防止碰、撬、摔等机械损伤，安装过程中注意不能损坏包装，安装现场保持清洁控制最低扬尘；风管安装前应对其外观进行质量检查，并清除其内外表面粉尘及管内杂物。安装时保证包装好的风管不能同时两头拆封，对拆封的一头及时对接，安装完成后及时对管口封堵进行检查并完善。安装中途停顿时，应将风管端口封闭；风管内不得敷设各种管道、电线或电缆，室外立管的固定拉索严

禁拉在避雷针或避雷网上；

风管安装的风险控制风管安装的控制将包装好的风管运到安装现81风管安装的风险控制风管安装的控制输送含有易燃、易爆气体或安装在易燃、易爆环境的风管系统应有良好的接地措施；输送产生凝结水或含蒸气的潮湿空气风管，安装坡度应按设计要求。风管底部不宜设置拼接缝，拼接缝处应做密封处理；风管与风机、风机箱、空气处理机等设备相连处应设置柔性短管，其长度为150～300mm或按设计规定；法兰连接的垫片厚度不应小于3mm。垫片不应凸入管内，亦不宜突出法兰外。连接法兰的螺栓应均匀拧紧，其螺母宜在同一侧。风管安装的风险控制风管安装的控制输送含有易燃、易爆气体或82风管安装的风险控制风管安装质量检查风管安装后，可能存在泄漏，严重的影响系统使用功能；控制方法：对风管进行强度和严密性检查；常用的方法：漏光试验、漏风试验。风管安装的风险控制风管安装质量检查风管安装后，可能存在泄83净化空调系统的风管漏风试验1-5级洁净环境的风管应全部进行漏风试验；6-9级洁净环境的风管应对30%的风管并不少于1个系统进行漏风检查；可以分段测试，也可以整体测试；将支管取下，用盲板和胶带密封开口处，将试验装置连接到被试风管上。关闭进风挡板，启动风机。逐步打开进风挡板，直到风管内静压值上升并保持在试验压力下，风管的咬口或其他连接处没有张口、开裂等损坏的现象；注意倾听风管所有接缝和孔洞处的漏风声音，将每个漏风点作

出记号并进行修补。

风管安装的风险控制净化空调系统的风管漏风试验1-5级洁净环境的风管应全部进84净化空调系统的风管漏风试验可接受标准：

1、单位风管展开面积漏风量符合GB50591-2010《洁净室施工及 验收规范》的规定

2、系统允许漏风率：单向流系统≤1%、非单向流系统≤2%风管安装的风险控制净化空调系统的风管漏风试验可接受标准： 1、单位风管展开85漏光试验方法：

对一定长度的风管，在漆黑的周围环境下，用一个电压不高于36V、功率100W以上、带保护罩的灯泡，在风管内从风管的一端缓缓移向另一端，若在风管外能观察到光线射出，说明有比较严重的漏风，应对风管进行修补后再查。可接受标准：

低压系统风管每10m接缝，漏光点不应超过2处，且100m接缝平均 不应大于16处。中压系统风管每10m接缝，漏光点不应超过1，且100m

接缝平均不应大于8处为合格。漏光试验中发现的条形漏光，应进行密 封处理。风管安装的风险控制漏光试验方法： 对一定长度的风管，在漆黑的周围环境下，用86风机安装的风险控制存在的风险：风机安装不平衡、稳固，导致运行时产生较大的震动；控制方法：

准确定位，安装平稳，固定通风机的地脚螺栓应拧紧，并有防松动措施；安装后对风机叶轮安装的质量和平衡性的检查，最有效、粗略的方法就是盘动叶轮，观察它的转动情况和是否会停留在同一个位置；可接受标准：

要求叶轮旋转应平稳，停转后不应每次停留在同一位置上；机组安装的风险控制风机安装的风险控制存在的风险：风机安装不平衡、稳固，导致87机组安装的风险控制措施存在的风险：

空调机组由于体积大，不便于整体运输，常采用散装或组装功能段运至现场进行整体拼装的施工方法。由于加工质量和组装水平的不同，组装后机组的密封性能存在着较大的差异，严重的漏风将影响系统的使用功能。控制方法：

现场组装的组合式空气调节机组应做漏风量的检测，其漏风量必须符合现行国家标准《组合式空调机组》GB/T14294的规定。 检查数量：对于净化空调系统的机组，1---5级全数检查，6---9级抽查50%。机组安装的风险控制机组安装的风险控制措施存在的风险： 空调机组由于体积大，88高效过滤器安装的风险控制系统进行全面清扫和

系统连续试车１２h

以上后，在现场拆开 包装并进行安装空调系统过滤器的安装高效过滤器安装的风险控制系统进行全面清扫和 系统连续试车１２89高效过滤器安装的风险控制空吹时的风险控制全面清洁

•洁净室

•空调设备

•相关的风 管空吹

•关闭新风

•回风口宜 安装中效再次清洁

•撤出回风 中效

•洁净室清 洁高效过滤器安装的风险控制空吹时的风险控制全面清洁空吹再次清90高效过滤器安装的风险控制HEPA过滤器安装的风险控制安装前检查

•合格证、出厂检 验报告

•外观检查：是否 损坏、滤器边框 是否生锈、尺寸

•承载滤器的框架 尺寸安装•密封方式：液槽、 密封垫等•液槽密封：液面高 度不超过2/3、不 得渗液•密封垫密封：材质 （禁用开孔的、易

老化的材料）、四 角8点压紧

•室内不得进行铲尘 作业高效过滤器安装的风险控制HEPA过滤器安装的风险控制安装前91高效过滤器安装的风险控制气溶胶检漏HEPA过滤器检漏的风险控制

光度计对数刻度：上游浓度达到最小刻度的1000倍粒子计数器

线性刻度：上游浓度为20- 80ug/L上游浓度达到：≥0.5um的粒子超过4000粒/L高效过滤器安装的风险控制气溶胶检漏HEPA过滤器检漏的风险92

高效过滤器安装的风险控制高效过滤器性能试验检漏试验方法：DOP或PAO，光度计法检查扫描方法：探头移动速度v<5cm/s判断标准：η≥99.99% 高效过滤器安装的风险控制检漏试验方法：DOP或PAO，光93测试范围:大输液生产线洗瓶机 出口处-灌封机层流台测试仪器：悬浮粒子计数器，

TDA-2G,97-11校验， 烟雾发生器TDA-4Blite

压差计/风速仪，

TSI8388-M-S,98-02校验

房间号：T15-201

测试日期：1998-06-09

测试人：过滤器尺寸第1,3,4,7,9-15，610x1220x152mm第2号610x915x152mm第8号610x610x152mm合格标准：泄漏率<0.01%，结果：0.000%结论：合格风速标准：0.35±0.10m/s结果：最小：0.28m/s

最大：0.45m/s

平均：0.37m/s结论：合格

10.000% 0.40 0.41 0.39

40.000% 0.35 0.33 0.38

5 0.000% 0.35 0.39 0.39 6 0.000% 0.35 0.30 0.38 70.000% 0.36 0.310.31

110.000%0.280.290.30

32 0.000%0.000% 0.36,0.35,0.360.38,0.37, 0.35泄漏率

9 0.000%0.38,0.43,0.390.350.440.44

12130.000%0.000%0.410.410.40

120.000%0.350.320.350.400.420.40

14150.000%0.000%0.440.450.43

8 0.000%0.38,0.35万级灌装室测试范围:大输液生产线洗瓶机测试仪器：悬浮粒子计数器，过滤器94单机试运行联合试运行1 2四、运行测试中需关注的风险单机试运行1四、运行测试中需关注的风险95风机单机试运行联合试运行

水泵 冷却塔 制冷机组系统总风量测试冷热水、冷却水 总流量测试运行测试通风与空调工程完工后，为了使工程达到预期的目标，规定必须进行系统的测定和调整（简称调试）。它包括设备的单机试运转和调试及无生产负荷下的联合试运转及调试两大内容。这是必须进行的强制性规定。

调试风机单机试运行 水泵运行测试通风与空调工程完工后，为了96风机运行测试测试项目：通风机、空调机组中的风机，叶轮旋转方向正确、运转平稳、无异常振动与声响，其电机运行功率应符合设备技术文件的规定；在额定转速成下连续运转2h后，滑动轴承外壳最高

温度不得超过70℃；滚动轴承不得超过80℃；风机运行测试测试项目：通风机、空调机组中的风机，叶轮旋转97水泵运行测试测试项目：水泵叶轮旋转方向正确，无异常振动和声响，紧固连接部位无松动，其电机运行功率值符合设备技术文件的规定；水泵连续运转２h后，滑动轴承外壳最高温度不得

超过70℃，滚动轴承不得超过75℃；水泵运行测试测试项目：水泵叶轮旋转方向正确，无异常振动和98制冷机组运行测试测试项目：制冷机组、单元式空调机组的试运转，应符合设备技术文件和现行国家标准《制冷设备、空气分离设备安装工程施工及验收规范》GB50274的有关规定，正常运转不应少于８h；应无异常声响和震动；压缩机轴承处无异常温升，轴封处渗油量≤3ml/h。制冷机组运行测试测试项目：制冷机组、单元式空调机组的试运99系统联合试运行关注的主要风险点：系统调试不平衡，系统运行达不到预期效果，可能出现总风量的较大偏差，影响系统功能控制措施检查系统总风量，系统总风量调试结果与设计风量的

偏差不应大于10%系统联合试运行关注的主要风险点：系统调试不平衡，系统运行100控制系统测试关注的主要风险点：控制系统的功能不正常控制措施：

检查各项控制功能，确保通风与空调工程的控制和监测设备，应能与系统的检测元件和执行机构正常沟通系统的状态参数应能正确显示 控制系统/输入/输出回路和功能测试 关键警报测试(例如：压力警报、低送风进风)

互锁测试、自动调节、自动保护应能正确动作 停电和恢复测试安全测试(例如紧急停运)控制系统测试关注的主要风险点：控制系统的功能不正常控制101风速、风量及换气次数的测试温湿度测试压差测试气流组织测试自净时间测试悬浮粒子测试123456

7微生物测试

风速、风量及换气次数的测试1 7微生物测试102性能测试中风险控制验证测试次数：连续3次测试状态：静态和动态，系统运行稳定后测试测试的指标通常包括：风速、风量和换气次数（通常是首要测试）温湿度压差测试气流组织自净时间悬浮粒子测试微生物性能测试中风险控制验证测试次数：连续3次风速、风量和换气103风速测试单向流风速测试测试状态：静态仪器：热球式风速仪、最小刻度不超过0.02m/s测试方法：面风速法，用固定支架测试

1、垂直单向流：距地0.8m无隔阻的工作面，如有隔阻，在隔阻面之上0.25m的工作面

2、水平单向流：距送风面0.5m的截面标准：0.36---0.54m/s风速测试单向流风速测试测试状态：静态 1、垂直单向流：距104风速不均匀度测试单向流截面风速不均匀度测试风险点：单向流可能存在弱点，需要检查风速不均匀度

式中：βv――风速不均匀度；

vi－－任一点实测风速；

v――平均风速；

n――测点数。

可接受标准：应不大于0.25风速不均匀度测试单向流截面风速不均匀度测试风险点：单向流105风速测试非单向流风速测试测试状态：静态仪器：热球式风速仪、最小刻度不超过0.02m/s测试方法：风口法、风管法

1、风口法测试风险点：截面积与风口一致，长度为风口边长的2倍 的辅助风管连接于风口，在辅助风管出口测定，将出口截面划分为边长 不大于200mm的小块来测定，但至少不少于6点

2、风管法测试风险点：在矩形风管上打孔测试，将测试截面划分 为边长不大于200mm的小块来测定，但至少不少于6点，测定位于小块 中心风速测试非单向流风速测试测试状态：静态 1、风口法测试106风量和换气次数测试仪器风速仪、风量罩测试方法平均风速法风量测试

风速测定 风量测定风量和换气次数测试仪器风速仪、风量罩测试方法平均风速107换气次数测试总风量L=该室各风口平均风速(m/s)×室内风口截面积F(m2)×3600(m3/h);换气次数N=L/房间体积V(m3)(次/时)；判断与调整

换气次数应符合设计要求(GMP规范无换气次数要求)，否则结合差 压调整。换气次数测试总风量L=该室各风口平均风速(m/s)×室108温湿度测试测试状态：动态、静态标准：符合URS中对工艺提出的具体需求存在的风险应关注动态，注意房间内工艺设备的产热、产湿情况测试点数不够，结果缺乏代表性，特别是关键的温室、

冷度等温度控制要求较高的区域温湿度测试测试状态：动态、静态符合URS中对工艺提出的具109波动范围室内面积（≤50㎡）温度波动范围：±0.5---±2℃5点湿度波动范围：±5%---±10%温度波动范围：＜±0.5点距不大于2米，点数不小于5点湿度波动范围：＜±5%温湿度测试测试位置：距离墙面超过0.5m，离地面高度0.8m的统一层面不同高度的几个层面点数波动范围室内面积（≤50㎡）温度波动范围：±0.5---±2110温湿度测试代表性的地点①室内送风口处②室中心③室内回风口处④室内传感器处(与显示仪表比较)⑤操作点仪器

通风干湿球温度计，自记式温湿度计、手持式多点温湿度测试仪。温湿度测试代表性的地点 通风干湿球温度计，自记式温湿度计、111压差测试压差测试机组过滤器压差：初效、中效、高效房间压差存在的风险压差调试不符合设计要求，可能影响房间的洁净度，

特别是洁净级别较高的A/B级洁净室，需要通过压差 测试来检查压差测试压差测试机组过滤器压差：初效、中效、高效存在的112压差测试系统过滤器压差测试VFD高效粗效中效

洁净室

排风80Pa200Pa50Pa100Pa250Pa500Pa新风

PE压差测试系统过滤器压差测试VFD高效粗效中效 洁净室排风8113压差测试房间压差测试测试状态：动态、静态测试时间：空调系统送、排风机运转正常，室内气压稳定测试仪器：精度1Pa的倾斜式微压计或其它微压计压差测定压差测试房间压差测试测试状态：动态、静态压差测定114压差测试房间压差测试过程中的控制点房间的门全部关闭如果有不可关闭的开口，开口处的流速、流向需要测试洁净度5级及以上的洁净室，需要测试“开门效应”

来表明气流保护的效果：门开启状态下，离门口0.6m

的地方的工作高度的悬浮粒子数压差测试房间压差测试过程中的控制点房间的门全部关闭 来表115气流组织测试垂直单向流2、上送侧回（层流）

气流组织测试垂直单向流2、上送侧回（层流）116

气流组织测试存在的风险：现有无菌制剂的生产过程是利用气流组织通过气流与机械设备的相互作用，使之产生最小的湍流和最大的清除能力，形成无菌的保护影响单向流的流行的因素较多，如：工作台面的物体、单向流的分隔板过宽无菌灌装过程中开门操作可能带来B级空气夹带，单向流区可

能出现污染

气流组织测试现有无菌制剂的生产过程是利用气流组织通过气流117气流组织测试检测方法：

测试状态：静态测试仪器：发烟器，风速仪，照相机或摄像机发烟量尽量大一些，不能对环境和高效产生影响检测方法：

发烟器方法逐点观察、记录（可以拍 摄）气流流型；

气流组织测试检测方法：测试仪器：发烟器，风速仪，照相机或118自净时间测试自净时间测试测试状态：静态测试仪器：发烟器，悬浮粒子计数器测试方法：大气尘源、人工发烟自净时间测试自净时间测试测试状态：静态119自净时间测试大气尘源洁净室自净时间的测定应在洁净室停止运行相当时间（24小时），室内含尘浓度已接近大气尘浓度70%以上时进行。先测出洁净室内浓度（N0）。立即开机运行，将悬浮粒子计数器的采样管放在室中心工作区高度上，定时（如每分钟）读数，直至浓度达最低限度（N）或符合相应洁净度级别的要求为止，这一段时间即为实测自净时间。自净时间测试大气尘源洁净室自净时间的测定应在洁净室停止运120自净时间测试人工发烟如果要求很快测定，可用发烟器人工发烟。以人工发烟为基准时：应将发烟器放在离地面1.8m以上的室中心点，发烟1--2分钟即停止。1分钟后，在工作区平面的中心点测定含尘浓度（N0），作为基准。立即开机运行并计时，定时（如每5分钟）读数，直至浓度达

到最低限度（N）或符合相应洁净度级别的要求为止，以这一 段时间为实测自净时间。自净时间测试人工发烟如果要求很快测定，可用发烟器人工发烟121自净时间测试自净时间计算由测得的开机前原始浓度或发烟停止后1分钟的污染浓度（N0），

室内达到稳定时的浓度（N），和实际换气次数（n），查表， 得到计算自净时间，再和实测自净时间进行对比，不得超过计算 自净时间的1.2倍

自净时间测试自净时间计算由测得的开机前原始浓度或发烟停止122HVAC系统验证中的风险管理讲义课件123悬浮粒子测试测试状态静态：安装设备，但无人员动态：实际生产状态悬浮粒子测试测试状态静态：安装设备，但无人员124悬浮粒子测试测试仪器凡符合国家计量检定规程的光散射式尘埃粒子计数器均可，要求有检定报告书。采样位置与采样点数距地0.8m采样漏斗、采样管与采样方向：漏斗用不锈钢或塑料，采样管为不掉尘软管，长度为小于1.5m,采样方向正对气流方向。采样流量：2.83L/min、28.3L/min、100L/min悬浮粒子测试测试仪器凡符合国家计量检定规程的光散射式尘埃125面积㎡最少取样点数10010000100000＜10222≥10～＜20422≥20～＜40822≥40～＜1001642悬浮粒子测试测试方法1GB/T16292－2010医药工业洁净室(区)悬浮粒子的测试方法取样点：对于取样点数为2-9个的取样点，应遵循95%的置信限

度要求，超过9个取样点的，可以不计算置信限度；取样点计算 可以采用ISO的方法，也可按照下表确定面积㎡最少取样点数10010000100000＜10222≥126悬浮粒子测试测试方法1GB／T16292－2010要求：采样点的数目不得少于2个，总采样次数不得少于5次。每个采样点的采样次数可以多于1次，且不同采样点的采样次数可以不同。布点位置的风险：静态应力求均匀，不得少于最少采样点数，

动态测试根据生产及工艺关键操作区设置。悬浮粒子测试测试方法1GB／T16292－2010127悬浮粒子测试测试方法1取样量：级别采样量≥0．5μm≥5μm

100 100001000005.662.832.83

---8.58.5悬浮粒子测试测试方法1取样量：级别采样量≥0．5μm≥5128采样点数L23456789>9t6.312.922.352.132.021.941.901.86—注：当采样点数多于9点时，不需要计算UCL。悬浮粒子测试

结果计算：1、采样点的平均粒子浓度（粒/m3）A=2、平均值的均值（粒/m3）M=C1C2...Cn nA1A2...An

L

3、标准误差SE= 4、置信上限（粒/m3）UCL=M+t×SE(粒/m)

95%置信上限的t分布系数

采样点数L23456789>9t6.312.922.352.129悬浮粒子测试测试方法2新版GMP的变化：洁净级别和监测方法改变，采用国际标准ISO14644-1确认A级时采样量应达到1m3，日常监控时，采样量

可以与验证时不同；悬浮粒子测试测试方法2新版GMP的变化：洁净级别和监测方130悬浮粒子测试测试方法2ISO14644-1附录B中计算取样点的公式：(n为取样点数量；A为测试面积)ISO14644-1附录B中计算各点取样量的公式：VS=×1000

VS-----------各点取样量

20-----------定义的可数的粒子数

Cn,m-------相应级别下最大粒径数值限度（每立方米的粒子数值）

20Cn,mn=A悬浮粒子测试测试方法2ISO14644-1附录B中计算取131悬浮粒子测试测试方法ISO14644对各级别下每个采样点的采样量的规定：级别

A B

静态1m³（35min）

690L(25min)

动态1m³（35min）

28.3L(1min)CD28.3L(1min)28.3L(1min)

以28.3L/min的采样器为例悬浮粒子测试测试方法ISO14644对各级别下每个采样点132悬浮粒子测试判断原则对100级以下的，仅当室内平均含尘浓度M和置信度UCL均在标准内为合格。仅当单向空气流微粒数目符合A级的洁净度要求，同

时风速达到规定数值，才可判断该装置达到A级。悬浮粒子测试判断原则对100级以下的，仅当室内平均含尘浓133微生物测试测试指标沉降菌浮游菌表面菌测试方法沉降碟浮游菌采样仪接触碟微生物测试测试指标沉降菌测试方法沉降碟134微生物测试关键监测点的风险评估原则空气、工作面和人员的典型的监测点按照无菌灌装操作的调查来建立。该点的选择根据该操作的关键性且该点对影响产品无菌保证在地点上有代表性。空气监测应该在靠近灌装的位置进行，工作面监测产

品接触的表面（灌装针头组装、胶塞道等）和靠近产 品和敞开瓶子所在地方的非接触表面，人员则选择袖 子和手套。微生物测试关键监测点的风险评估原则空气、工作面和人员的典135微生物测试一些经常监测的关键点灌装线上的操作员敞开或灌装的容器附近最接近工作区使用点灌装线：控制板、胶塞盘繁忙作业区域附近微生物测试一些经常监测的关键点灌装线上的操作员136微生物测试培养基的质量风险配制：

1、至少采用纯化水

2、算准、称准

3、如果使用商品化的成品培养基，需提供相关资料：配方、使用 说明、有效期、贮存条件、用途及适用性检查的质控菌

4、避免过度加热，防止颜色变深、透明度降低，影响判定

5、待检测环境含有抗菌剂，环境监测呈现假阴性结果，此时可考 虑增加中和剂微生物测试培养基的质量风险配制： 1、至少采用纯化水137微生物测试培养基的质量风险灭菌程序：

1、指定的灭菌程序，一般不使用除菌过滤

2、灭菌程序的有效性需要验证，重点考察：装载方式 、灭菌后的适用性检查、灭菌后培养基的PH值（规定值的

±0.2）微生物测试培养基的质量风险灭菌程序： 1、指定的灭菌程138微生物测试培养基的质量风险质量控制：

适用性检查：每一配制批实施，如灭菌程序经过有效 性的验证且过程可控，可以放宽至每一干粉批次实施微生物测试培养基的质量风险质量控制： 适用性检查：每一139微生物测试培养基的质量风险贮存：制作好的培养皿通常放置于冰箱中不超过7天，双层包装使用：

1、只允许融化1次，水浴或流通蒸汽，微波炉融化应注意水分蒸发

2、如不能中断灭菌，一般要求全数预培，剔除污染皿，避免假阳性微生物测试培养基的质量风险贮存：制作好的培养皿通常放置于140沉降菌测试器材①φ90培养皿;②大豆酪蛋白培养基（TSA）、沙氏琼脂培养基（SDA）测量方法

静态测试---在待测空间暴露培养基30分钟取出后，TSA应在30-35℃下培养不少于2天，SDA在20-25℃下培养不少于5天(应做空自我对照实验)动态测试---一般选择关键点进行全程监测,新版GMP更强调动态测试，测试时间为4小时沉降菌测试器材①φ90培养皿;②大豆酪蛋白培养基（TS141洁净度级别培养皿数（沉降0.5h)100141000021000002沉降菌测试静态测试最少培养皿数洁净度级别培养皿数（沉降0.5h)1001410000210142洁净度级别菌落数（沉降0.5h)100平均≤110000平均≤3100000平均数≤10沉降菌测试

沉降菌合格标准静态标准动态标准洁净度级别菌落数（沉降0.5h)100平均≤110000平均143浮游菌测试浮游菌专门的浮游采样器,方法见GB／T16293－2010医药工业洁净室(区)浮游菌的测试方法浮游菌测试浮游菌