静脉血栓预防用药概述2016课件

静脉血栓预防用药概述医务科12抗凝血药（肝素类；比伐卢定；Vk拮抗剂等）抗血小板聚集药物（阿司匹林；噻氯匹定；双嘧达莫等）纤维蛋白溶解药物—溶栓药（尿激酶；重组组织型纤维蛋白溶酶原激活剂γ-tPA等）抗血栓药物一个区别：动脉血栓和静脉血栓3（摘自国际循环）动脉血栓（血小板+少量纤维蛋白）：血流速快，更依赖血小板的作用，因此以抗血小板药物为主静脉血栓（血红蛋白+纤维蛋白）：血流速较慢，对血小板的依赖性更低，因此以抗凝血因子药物为主55第一部分常见VTE预防药物解读第一部分常见VTE预防药物解读661930s普通肝素ATIII+Xa+IIa多靶点i.v.抗凝药物研发史1940s1980s1990s200220082004华法林II,VII,IX,X

(ProteinC,S)多靶点p.o.低分子肝素ATIII+Xa+IIa（Xa＞IIa）多靶点i.h.静脉直接凝血酶抑制剂IIa单靶点p.o./i.v.静脉间接Xa因子抑制剂ATIII+Xa双靶点i.v.口服直接凝血酶抑制剂IIa单靶点p.o.口服直接Xa抑制剂Xa单靶点p.o.

※有数据显示，传统抗凝降低关节置换术后VTE发生率的35%-80%；

深静脉血栓的发病率可从非预防组的34.8%降至与预防组的4.31%7抗凝药物的预防性应用带来VTE发生率的下降表1常用VTE预防用药普通肝素达比加群分类常用药物直接Xa因子抑制剂低分子肝素（依诺肝素钠，达肝素钠等

）华法林肝素类传统/注射传统/口服新型/口服注：1.对有出血风险的患者应权衡预防深静脉血栓形成与增加出血风险的利弊

2.对出血风险高的患者，只有当预防血栓的获益大于出血风险时，才考虑使用抗凝药物3.药物联合应用会增大出血并发症的可能，故不推荐联合用药8利伐沙班，阿哌沙班等磺达肝癸钠新型/注射间接Xa因子抑制剂华法林维生素K拮抗剂直接凝血酶抑制剂达比加群普通肝素：（UFH）低分子量肝素：（LMWH）表2普通肝素（UFH）与低分子量肝素（LMWH）比较普通肝素低分子量肝素组成黏多糖硫酸酯混合物解聚的肝素分子量15000D平均分子量4000D-5000D作用靶点激活抗凝血酶III，进而灭火多种凝血酶和凝血因子作用强度抗Xa≈抗IIa抗Xa＞抗IIa药代与药效不可预知性，生物利用度低，半衰期较短可按体重给药，具有一定可预知性，生物利用度高，半衰期较长17-21h不良反应非出血性不良反应风险高非出血性不良反应风险较低使用特点1.需监测APTT2.需监测血小板计数3.治疗窗窄，可用硫酸鱼精蛋白对抗4.反跳危象1.不需监测APTT2.不需血小板计数，除非有出血倾向3.如若发生出血反应，无有效的拮抗剂预防类应用下肢DVT（使用率）：术前6h/术后12h与手术相关血栓形成：骨科大手术※APTT=（1.5-2.5）倍正常值12表3不同低分子量肝素药动学的比较依诺肝素（Enoxaparin)那屈肝素(Nadroparin)达肝素(Dalteparin)备注平均分子量417044706100采用梯度法抗Xa/抗IIa比值4.1:13.5:13.7:1摘自《欧洲典》抗Xa活性生物利用度E＞N＞D皮下注射/1000抗Xa单位抗Xa达峰时间E＜D＜N皮下注射/DVT预防推荐用量血浆抗Xa因子浓度E≈1.48N，E≈2.28D，N≈1.54D皮下注射/DVT预防推荐用量血浆抗Xa因子半衰期E（t1/2=4.28±1.06h）＞D（t1/2=2.31±0.6h）14药物中危剂量高危剂量用法依诺肝素20mg40mg皮下注射，每日一次那屈肝素2850IU（0.3ml）38IU/kg皮下注射，每日一次达肝素2500IU5000IU皮下注射，每日一次15表4不同低分子量肝素预防性抗凝治疗的剂量16不同低分子量肝素在注射部位局部耐受性比较FDA的告诫:“FDAisalertingphysiciansandotherhealthprofessionalstoimportantconsiderationintheuseofLMWHs,mostparticularlytothefactthatLMWHscannotbeusedinterchangeably,unitforunit,withheparin,norcanoneindividualLMWHbeusedinterchangeablywithanother”AssociateCommissionerforHealthAffairs(JAMA1993,270/14:1672)ACCP指南：“PropertiesassociatedwithoneLMWHcannotbeextrapolatedtoadiffferentLMWH.Forthisreason,thefindingsofclinicaltrialsapplyonlytotheparticularLMWHevaluatedandshouldnotbegeneralizedtotheLMWHsatlarge”

HyersTM,etalChest1998;114(5suppl):561S-78S181.2磺达肝癸钠201.3华法林华法林（Warfarin）药理：

抑制肝脏线粒体中羧基化酶的作用，进而抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子II、VII、IX、X。与血浆蛋白结合率高。药动力学及药代学：1.口服吸收迅速，生物利用度高，Tmax=0.3-4h，72-96h抗凝作用起效最大，抗血栓形成需6d起效；2.口服后90min血药浓度达最高，T1/2=35-45h，作用时间可长达4-5天。后遗效应4-5d；3.几乎完全经肝脏代谢清除，主要经肾脏排泄，极少量以原形从尿排出。21231.4新型口服抗凝药24新型抗凝药物带来了曙光在凝血瀑布兴奋的早期就阻断阻止凝血酶的增殖放大，但不影响已生成的凝血酶的作用

Xa因子直接抑制剂在临床上表现出了有效抗凝而不出血的安全功能26华法林达比加群利伐沙班阿哌沙班生物利用度90-95%6.5%80-100%50%前体药否是否否蛋白结合率99%35%92-95%87%血浆浓度达峰时间72-96h2-3h2-4h3h半衰期34-44h12-24h5-9h6-12h实验室检测需要不需要不需要不需要服用剂量根据INR确定通常2次/日1次/日1次/日代谢途径经CYP-450酶系代谢水解为主85%经肾脏排泄1/3直接肾脏排出2/3肝脏代谢经酶CYP3A4多途径清除：肝肠途径排泄，27%经肾清除药物相互作用影响肝脏微粒体CYP-450酶系或华法林-血浆蛋白结合的相关药物P-糖蛋白抑制剂影响肝脏微粒体CYP-450酶系的相关药物；P-糖蛋白抑制剂未发现有意义的相互作用药物27表5华法林与新型口服抗凝药物的药代动力学比较注：CYP-细胞色素邓文宁,马长生.临床规范使用新型抗凝药物.中国循环杂志,2013,28(6):404-407表6与华法林比较NOACs的优势和劣势优势劣势半衰期短，起效快，失效快半衰期短，药物依从性要求高固定剂量肾功能不全者需调整剂量无需常规监测凝血指标缺少常用的方法评估抗凝强度颅内出血并发症少胃肠道出血风险略增高药物、食物相互作用很少无特异性拮抗剂价格较高28达比加群

（Dabigatran）直接凝血酶抑制剂（DTI）以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶（游离型或血栓结合型）活性而发挥强效抗血栓作用口服迅速吸收，2h内达到Cmax，食物可使Cmax延后2h，手术可使其延后4h30阿哌沙班（Apixaban）最新的直接Xa因子抑制剂对游离和与凝血酶原结合的Xa因子都有一定作用多数（≈70%）通过粪便残渣排泄，有望用于肾功能不全的患者30表7肾功能不全患者NOACs剂量推荐3132Q3：WilltheNOACs

replace

traditionaldrugs?

降低价格新型口服抗凝药研发方向ConceptTextTextText药物浓度监测出血时拮抗剂安全性监测手段有效性安全性简便性？！333435表8新型口服抗凝药与传统抗凝药物的转换

需充分考虑不同种类NOACs的药代动力学和药效动力学特点，原则是药物相互转换保持抗凝作用的同时最大限度减少出血风险。35最具争议的-阿司匹林

（Aspirin）解热、镇痛、抗炎、抗血小板研究显示使用阿司匹林预防血栓形成时大出血事件发生率与使用华法林及低分子肝素相比并无显著性差异。第七届ACCP及2010年AMWF德国医学科学社团联会指南：不建议单独使用阿司匹林用于任何患者群体VTE的预防。主要的原因是支持抗血小板药物的临床研究规模小，设计有缺陷，结果不一致，其疗效较其他预防方法差。2011年AAOS:推荐使用阿司匹林以预防血栓形成

2015年AAOS:阿司匹林预防低风险关节返修血栓形成可靠2016年ACCP-10:AspirinforExtendedTreatmentofVenousThromboembolism前列腺素环氧酶（prostaglandincyclooxygenase，PG）

血栓烷A2（thromboxaneA2，TXA2）血小板聚集（此作用为不可逆性）××3637药物预防注意事项VTE药物预防的治疗，应在接近出现风险时开始，必须考虑出血风险；使用NMH、Danaproid、磺达肝癸钠、利伐沙班和达比加群时，必须考虑肾功能，如可能，剂量必要减少；对于使用区域阻滞麻醉或镇痛者，应注意用药、停药、拔管的时间。绝对禁忌证：

①近期有活动性出血及凝血障碍；

②骨筋膜间室综合征；

③严重头颅外伤或急性脊髓损伤；

④血小板低于20×109/L；

⑤肝素诱发血小板减少症者，禁用肝素和低分子肝素；

⑥孕妇禁用华法林。相对禁忌证：

①既往颅内出血；

②既往胃肠道出血；

③急性颅内损伤或肿物；

④血小板减少至（20～100）×109/L；

⑤类风湿视网膜病患者。37※抗凝药物相关禁忌请参考经审批的药物说明书中国骨科指南第二部分VTE预防重要指南简读

NICE英国国家临床医疗质量标准署

ACOG美国妇产科学会

ACCP美国胸科医师联合协会中国ICU指南

AAOS美国骨外科医生学会

AORN美国手术室注册护师协会38√√√√风险评估＋危险分层四类人群VET预防用药建议接受骨科手术的患者接受非骨科手术的患者围产期妇女儿科患者39人工全髋关节置换术和人工全膝关节置换术药物预防VET的具体方法手术前12小时内不再使用低分子肝素，术后12-24小时（硬膜外腔导管拔除后2-4小时）皮下给予常规剂量低分子肝素；或术后4-6小时给予常规剂量的一半，次日恢复至常规剂量。磺达肝癸钠2.5mg，皮下注射，术后6-24小时（硬膜外腔导管拔除后2-4小时）开始应用。利伐沙班10mg，口服，术后6-10小时（硬膜外腔导管拔除后6-10小时）开始使用。术前或术后当晚开始应用维生素K拮抗剂（华法林），监测用药剂量，维持INR在2.0-2.5，勿超过3.0。不建议单独应用低剂量普通肝素、阿司匹林及右旋糖酐。——《中国骨科大手术静脉血栓栓塞预防指南》40髋部周围骨折手术药物预防VET的具体方法伤后12小时内开始手术者（1）术后12-24小时（硬膜外腔导管拔除后2-4小时）皮下给予常规剂量低分子肝素；或术后4-6小时给予常规剂量的一半，次日恢复至常规剂量。（2）磺达肝癸钠2.5mg，术后6-24小时皮下注射。（3）术前或术后当晚开始应用维生素K拮抗剂（华法林），监测用药剂量，维持INR在2.0-2.5，勿超过3.0。延迟手术自入院之日开始综合预防。术前12小时停用低分子肝素。磺达肝癸钠半衰期长，不建议术前使用。若术前已用药物抗凝，手术应尽量避免硬膜外麻醉。术后预防用药同伤后12小时内开始手术者。利伐沙班：暂无适应证。——《中国骨科大手术静脉血栓栓塞预防指南》41ACCP9-非骨科手术患者的VET预防对于接受腹腔-盆腔普通外科手术、且伴VTE中度风险、但没有大出血高度风险的患者，建议：低分子肝素（LMWH）、低剂量普通肝素（LDUH），优于不给予预防。对于接受腹腔-盆腔普通外科手术、且伴VTE高度风险、但没有大出血高度风险的患者，推荐：LMWH或LDUH，药物预防优于不给予预防。对于VTE高度风险、因癌症需要接受腹腔-盆腔手术，且没有其他大出血高度风险的患者，建议：给予LMWH延期药物性预防（4周）。对于接受腹腔-盆腔普通外科手术、且伴VTE高度风险、且有LMWH和普通肝素禁忌症或没有药物供应、且没有大出血高度风险的患者，建议：低剂量阿司匹林、磺达肝癸钠优于不给予预防。（2C级）4243围产期妇女VTE预防ACOGACCP1.样本少，病例