非甾体抗炎药课件

非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药3.掌握非甾体抗炎药的主要类型的分类、结构、作用机制及典型药物4.了解改善病情的抗风湿药及痛风治疗药物目的要求1.掌握非甾体抗炎药的作用机制2.掌握解热镇痛药的主要类型的分类、结构、作用机制及典型药物22021/1/12书籍能培养我们的道德情操，给我们巨大的精神力量，鼓舞我们前进非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药3.掌握非甾体抗炎药的13.掌握非甾体抗炎药的主要类型的分类、结构、作用机制及典型药物4.了解改善病情的抗风湿药及痛风治疗药物目的要求1.掌握非甾体抗炎药的作用机制2.掌握解热镇痛药的主要类型的分类、结构、作用机制及典型药物2021/1/1223.掌握非甾体抗炎药的主要类型的分类、结构、作用机制及典型第一节

非甾体抗炎药

的作用机制2021/1/123第一节

非甾体抗炎药

的作用机制2021/1/123一、炎症的机制发炎是机体对感染等刺激的一种防御体制，主要表现为红肿、疼痛等。机制：抗原进入患者体内，与关节中的组织结合，激活了补体程序，产生抗原-补体-抗体免疫复合体；随后复合体沉淀在滑膜和关节腔液，产生大量的化学炎症介质（如组胺、5-羟色胺、缓激肽、补体、白三烯和前列腺素等）；这些化学炎症介质导致了无数的多形核白细胞吞噬免疫复合体。溶酶体膜变得不稳定，并从白细胞核关节细胞中释放出水解酶（蛋白酶、胶原酶等）；酶的作用损伤组织，造成持续的发炎症状，组织破坏，胶原蛋白解聚，进而使结蹄组织和关节丧失其生理功能。2021/1/124一、炎症的机制发炎是机体对感染等刺激的一种防御体制，主要表现PGD2谷胱甘肽-S-转移酶前列腺素内过氧化物酶E异构酶PGE2前列腺素内过氧化物酶还原酶PGF2α二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用2021/1/125PGD2谷胱甘肽-前列腺素PGE2前列腺素PGF2α二、前列前列腺素EPGE2和PGI2具有较强的扩张血管作用，降低血管张力，提高血管通透性，增强其他炎症介质（如缓激肽、组胺等）引起的水肿；刺激白细胞的趋化性，抑制血小板聚集。在花生四烯酸代谢过程中，生成PGS的同时产生各种氧自由基，包括超氧离子、羟自由基、环氧自由基和过氧化氢等，它们都能引起组织的损伤。PGE2本身不引起疼痛，但能使痛觉敏感化。前列腺素、缓激肽和组胺等都是刺激痛觉感受器所必需的。致热源引起体温升高与下丘脑PGE的合成与释放。抑制下丘脑体温中枢的PGE的合成，可使体温恢复到正常。2021/1/126前列腺素EPGE2和PGI2具有较强的扩张血管作用，降低血管血栓素TXTXA2提高血管张力和血小板聚集能力。在Ca2+参与下，使腺苷酸环化酶受抑制，降低血小板内cAMP水平，导致炎症发展。TXA2也与血栓的相关疾病有关。一些非甾体类药物有抗血栓聚集的作用与此有关。2021/1/127血栓素TXTXA2提高血管张力和血小板聚集能力。在Ca2+参白三烯LT花生四烯酸可通过脂氧化酶（LOX）途径代谢，生成一系列白三烯（LT）类物质。白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出液内具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症的扩大与加剧。LTB4是目前所知的最强的白细胞趋化剂。抑制5-脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合成，可治疗过敏和炎症等疾病。2021/1/128白三烯LT花生四烯酸可通过脂氧化酶（LOX）途径代谢，生成一三、非甾体抗炎药的作用机制抑制环氧合酶或脂氧化酶以阻断前列腺素类或白三烯类化合物的合成与释放，从而发挥解热、镇痛和抗炎作用。大都具有胃肠道刺激的副作用导致肾的损害，诸如急性肾炎、水潴留或稀释性低钠血症等。

2021/1/129三、非甾体抗炎药的作用机制抑制环氧合酶或脂氧化酶以阻断前列腺第一节解热镇痛药AntipyreticAnalgesicsAntipyreticanalgesics2021/1/1210第一节解热镇痛药AntipyreticAnalgesic解热镇痛药的作用部位

解热镇痛药的镇痛作用与吗啡类镇痛药不同-作用部位主要在外周抑制环氧酶，不能代替吗啡类镇痛药使用-对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等慢性钝痛作用良好-对创伤性剧痛和内脏痛无效-不易产生耐受性及成瘾性2021/1/1211解热镇痛药的作用部位解热镇痛药的镇痛作用与吗啡类镇痛药不同解热镇痛药与镇痛药比较作用部位

外周中枢

作用靶点

环氧酶阿片受体止痛效果

慢性钝痛任何剧痛成瘾性

无成瘾性有成瘾性解热镇痛药镇痛药2021/1/1212解热镇痛药与镇痛药比较作用部位外周解热镇痛药分类水杨酸类（阿司匹林）

苯胺类（对乙酰氨基酚,无抗炎作用）吡唑酮类（安乃近）这三类化合物解热镇痛作用均发现比较早，临床应用较悠久阿司匹林对乙酰氨基酚按化学结构分类毒副作用大应用不如水杨酸广泛副作用低,应用较广2021/1/1213解热镇痛药分类水杨酸类（阿司匹林）这三类化合物解热镇痛一、苯胺类退热冰退热效果良好，毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致贫血具有解热镇痛作用，但毒性仍较大

肾及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性非那西丁2021/1/1214一、苯胺类退热冰具有解热镇痛作用，但毒性仍较大肾及膀胱有致对乙酰氨基酚Paracetamol扑热息痛，醋氨酚N-（4-羟基苯基）乙酰胺N-(4Hydroxyphenyl)acetamide42021/1/1215对乙酰氨基酚Paracetamol扑热息痛，醋氨酚N-（4-代谢途径羟化

氧化水解脱羧氧化磺化络合氧化代谢代谢儿童成人N羟基衍生物小部分由P450氧化酶2021/1/1216代谢途径羟化氧化水解脱羧氧化磺化络合氧化代谢代谢儿童成人N代谢与不良反应

转化成结合产生肝肾毒性主要原因谷胱甘肽（活性）结合结合（无活性）共价加成物含巯基化合物对对乙酰氨基酚产生毒性有解救作用N羟基衍生物2021/1/1217代谢与不良反应转化成结合产生肝肾毒性主要原因谷胱甘肽（活性临床应用环氧合酶抑制剂，具有较强的解热镇痛作用。在治疗剂量无抗炎作用临床上用于发热、头痛、神经痛、痛经等本品还是多种抗感冒复方制剂的活性成分2021/1/1218临床应用环氧合酶抑制剂，具有较强的解热镇痛作用。2021/1泰诺扑热息痛盐酸伪麻黄碱氢溴酸右美沙酚马来酸氯苯那敏解热镇痛减充血剂镇咳缓解过敏泰诺酚麻美敏片（感冒）具有解热镇痛，消除鼻部充血、镇咳和抗过敏作用2021/1/1219泰诺解热镇痛泰诺酚麻美敏片（感冒）具有解热镇痛，消除鼻部二、水杨酸类（SalicylicAcids）双水杨酸酯贝诺酯水杨酸乙酰水杨酸水杨酰胺2021/1/1220二、水杨酸类（SalicylicAcids）双水杨酸酯贝诺赖氨匹林阿司匹林铝盐二氟尼柳水杨酸胆碱二氟尼柳,抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍，胃肠道的刺激性小，可用于关节炎，手术后或癌症引发的疼痛的治疗。水杨酸胆碱：解热镇痛作用比阿司匹林大5倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小赖氨匹林的吸收良好，对胃肠道的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使用。2021/1/1221赖氨匹林阿司匹林铝盐二氟尼柳水杨酸胆碱二氟尼柳,抗炎和镇痛阿司匹林化学命名2-乙酰氧基苯甲酸2-Acetoxybenzoicacid乙酰水杨酸Aspirin122021/1/1222阿司匹林化学命名2-乙酰氧基苯甲酸2-Acetoxyben化学合成水杨酸醋酐乙酰化阿司匹林催化2021/1/1223化学合成水杨酸醋酐乙酰化阿司匹林催化2021/1/1223过敏性杂质合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成-可引起过敏反应-含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响醋酐阿司匹林乙酰水杨酸酐脱水缩合2021/1/1224过敏性杂质合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成醋酐阿司匹林乙酰水杨酸的氧化水杨酸水杨酸醌型有色物质继续氧化碱、光线、升温及微量铜、铁等离子均可促进氧化反应进行。醌氢醌结构脱水空气空气醌型有色物质缩合2021/1/1225水杨酸的氧化水杨酸水杨酸醌型有色物质继续氧化碱、光线、升温及代谢途径代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸结合物，从肾脏排出体外。水杨酸羟化物体内代谢去酰化甘氨酸氧化葡萄糖醛酸2021/1/1226代谢途径代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸结合物，从肾脏排出体外临床作用临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、痛经等，是风湿热及活动型风湿关节炎的首选药物。老药新用途，现用于心血管系统疾病的预防和治疗。最近研究表明对结肠癌有预防作用。其应用范围不断被拓展。为不可逆环氧合酶抑制剂抑制血小板中血栓素A2的合成-具有强效的抗血小板凝聚作用花生四烯酸阿司匹林环氧酶过氧化物酶PGI2合成酶血栓素A2合酶血栓素A2其它的前列腺素环内过氧化物PGI2环内过氧化物抑制2021/1/1227临床作用临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、痛经大剂量（0.3g）时，抑制血管壁内环氧酶的活性→PGI2↓，PGI2是TXA2的生理性对抗物，PGI2↓可促进凝血和血栓形成。

小剂量（40～80mg）阿司匹林可最大限度的抑制血小板聚集。抑制环氧酶→PG合成↓，TXA2↓TXA2（血栓素A2）是强大的血小板释放及聚集的诱导剂→抗血小板聚集。2021/1/1228大剂量（0.3g）时，抑制血管壁内小剂量（40～80mg）阿司匹林长期服用可导致胃肠道出血，这主要是由于阿司匹林抑制了胃壁的前列腺素的合成，致使胃粘膜失去了前列腺素对它的保护作用，而易于受损害不良反应哮喘，现认为也与前列腺素的生物合成被抑制有关，因为前列腺素E对支气管平滑肌有强大的松弛作用。不良反应2021/1/1229阿司匹林长期服用可导致胃肠道出血，这主要是由于阿司匹林抑制了

安替比林氨基比林安乃近异丙安替比林氨基比林的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，曾广泛用于临床。该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等。

三、吡唑酮类Pyrazolones2021/1/1230安替比林氨基比林

吡唑二酮类

邻氨基苯甲酸类

吲哚乙酸类

芳基烷酸类

其它类羟布宗吲哚美辛甲芬那酸布洛芬（苯乙酸类、1，2苯并噻嗪类等）第三节非甾体抗炎药2021/1/1231吡唑二酮类邻氨基苯甲酸类吲哚乙酸类芳基烷酸类其它类在5-吡唑酮的吡唑烷环上引入一个酮基可形成3，5-吡唑烷二酮，抗炎作用明显增高。1949年瑞士科学家合成了具有吡唑烷二酮结构的药物保泰松，其抗炎作用强，但解热镇痛作用弱，被视为治疗关节炎的一大突破，但长期用药会对肝、肾及造血系统有不良反应，应用日益减少。一、3,5-吡唑烷二酮类保泰松抗炎作用，且毒性较低，副作用较小。羟布宗2021/1/1232在5-吡唑酮的吡唑烷环上引入一个酮基可形成3，5-吡唑烷二酮二、芳基烷酸类2021/1/1233二、芳基烷酸类2021/1/1233（一）芳基乙酸类1.吲哚乙酸衍生物5-羟色胺色氨酸吲哚美辛桂美辛2021/1/1234（一）芳基乙酸类1.吲哚乙酸衍生物5-羟色胺色氨酸吲哚美辛舒林酸抗炎效果是桂美辛的一半，镇痛作用略强，对胃肠道的刺激性仍较强。前体药物，在体外无效。起效慢，作用持久。副作用较轻、耐受性好、长期服用不易引起肾坏死。2021/1/1235舒林酸抗炎效果是桂美辛的一半，镇痛作用略强，对胃肠道的刺激性舒林酸的代谢2021/1/1236舒林酸的代谢2021/1/12362.其他芳基乙酸类化合物经动物试验证明具有较强的解热作用，其消炎和镇痛作用分别为保泰松的3~13倍和8~15倍。口服吸收迅速完全，20~60min可达血浆峰浓度，8h后几乎从血浆中排尽。安全、低毒、速效和副作用小的药物。适用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等托美丁钠2021/1/12372.其他芳基乙酸类化合物经动物试验证明具有较强的解热作用，其双氯芬酸钠

DiclofenacSodium抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解热作用为吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍。药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小。是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。2021/1/1238双氯芬酸钠DiclofenacSodium抗炎、镇痛和含有三环结构，其镇痛消炎作用与Aspirin相当。它可以在炎症部位选择性的抑制前列腺素的生物合成，对胃和肾脏的前列腺素的生成没有影响，其副作用发生率较低。适用于类风湿性关节炎以及抑制轻度至中度疼痛。依托度酸2021/1/1239含有三环结构，其镇痛消炎作用与Aspirin相当。依托度酸23.芳基乙酸的前药非酸性前体药物，经小肠吸收。其本身无COX抑制活性，经肝脏首过代谢为活性代谢物即原药6-甲氧基-2-萘乙酸起作用。在体内对COX-2有选择性抑制作用，不影响血小板聚集且肾功能不受损害。用于治疗类风湿性关节炎，服后对胃肠道不良反应较低。

2021/1/12403.芳基乙酸的前药非酸性前体药物，经小肠吸收。其本身无COX具有γ-酮酸的结构，在体内代谢，生成联苯乙酸而发挥药效，直接服用联苯乙酸的刺激性较大。COX的抑制剂，为长效抗炎药。抗炎作用介于Indometacin及Aspirin之间，副作用较小，特别是胃肠道反应小2021/1/1241具有γ-酮酸的结构，在体内代谢，生成联苯乙酸而发挥药效，直接芬布芬的体内活化2021/1/1242芬布芬的体内活化2021/1/1242（二）芳基丙酸类具有较好的消炎镇痛作用，对胃肠道刺激性较小，1966年应用于临床后，发现它对肝脏有一定毒性。布洛芬,不但消炎镇痛作用增强，且毒性也有所降低。用于临床上治疗风湿性及类风湿性、骨关节炎、强直性脊椎炎、神经炎、红斑狼疮、咽炎、喉炎及支气管炎等。异丁芬酸4-异丁基-α-甲基苯乙酸2021/1/1243（二）芳基丙酸类具有较好的消炎镇痛作用，对胃肠道刺激性较小，芳基丙酸类镇痛抗炎药构效关系对位也可以取代芳基、杂环、脂环等非共平面，间位F或Cl等疏水性基团，活性增强，抗炎作用增加。S构型引入甲基消炎作用增强，毒性降低，具光学活性，临床用消旋体α引入乙基得布替布芬抗炎作用与布洛芬相似，致溃疡作用较轻。2021/1/1244芳基丙酸类镇痛抗炎药构效关系对位也可以取代芳基、杂环、脂环等布洛芬Ibuprofen异丁苯丙酸化学命名α-甲基-4-(2-甲基丙基）苯乙酸α2021/1/1245布洛芬Ibuprofen异丁苯丙酸化学命名α-甲基-4-(2布洛芬的体内代谢布洛芬羟化羟化羟化氧化氧化代谢物均无活性非药理活性的R-(-)-布洛芬被代谢为药理活性的R-(-)-布洛芬2021/1/1246布洛芬的体内代谢布洛芬羟化羟化羟化氧化氧化代谢物均无活性非药布洛芬的临床应用临床常用镇痛消炎药。消炎镇痛作用与阿司匹林和羟布宗类似，副作用相对较小，对肝、肾及造血系统无明显副作用，胃肠道副作用小。适用于治疗风湿性及类风湿关节炎、骨关节炎、咽喉炎及支气管炎等。2021/1/1247布洛芬的临床应用2021/1/1247三、N-芳基邻氨基苯甲酸类具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等2021/1/1248三、N-芳基邻氨基苯甲酸类具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于甲芬那酸甲氯芬那酸氟芬那酸氯芬那酸2021/1/1249甲芬那酸甲氯芬那酸氟芬那酸氯芬那酸2021/1/1249构效N原子若以其电子等排体O、S或CH2置换时则活性降低。2，3，6位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以2，3位取代的活性较高。两个疏水性芳核具有非共平面的排列苯甲酸也可置换成3-吡啶甲酸（烟酸），这类药物的通用名的词干中用一个“尼”字。氟尼辛氯尼辛2021/1/1250构效N原子若以其电子等排体O、S或CH2置换时则活性降低1,2-苯并噻嗪类2021/1/12511,2-苯并噻嗪类2021/1/1251吡罗昔康具有长效抗风湿、服量小、疗效显著、显效迅速且持久、长期服用耐受性较好、副反应较小等特点。舒多昔康为长效药物，一天仅服药一次，口服吸收快，胃肠道耐受性较好。美洛昔康在体外具有一定的COX-2选择性抑制作用，对慢性风湿性关节炎的抗炎、镇痛效果与吡罗昔康相同，但对胃、十二指肠溃疡诱发作用较吡罗昔康弱，肾耐受性较好。用于急性骨关节炎，长期治疗类风湿性关节炎。2021/1/1252吡罗昔康具有长效抗风湿、服量小、疗效显著、显效迅速且持久、长消炎镇痛作用与吡罗昔康相当，为一天给药一次的长效抗炎药，口服吸收迅速且完全，给药后30min疼痛消失。主要用于治疗骨关节炎、手术后疼痛、偏头痛等。氯诺昔康替诺昔康2021/1/1253消炎镇痛作用与吡罗昔康相当，为一天给药一次的长效抗炎药，口服改善母体药物的胃肠道耐受性，其亲脂性比母体吡罗昔康大，因而吸收慢，血药浓度到达峰值时间较晚，较少产生胃肠道反应。辛诺昔康安吡昔康吡咯昔康的前药，胃黏膜损伤诱发作用较吡罗昔康弱。2021/1/1254改善母体药物的胃肠道耐受性，其亲脂性比母体吡罗昔康大，因而吸吡罗昔康(piroxicam)

结构与命名又名炎痛喜康，是长效抗风湿药。适用于类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风。2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物21342021/1/1255吡罗昔康(piroxicam)结构与命名又名炎痛喜康，是脱羧2021/1/1256脱羧2021/1/1256五、COX-2选择性抑制剂

COX-12021/1/1257五、COX-2选择性抑制剂COX-12021/1/1257COX-22021/1/1258COX-22021/1/1258早期人们对COX的认识COX-1存在于大多数组织中，其功能是合成前列腺素来维持机体的正常肾功能，保持胃黏膜的完整性和稳定性，起着重要的作用。COX-2是一个诱导酶。在正常生理状态下，COX-2的水平很低或无；但在炎症细胞中，受炎症因子的诱导，COX-2可大量产生，表达水平可升高10~80倍，可引起炎症部位的PGE2、PGI2和PGE1的含量增加，促进了炎症反应和组织损伤。2021/1/1259早期人们对COX的认识COX-1存在于大多数组织中，其功能是COX-1和COX-2的结构2021/1/1260COX-1和COX-2的结构2021/1/1260COX-1和COX-2的结构2021/1/1261COX-1和COX-2的结构2021/1/1261塞来昔布罗非昔布2021/1/1262塞来昔布罗非昔布2021/1/1262伐地考昔帕瑞考昔依托考昔2021/1/1263伐地考昔帕瑞考昔依托考昔2021/1/1263塞来昔布2021/1/1264塞来昔布2021/1/1264塞来昔布的代谢口服吸收快且完全，吸收后分布于全身各组织。在肝中代谢氧化尿中消除2021/1/1265塞来昔布的代谢口服吸收快且完全，吸收后分布于全身各组织。在肝临床与不良反应塞来昔布是1999年上市的COX-2抑制剂，对COX-2的抑制作用COX-2的抑制是COX-1的400倍，用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛。胃肠道不良反应较经典的抗炎药明显下降。因含磺胺结构，对磺胺过敏的患者禁用。塞来昔布上市之后的广泛应用中，药物监督部门已收到一些不良反应的报告。新药上市检测的初步结果，使人们反思近年来对COX-2的认识，人们对COX-2在体内的作用还需深入地研究。2021/1/1266临床与不良反应塞来昔布是1999年上市的COX-2抑制剂，对COX-2新近研究COX-2也存在于人体脑部和肾等处，具有影响电解质代谢和血压的生理作用，而COX-1抑制剂具有心血管保护作用。由此提出了解释COX-2抑制剂增加特异性心血管事件风险的假说。COX-2抑制剂在阻断前列环素PGI2产生的同时，并不能抑制血栓素TAX2的生成，有可能打破体内促凝血和抗凝血系统的平衡，从而在理论上会增加心血管事件的发生率。2021/1/1267COX-2新近研究COX-2也存在于人体脑部和肾等处，具有影第四节改善病情的抗风湿药金诺芬金硫丁二钠金硫葡糖金制剂2021/1/1268第四节改善病情的抗风湿药金硫丁二钠金硫葡糖金2021/1/青霉胺为免疫调节剂，能使已被抑制的T细胞核吞噬细胞的功能恢复正常而达到治疗目的。d-青霉胺布西拉明2021/1/1269青霉胺为免疫调节剂，能使已被抑制的T细胞核吞噬细胞的功能恢复来氟米抑特制二氢乳酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。用于缓解风湿活动期的症状体征和延缓骨质破坏，能有效抑制类风湿的病情发展。2021/1/1270来氟米抑特制二氢乳酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶第五节痛风治疗药物抗血中尿酸过高的药物抗急性痛风性关节炎的药物2021/1/1271第五节痛风治疗药物抗血中尿酸过高的药物2021/1/127一、抗血中尿酸过高的药物

（一）促进尿酸排泄的药物抑制肾小管对尿酸的重吸收，促进尿酸排泄，由此可以减少关节变形及痛风结节。丙磺舒磺吡酮苯溴马隆2021/1/1272一、抗血中尿酸过高的药物（一）促进尿酸排泄的药物抑制肾小管不良反应

潜在性危险是在尿中形成尿酸结晶，尿酸结晶在肾小管、骨盆或输尿管中沉积，可引起肾结石或肾功能衰退。可在开始用药时使用低剂量，随后逐渐增加的方法，以维持较高的尿容积。最好同时服用碳酸氢钠以碱化尿液，避免尿酸结晶。2021/1/1273不良反应潜在性危险是在尿中形成尿酸结晶，尿酸结晶在丙磺舒主要经肾小管排泄，溶解度大，很容易被肾小管再吸收。丙磺舒存在的情况下，体内某些有机酸在肾小管的转运受到竞争性抑制，从而影响有机酸的排泄。丙磺舒可使青霉素、头孢菌素、对氨基水杨酸等药物在体内排泄减慢，延长作用时间。2021/1/1274丙磺舒主要经肾小管排泄，溶解度大，很容易被肾小管再吸（二）抑制尿酸生成的药物

别嘌醇（allopurinol）2021/1/1275（二）抑制尿酸生成的药物别嘌醇（allopurinol）2作用机制低浓度的别嘌醇与其代谢产物黄嘌呤对黄嘌呤氧化酶发生竞争性抑制作用高浓度的别嘌醇的抑制作用是非竞争性别嘌醇阻断了尿酸的生成，使血中尿酸浓度降低，尿中尿酸排出也减少2021/1/1276作用机制低浓度的别嘌醇与其代谢产物黄嘌呤对黄嘌呤氧化酶发生竞作用特点次黄嘌呤及黄嘌呤在体内的浓度及尿中排泄量相应增加，但因它们的溶解度比尿酸大，所以在泌尿道中不易析出结晶，还有助于结石的重新溶解，促使痛风结节的消散，从而防止发展成慢性痛风性关节炎及肾病。临床上用于痛风、痛风性肾病。2021/1/1277作用特点次黄嘌呤及黄嘌呤在体内的浓度及尿中排泄量相应增二、抗急性痛风性关节炎原产于欧洲中部和南部以及非洲北部的百合科植物ColchiumautummaleL.的球茎称为秋水仙。在我国采用丽江山慈菇的球茎提取秋水仙碱。2021/1/1278二、抗急性痛风性关节炎原产于欧洲中部和南部以及非洲北部的百合理化性质秋水仙裂碱三甲基秋水仙碱秋水仙酸2021/1/1279理化性质秋水仙裂碱三甲基秋水仙碱秋水仙酸2021/1/临床应用秋水仙碱治疗急性痛风的有效剂量与其引起胃肠道反应症状的剂量相近。使用时，一旦痛风患者的疼痛消失或发现毒性症状，应立即停药。对细胞的有丝分裂有明显的抑制作用，能抑制癌细胞的增生，但选择性差，毒性大。临床上可用于治疗皮肤癌和乳腺癌，现以少用。痛风急性发作的预防中仍为一首选药物。2021/1/1280临床应用秋水仙碱治疗急性痛风的有效剂量与其引起胃肠道反应症状ThankYou!2021/1/1281ThankYou!2021/1/1281第十三章

影响胆碱能神经系统的药物

DrugsAffectingCholinergicNeurotransmission2021/1/1282第十三章2021/1/1282中枢神经外周神经中枢兴奋药：咖啡因等传入神经：局部麻醉药传出神经：传出神经系统药中枢神经抑制药：镇静催眠药等2021/1/1283中枢神经外周神经中枢兴奋药：咖啡因等传入神经：局部麻醉药传出

相对于中枢神经系统而言，外周神经系统是由传入神经系统和传出神经系统组成。传出神经系统自主神经系统运动神经系统肾上腺素能神经

胆碱能神经2021/1/1284相对于中枢神经系统而言，外周神经系统是由传入神经系统和传出

自中枢发出，经神经节更换神经元，再抵达效应器，故其纤维有节前节后之分。

自中枢发出，直接到达骨骼肌终板，其纤维无节前节后之分自主神经系统运动神经系统交感神经系统副交感神经系统乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱2021/1/1285自中枢发出，经神经节更换神经元，再抵达效应器，故其纤维有节乙酰胆碱交感神经节前纤维、副交感神经节前节后纤维和运动神经纤维的化学递质缩写

ACh2021/1/1286乙酰胆碱交感神经节前纤维、副交感神经节前节后纤维和运动神经纤乙酰胆碱的生物合成及降解丝氨酸丝氨酸脱羧酶

丝氨酸脱羧胆碱N-甲基转移酶

甲基化胆碱乙酰基转移酶催化

乙酰胆碱

降解储存于突触囊泡中2021/1/1287乙酰胆碱的生物合成及降解丝氨酸丝氨酸脱羧酶丝氨酸脱羧胆碱N2021/1/12882021/1/1288乙酰胆碱受体的分类M受体：M1，M2，M3，M4，M5N受体：N1，N2位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上

位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上毒蕈碱型受体(M受体）烟碱型胆碱受体（N受体）2021/1/1289乙酰胆碱受体的分类M受体：M1，M2，M3，M4，M5位于副胆碱受体及作用2021/1/1290胆碱受体及作用2021/1/1290第一节

M受体激动剂胆碱酯类M受体激动剂生物碱类M受体激动剂选择性M受体亚型激动剂

2021/1/1291第一节

M受体激动剂2021/1/1291M受体激动剂的临床应用M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。M受体激动剂主要用于手术后腹气胀、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。2021/1/1292M受体激动剂的临床应用M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢乙酰胆碱的特点ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。乙酰胆碱季铵基亚乙基桥乙酰氧基2021/1/1293乙酰胆碱的特点ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副一、胆碱酯类M受体激动剂乙酰胆碱季铵基亚乙基桥乙酰氧基2021/1/1294一、胆碱酯类M受体激动剂乙酰胆碱季铵基亚乙基桥乙酰氧基202胆碱酯类M受体激动剂的构效关系氨甲酰基取代使酯键稳定①②③④⑤如：氯醋甲胆碱⑥⑦2021/1/1295胆碱酯类M受体激动剂的构效关系氨甲酰基取代使酯键稳定①②③

BethanecholChloride（±）-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵2-[（Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride化学命名1氯贝胆碱232021/1/1296BethanecholChloride（±）-氯化N，

S-异构体的活性大大高于R-异构体

氯贝胆碱的手性2021/1/1297S-异构体的活性大大高于R-异构体氯贝胆碱的手性2021氯贝胆碱的作用特点选择性作用于M胆碱受体，口服有效，但在胃肠道吸收慢。不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作用几无影响。2021/1/1298氯贝胆碱的作用特点选择性作用于M胆碱受体，口服有效，但在胃肠临床应用临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。一般不良反应有脸红、出汗、腹部痉挛性疼痛、膀胱紧张感、眼调节痉挛、头痛、视力模糊、流涎等。

2021/1/1299临床应用临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃二、生物碱类M受体激动剂2021/1/12100二、生物碱类M受体激动剂2021/1/12100毛果芸香碱Pilocarpine

叔胺类化合物，体内以质子化的季铵正离子为活性形式。2021/1/12101毛果芸香碱Pilocarpine叔胺类化合物，体内以质子毛果芸香碱的稳定性33（无活性）（无活性）2021/1/12102毛果芸香碱的稳定性33（无活性）（无活性）2021/1/12临床应用毛果芸香碱具有M胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小，眼内压降低。临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼。眼部生物利用度较低限制了应用。2021/1/12103临床应用毛果芸香碱具有M胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液Pilocarpine的衍生药物内酯环水解开环，将生成的羧基和羟基酯化得前药A脂溶性增强。毛果芸香碱的氨甲酸酯类似物前药A作用强度相当，体内水解失活较慢，故作用时间较长。氨甲酸酯类似物2021/1/12104Pilocarpine的衍生药物内酯环水解开环，将生成的羧基三、选择性M受体亚型激动剂西维美林Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症呫诺美林Xanomeline（M1）阿尔茨海默病2021/1/12105三、选择性M受体亚型激动剂西维美林Cevimeline（乙酰胆碱酯酶的结构

以均二聚体存在。单体含537个氨基酸残基，12段β折链构成了β片层，周围围绕着14段α螺旋。乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷，深达2nm，几乎是酶分子的一半，近谷底部逐渐拓宽。第二节乙酰胆碱酯酶抑制剂2021/1/12106乙酰胆碱酯酶的结构第二节乙酰胆碱酯酶抑制剂2021/1/1乙酰胆碱酯酶的活性中心

①酯解部位：含丝氨酸、组氨酸，能与Ach的羰基羰基碳原子结合；②阴离子部位：至少含有一个羧基，可能来自谷氨酸，能以静电吸引Ach的季铵阳离子基团；③疏水性区域：与酯解或季铵基团结合部位连接或在其附近，由色氨酸或酪氨酸等芳香族氨基酸组成，在与芳香底物结合中起重要作用。2021/1/12107乙酰胆碱酯酶的活性中心①酯解部位：含丝氨酸、组氨酸，能一、乙酰胆碱酯酶AchE催化乙酰胆碱Ach水解机制

ACh-AChE可逆复合物乙酰化酶

广义碱催化乙酰化酶的水解游离酶

2021/1/12108一、乙酰胆碱酯酶AchE催化乙酰胆碱Ach水解机制ACh-在AChE中，由丝氨酸-组氨酸-谷氨酸Glu-Gis-Ser构成的AChE催化三联体负责水解底物乙酰胆碱。首先三联体之间的氢键作用使Ser的羟基进攻乙酰胆碱的羰基碳，形成过渡态A。此过渡态不稳定，分解形成胆碱和乙酰化酶B。AChE一旦处于酰化状态，就不能再与其他乙酰胆碱分子结合，因而是非活性的。乙酰化酶B可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸。这最后一步称为酶的复活，对开发抗胆碱酯酶药具有重要意义。2021/1/12109在AChE中，由丝氨酸-组氨酸-谷氨酸Glu-Gis-Ser迅速水解乙酰化酶乙酸酰化状态（无活性）乙酰胆碱酯酶（活性）生物碱类:毒扁豆碱季铵类：溴新斯的明叔胺类：盐酸多奈哌齐其它类：可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂此步称酶的复活2021/1/12110迅速水解乙酰化酶乙酸酰化状态（无活性）乙酰胆碱酯酶（活性）酰化酶水解过程非常缓慢，在相当长时间内造成乙酰胆碱酯酶的全部抑制，使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡，多用作杀虫剂和战争毒剂。酰化酶水解乙酰胆碱酯酶乙酸不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂2021/1/12111酰化酶水解过程非常缓慢，在相当长时间内造成乙酰胆碱酯酶的全部二、可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱（physostigmine）氨基甲酸酯类2021/1/12112二、可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱（physostigmi不稳定性毒扁豆碱毒扁豆酚碱依色林红2021/1/12113不稳定性毒扁豆碱毒扁豆酚碱依色林红2021/1/121临床应用毒扁豆碱在体内迅速被血浆胆碱酯酶水解失活。作用选择性低，毒性猛烈，现已少用。分子中不具有季铵离子，脂溶性较大，易于穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用。近来急诊时用其作为中枢抗胆碱药（如阿托品、三环抗抑郁药等）中毒的解毒剂。其对阿尔茨海默病的疗效正在观察中。2021/1/12114临床应用毒扁豆碱在体内迅速被血浆胆碱酯酶水解失活。20neostigmineBromide溴化N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯铵化学命名溴新斯的明31用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。2021/1/12115neostigmineBromide溴化N，N，N-三甲基结构特点三部分组成2021/1/12116结构特点三部分组成2021/1/12116NeostigmineBromide的发现2021/1/12117NeostigmineBromide的发现2021/1/1NeostigmineBromide的代谢主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性。31溴化-3-羟基苯基三甲铵

口服后在肠道内部分被破坏（口服剂量远大于注射剂量）

口服后尿液内无原型药物排出2021/1/12118NeostigmineBromide的代谢主要代谢物是酯水Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程

乙酰胆碱酯酶溴新斯的明二甲氨基甲酰化酶C乙酰胆碱酯酶二甲氨基甲酸而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒，导致乙酰胆碱积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用，是AChE可逆抑制剂。32021/1/12119Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程乙酰胆碱临床应用临床常用溴新斯的明供口服，甲硫酸新斯的明供注射用。用于重症肌无力、术后腹气胀及尿潴留。大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用阿托品对抗。2021/1/12120临床应用临床常用溴新斯的明供口服，甲硫酸新斯的明供注射用。2衍生物溴吡斯的明苄吡溴铵毒性只有新斯的明的1/5，已成为治疗重症肌无力使用最多的药物，还可预防战争毒剂中毒。2021/1/12121衍生物溴吡斯的明苄吡溴铵毒性只有新斯的明的1/5，已依酚氯铵

中等强度乙酰胆碱酯酶抑制剂，起效快，作用短，10~20min即显效，可作为重症肌无力的诊断试剂。安贝氯铵地美溴铵对新斯的明和吡斯的明无效的重症肌无力患者，胃肠道副反应较小。缩瞳药用于治疗开角型青光眼。2021/1/12122依酚氯铵中等强度乙酰胆碱酯酶抑制剂，起效快，作用短，10~非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药他克林Tacrine

多奈哌齐Donepezil

卡巴拉汀Rivastigmine

2021/1/12123非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药他克林Tacrine多非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药加兰他敏Galantamine

石杉碱甲HuperzineA美曲膦酯Metrifonate敌敌畏Dichlorvos，DDVP2021/1/12124非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药加兰他敏Galantam谢谢观赏！2020/11/5125谢谢观赏！2020/11/5125非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药3.掌握非甾体抗炎药的主要类型的分类、结构、作用机制及典型药物4.了解改善病情的抗风湿药及痛风治疗药物目的要求1.掌握非甾体抗炎药的作用机制2.掌握解热镇痛药的主要类型的分类、结构、作用机制及典型药物22021/1/12书籍能培养我们的道德情操，给我们巨大的精神力量，鼓舞我们前进非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药3.掌握非甾体抗炎药的1263.掌握非甾体抗炎药的主要类型的分类、结构、作用机制及典型药物4.了解改善病情的抗风湿药及痛风治疗药物目的要求1.掌握非甾体抗炎药的作用机制2.掌握解热镇痛药的主要类型的分类、结构、作用机制及典型药物2021/1/121273.掌握非甾体抗炎药的主要类型的分类、结构、作用机制及典型第一节

非甾体抗炎药

的作用机制2021/1/12128第一节

非甾体抗炎药

的作用机制2021/1/123一、炎症的机制发炎是机体对感染等刺激的一种防御体制，主要表现为红肿、疼痛等。机制：抗原进入患者体内，与关节中的组织结合，激活了补体程序，产生抗原-补体-抗体免疫复合体；随后复合体沉淀在滑膜和关节腔液，产生大量的化学炎症介质（如组胺、5-羟色胺、缓激肽、补体、白三烯和前列腺素等）；这些化学炎症介质导致了无数的多形核白细胞吞噬免疫复合体。溶酶体膜变得不稳定，并从白细胞核关节细胞中释放出水解酶（蛋白酶、胶原酶等）；酶的作用损伤组织，造成持续的发炎症状，组织破坏，胶原蛋白解聚，进而使结蹄组织和关节丧失其生理功能。2021/1/12129一、炎症的机制发炎是机体对感染等刺激的一种防御体制，主要表现PGD2谷胱甘肽-S-转移酶前列腺素内过氧化物酶E异构酶PGE2前列腺素内过氧化物酶还原酶PGF2α二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用2021/1/12130PGD2谷胱甘肽-前列腺素PGE2前列腺素PGF2α二、前列前列腺素EPGE2和PGI2具有较强的扩张血管作用，降低血管张力，提高血管通透性，增强其他炎症介质（如缓激肽、组胺等）引起的水肿；刺激白细胞的趋化性，抑制血小板聚集。在花生四烯酸代谢过程中，生成PGS的同时产生各种氧自由基，包括超氧离子、羟自由基、环氧自由基和过氧化氢等，它们都能引起组织的损伤。PGE2本身不引起疼痛，但能使痛觉敏感化。前列腺素、缓激肽和组胺等都是刺激痛觉感受器所必需的。致热源引起体温升高与下丘脑PGE的合成与释放。抑制下丘脑体温中枢的PGE的合成，可使体温恢复到正常。2021/1/12131前列腺素EPGE2和PGI2具有较强的扩张血管作用，降低血管血栓素TXTXA2提高血管张力和血小板聚集能力。在Ca2+参与下，使腺苷酸环化酶受抑制，降低血小板内cAMP水平，导致炎症发展。TXA2也与血栓的相关疾病有关。一些非甾体类药物有抗血栓聚集的作用与此有关。2021/1/12132血栓素TXTXA2提高血管张力和血小板聚集能力。在Ca2+参白三烯LT花生四烯酸可通过脂氧化酶（LOX）途径代谢，生成一系列白三烯（LT）类物质。白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出液内具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症的扩大与加剧。LTB4是目前所知的最强的白细胞趋化剂。抑制5-脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合成，可治疗过敏和炎症等疾病。2021/1/12133白三烯LT花生四烯酸可通过脂氧化酶（LOX）途径代谢，生成一三、非甾体抗炎药的作用机制抑制环氧合酶或脂氧化酶以阻断前列腺素类或白三烯类化合物的合成与释放，从而发挥解热、镇痛和抗炎作用。大都具有胃肠道刺激的副作用导致肾的损害，诸如急性肾炎、水潴留或稀释性低钠血症等。

2021/1/12134三、非甾体抗炎药的作用机制抑制环氧合酶或脂氧化酶以阻断前列腺第一节解热镇痛药AntipyreticAnalgesicsAntipyreticanalgesics2021/1/12135第一节解热镇痛药AntipyreticAnalgesic解热镇痛药的作用部位

解热镇痛药的镇痛作用与吗啡类镇痛药不同-作用部位主要在外周抑制环氧酶，不能代替吗啡类镇痛药使用-对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等慢性钝痛作用良好-对创伤性剧痛和内脏痛无效-不易产生耐受性及成瘾性2021/1/12136解热镇痛药的作用部位解热镇痛药的镇痛作用与吗啡类镇痛药不同解热镇痛药与镇痛药比较作用部位

外周中枢

作用靶点

环氧酶阿片受体止痛效果

慢性钝痛任何剧痛成瘾性

无成瘾性有成瘾性解热镇痛药镇痛药2021/1/12137解热镇痛药与镇痛药比较作用部位外周解热镇痛药分类水杨酸类（阿司匹林）

苯胺类（对乙酰氨基酚,无抗炎作用）吡唑酮类（安乃近）这三类化合物解热镇痛作用均发现比较早，临床应用较悠久阿司匹林对乙酰氨基酚按化学结构分类毒副作用大应用不如水杨酸广泛副作用低,应用较广2021/1/12138解热镇痛药分类水杨酸类（阿司匹林）这三类化合物解热镇痛一、苯胺类退热冰退热效果良好，毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致贫血具有解热镇痛作用，但毒性仍较大

肾及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性非那西丁2021/1/12139一、苯胺类退热冰具有解热镇痛作用，但毒性仍较大肾及膀胱有致对乙酰氨基酚Paracetamol扑热息痛，醋氨酚N-（4-羟基苯基）乙酰胺N-(4Hydroxyphenyl)acetamide42021/1/12140对乙酰氨基酚Paracetamol扑热息痛，醋氨酚N-（4-代谢途径羟化

氧化水解脱羧氧化磺化络合氧化代谢代谢儿童成人N羟基衍生物小部分由P450氧化酶2021/1/12141代谢途径羟化氧化水解脱羧氧化磺化络合氧化代谢代谢儿童成人N代谢与不良反应

转化成结合产生肝肾毒性主要原因谷胱甘肽（活性）结合结合（无活性）共价加成物含巯基化合物对对乙酰氨基酚产生毒性有解救作用N羟基衍生物2021/1/12142代谢与不良反应转化成结合产生肝肾毒性主要原因谷胱甘肽（活性临床应用环氧合酶抑制剂，具有较强的解热镇痛作用。在治疗剂量无抗炎作用临床上用于发热、头痛、神经痛、痛经等本品还是多种抗感冒复方制剂的活性成分2021/1/12143临床应用环氧合酶抑制剂，具有较强的解热镇痛作用。2021/1泰诺扑热息痛盐酸伪麻黄碱氢溴酸右美沙酚马来酸氯苯那敏解热镇痛减充血剂镇咳缓解过敏泰诺酚麻美敏片（感冒）具有解热镇痛，消除鼻部充血、镇咳和抗过敏作用2021/1/12144泰诺解热镇痛泰诺酚麻美敏片（感冒）具有解热镇痛，消除鼻部二、水杨酸类（SalicylicAcids）双水杨酸酯贝诺酯水杨酸乙酰水杨酸水杨酰胺2021/1/12145二、水杨酸类（SalicylicAcids）双水杨酸酯贝诺赖氨匹林阿司匹林铝盐二氟尼柳水杨酸胆碱二氟尼柳,抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍，胃肠道的刺激性小，可用于关节炎，手术后或癌症引发的疼痛的治疗。水杨酸胆碱：解热镇痛作用比阿司匹林大5倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小赖氨匹林的吸收良好，对胃肠道的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使用。2021/1/12146赖氨匹林阿司匹林铝盐二氟尼柳水杨酸胆碱二氟尼柳,抗炎和镇痛阿司匹林化学命名2-乙酰氧基苯甲酸2-Acetoxybenzoicacid乙酰水杨酸Aspirin122021/1/12147阿司匹林化学命名2-乙酰氧基苯甲酸2-Acetoxyben化学合成水杨酸醋酐乙酰化阿司匹林催化2021/1/12148化学合成水杨酸醋酐乙酰化阿司匹林催化2021/1/1223过敏性杂质合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成-可引起过敏反应-含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响醋酐阿司匹林乙酰水杨酸酐脱水缩合2021/1/12149过敏性杂质合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成醋酐阿司匹林乙酰水杨酸的氧化水杨酸水杨酸醌型有色物质继续氧化碱、光线、升温及微量铜、铁等离子均可促进氧化反应进行。醌氢醌结构脱水空气空气醌型有色物质缩合2021/1/12150水杨酸的氧化水杨酸水杨酸醌型有色物质继续氧化碱、光线、升温及代谢途径代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸结合物，从肾脏排出体外。水杨酸羟化物体内代谢去酰化甘氨酸氧化葡萄糖醛酸2021/1/12151代谢途径代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸结合物，从肾脏排出体外临床作用临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、痛经等，是风湿热及活动型风湿关节炎的首选药物。老药新用途，现用于心血管系统疾病的预防和治疗。最近研究表明对结肠癌有预防作用。其应用范围不断被拓展。为不可逆环氧合酶抑制剂抑制血小板中血栓素A2的合成-具有强效的抗血小板凝聚作用花生四烯酸阿司匹林环氧酶过氧化物酶PGI2合成酶血栓素A2合酶血栓素A2其它的前列腺素环内过氧化物PGI2环内过氧化物抑制2021/1/12152临床作用临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、痛经大剂量（0.3g）时，抑制血管壁内环氧酶的活性→PGI2↓，PGI2是TXA2的生理性对抗物，PGI2↓可促进凝血和血栓形成。

小剂量（40～80mg）阿司匹林可最大限度的抑制血小板聚集。抑制环氧酶→PG合成↓，TXA2↓TXA2（血栓素A2）是强大的血小板释放及聚集的诱导剂→抗血小板聚集。2021/1/12153大剂量（0.3g）时，抑制血管壁内小剂量（40～80mg）阿司匹林长期服用可导致胃肠道出血，这主要是由于阿司匹林抑制了胃壁的前列腺素的合成，致使胃粘膜失去了前列腺素对它的保护作用，而易于受损害不良反应哮喘，现认为也与前列腺素的生物合成被抑制有关，因为前列腺素E对支气管平滑肌有强大的松弛作用。不良反应2021/1/12154阿司匹林长期服用可导致胃肠道出血，这主要是由于阿司匹林抑制了

安替比林氨基比林安乃近异丙安替比林氨基比林的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，曾广泛用于临床。该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等。

三、吡唑酮类Pyrazolones2021/1/12155安替比林氨基比林

吡唑二酮类

邻氨基苯甲酸类

吲哚乙酸类

芳基烷酸类

其它类羟布宗吲哚美辛甲芬那酸布洛芬（苯乙酸类、1，2苯并噻嗪类等）第三节非甾体抗炎药2021/1/12156吡唑二酮类邻氨基苯甲酸类吲哚乙酸类芳基烷酸类其它类在5-吡唑酮的吡唑烷环上引入一个酮基可形成3，5-吡唑烷二酮，抗炎作用明显增高。1949年瑞士科学家合成了具有吡唑烷二酮结构的药物保泰松，其抗炎作用强，但解热镇痛作用弱，被视为治疗关节炎的一大突破，但长期用药会对肝、肾及造血系统有不良反应，应用日益减少。一、3,5-吡唑烷二酮类保泰松抗炎作用，且毒性较低，副作用较小。羟布宗2021/1/12157在5-吡唑酮的吡唑烷环上引入一个酮基可形成3，5-吡唑烷二酮二、芳基烷酸类2021/1/12158二、芳基烷酸类2021/1/1233（一）芳基乙酸类1.吲哚乙酸衍生物5-羟色胺色氨酸吲哚美辛桂美辛2021/1/12159（一）芳基乙酸类1.吲哚乙酸衍生物5-羟色胺色氨酸吲哚美辛舒林酸抗炎效果是桂美辛的一半，镇痛作用略强，对胃肠道的刺激性仍较强。前体药物，在体外无效。起效慢，作用持久。副作用较轻、耐受性好、长期服用不易引起肾坏死。2021/1/12160舒林酸抗炎效果是桂美辛的一半，镇痛作用略强，对胃肠道的刺激性舒林酸的代谢2021/1/12161舒林酸的代谢2021/1/12362.其他芳基乙酸类化合物经动物试验证明具有较强的解热作用，其消炎和镇痛作用分别为保泰松的3~13倍和8~15倍。口服吸收迅速完全，20~60min可达血浆峰浓度，8h后几乎从血浆中排尽。安全、低毒、速效和副作用小的药物。适用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等托美丁钠2021/1/121622.其他芳基乙酸类化合物经动物试验证明具有较强的解热作用，其双氯芬酸钠

DiclofenacSodium抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解热作用为吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍。药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小。是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。2021/1/12163双氯芬酸钠DiclofenacSodium抗炎、镇痛和含有三环结构，其镇痛消炎作用与Aspirin相当。它可以在炎症部位选择性的抑制前列腺素的生物合成，对胃和肾脏的前列腺素的生成没有影响，其副作用发生率较低。适用于类风湿性关节炎以及抑制轻度至中度疼痛。依托度酸2021/1/12164含有三环结构，其镇痛消炎作用与Aspirin相当。依托度酸23.芳基乙酸的前药非酸性前体药物，经小肠吸收。其本身无COX抑制活性，经肝脏首过代谢为活性代谢物即原药6-甲氧基-2-萘乙酸起作用。在体内对COX-2有选择性抑制作用，不影响血小板聚集且肾功能不受损害。用于治疗类风湿性关节炎，服后对胃肠道不良反应较低。

2021/1/121653.芳基乙酸的前药非酸性前体药物，经小肠吸收。其本身无COX具有γ-酮酸的结构，在体内代谢，生成联苯乙酸而发挥药效，直接服用联苯乙酸的刺激性较大。COX的抑制剂，为长效抗炎药。抗炎作用介于Indometacin及Aspirin之间，副作用较小，特别是胃肠道反应小2021/1/12166具有γ-酮酸的结构，在体内代谢，生成联苯乙酸而发挥药效，直接芬布芬的体内活化2021/1/12167芬布芬的体内活化2021/1/1242（二）芳基丙酸类具有较好的消炎镇痛作用，对胃肠道刺激性较小，1966年应用于临床后，发现它对肝脏有一定毒性。布洛芬,不但消炎镇痛作用增强，且毒性也有所降低。用于临床上治疗风湿性及类风湿性、骨关节炎、强直性脊椎炎、神经炎、红斑狼疮、咽炎、喉炎及支气管炎等。异丁芬酸4-异丁基-α-甲基苯乙酸2021/1/12168（二）芳基丙酸类具有较好的消炎镇痛作用，对胃肠道刺激性较小，芳基丙酸类镇痛抗炎药构效关系对位也可以取代芳基、杂环、脂环等非共平面，间位F或Cl等疏水性基团，活性增强，抗炎作用增加。S构型引入甲基消炎作用增强，毒性降低，具光学活性，临床用消旋体α引入乙基得布替布芬抗炎作用与布洛芬相似，致溃疡作用较轻。2021/1/12169芳基丙酸类镇痛抗炎药构效关系对位也可以取代芳基、杂环、脂环等布洛芬Ibuprofen异丁苯丙酸化学命名α-甲基-4-(2-甲基丙基）苯乙酸α2021/1/12170布洛芬Ibuprofen异丁苯丙酸化学命名α-甲基-4-(2布洛芬的体内代谢布洛芬羟化羟化羟化氧化氧化代谢物均无活性非药理活性的R-(-)-布洛芬被代谢为药理活性的R-(-)-布洛芬2021/1/12171布洛芬的体内代谢布洛芬羟化羟化羟化氧化氧化代谢物均无活性非药布洛芬的临床应用临床常用镇痛消炎药。消炎镇痛作用与阿司匹林和羟布宗类似，副作用相对较小，对肝、肾及造血系统无明显副作用，胃肠道副作用小。适用于治疗风湿性及类风湿关节炎、骨关节炎、咽喉炎及支气管炎等。2021/1/12172布洛芬的临床应用2021/1/1247三、N-芳基邻氨基苯甲酸类具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等2021/1/12173三、N-芳基邻氨基苯甲酸类具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于甲芬那酸甲氯芬那酸氟芬那酸氯芬那酸2021/1/12174甲芬那酸甲氯芬那酸氟芬那酸氯芬那酸2021/1/1249构效N原子若以其电子等排体O、S或CH2置换时则活性降低。2，3，6位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以2，3位取代的活性较高。两个疏水性芳核具有非共平面的排列苯甲酸也可置换成3-吡啶甲酸（烟酸），这类药物的通用名的词干中用一个“尼”字。氟尼辛氯尼辛2021/1/12175构效N原子若以其电子等排体O、S或CH2置换时则活性降低1,2-苯并噻嗪类2021/1/121761,2-苯并噻嗪类2021/1/1251吡罗昔康具有长效抗风湿、服量小、疗效显著、显效迅速且持久、长期服用耐受性较好、副反应较小等特点。舒多昔康为长效药物，一天仅服药一次，口服吸收快，胃肠道耐受性较好。美洛昔康在体外具有一定的COX-2选择性抑制作用，对慢性风湿性关节炎的抗炎、镇痛效果与吡罗昔康相同，但对胃、十二指肠溃疡诱发作用较吡罗昔康弱，肾耐受性较好。用于急性骨关节炎，长期治疗类风湿性关节炎。2021/1/12177吡罗昔康具有长效抗风湿、服量小、疗效显著、显效迅速且持久、长消炎镇痛作用与吡罗昔康相当，为一天给药一次的长效抗炎药，口服吸收迅速且完全，给药后30min疼痛消失。主要用于治疗骨关节炎、手术后疼痛、偏头痛等。氯诺昔康替诺昔康2021/1/12178消炎镇痛作用与吡罗昔康相当，为一天给药一次的长效抗炎药，口服改善母体药物的胃肠道耐受性，其亲脂性比母体吡罗昔康大，因而吸收慢，血药浓度到达峰值时间较晚，较少产生胃肠道反应。辛诺昔康安吡昔康吡咯昔康的前药，胃黏膜损伤诱发作用较吡罗昔康弱。2021/1/12179改善母体药物的胃肠道耐受性，其亲脂性比母体吡罗昔康大，因而吸吡罗昔康(piroxicam)

结构与命名又名炎痛喜康，是长效抗风湿药。适用于类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风。2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物21342021/1/12180吡罗昔康(piroxicam)结构与命名又名炎痛喜康，是脱羧2021/1/12181脱羧2021/1/1256五、COX-2选择性抑制剂

COX-12021/1/12182五、COX-2选择性抑制剂COX-12021/1/1257COX-22021/1/12183COX-22021/1/1258早期人们对COX的认识COX-1存在于大多数组织中，其功能是合成前列腺素来维持机体的正常肾功能，保持胃黏膜的完整性和稳定性，起着重要的作用。COX-2是一个诱导酶。在正常生理状态下，COX-2的水平很低或无；但在炎症细胞中，受炎症因子的诱导，COX-2可大量产生，表达水平可升高10~80倍，可引起炎症部位的PGE2、PGI2和PGE1的含量增加，促进了炎症反应和组织损伤。2021/1/12184早期人们对COX的认识COX-1存在于大多数组织中，其功能是COX-1和COX-2的结构2021/1/12185COX-1和COX-2的结构2021/1/1260COX-1和COX-2的结构2021/1/12186COX-1和COX-2的结构2021/1/1261塞来昔布罗非昔布2021/1/12187塞来昔布罗非昔布2021/1/1262伐地考昔帕瑞考昔依托考昔2021/1/12188伐地考昔帕瑞考昔依托考昔2021/1/1263塞来昔布2021/1/12189塞来昔布2021/1/1264塞来昔布的代谢口服吸收快且完全，吸收后分布于全身各组织。在肝中代谢氧化尿中消除2021/1/12190塞来昔布的代谢口服吸收快且完全，吸收后分布于全身各组织。在肝临床与不良反应塞来昔布是1999年上市的COX-2抑制剂，对COX-2的抑制作用COX-2的抑制是COX-1的400倍，用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛。胃肠道不良反应较经典的抗炎药明显下降。因含磺胺结构，对磺胺过敏的患者禁用。塞来昔布上市之后的广泛应用中，药物监督部门已收到一些不良反应的报告。新药上市检测的初步结果，使人们反思近年来对COX-2的认识，人们对COX-2在体内的作用还需深入地研究。2021/1/12191临床与不良反应塞来昔布是1999年上市的COX-2抑制剂，对COX-2新近研究COX-2也存在于人体脑部和肾等处，具有影响电解质代谢和血压的生理作用，而COX-1抑制剂具有心血管保护作用。由此提出了解释COX-2抑制剂增加特异性心血管事件风险的假说。COX-2抑制剂在阻断前列环素PGI2产生的同时，并不能抑制血栓素TAX2的生成，有可能打破体内促凝血和抗凝血系统的平衡，从而在理论上会增加心血管事件的发生率。2021/1/12192COX-2新近研究COX-2也存在于人体脑部和肾等处，具有影第四节改善病情的抗风湿药金诺芬金硫丁二钠金硫葡糖金制剂2021/1/12193第四节改善病情的抗风湿药金硫丁二钠金硫葡糖金2021/1/青霉胺为免疫调节剂，能使已被抑制的T细胞核吞噬细胞的功能恢复正常而达到治疗目的。d-青霉胺布西拉明2021/1/12194青霉胺为免疫调节剂，能使已被抑制的T细胞核吞噬细胞的功能恢复来氟米抑特制二氢乳酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。用于缓解风湿活动期的症状体征和延缓骨质破坏，能有效抑制类风湿的病情发展。2021/1/12195来氟米抑特制二氢乳酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶第五节痛风治疗药物抗血中尿酸过高的药物抗急性痛风性关节炎的药物2021/1/12196第五节痛风治疗药物抗血中尿酸过高的药物2021/1/127一、抗血中尿酸过高的药物

（一）促进尿酸排泄的药物抑制肾小管对尿酸的重吸收，促进尿酸排泄，由此可以减少关节变形及痛风结节。丙磺舒磺吡酮苯溴马隆2021/1/12197一、抗血中尿酸过高的药物（一）促进尿酸排泄的药物抑制肾小管不良反应

潜在性危险是在尿中形成尿酸结晶，尿酸结晶在肾小管、骨盆或输尿管中沉积，可引起肾结石或肾功能衰退。可在开始用药时使用低剂量，随后逐渐增加的方法，以维持较高的尿容积。最好同时服用碳酸氢钠以碱化尿液，避免尿酸结晶。2021/1/12198不良反应潜在性危险是在尿中形成尿酸结晶，尿酸结晶在丙磺舒主要经肾小管排泄，溶解度大，很容易被肾小管再吸收。丙磺舒存在的情况下，体内某些有机酸在肾小管的转运受到竞争性抑制，从而影响有机酸的排泄。丙磺舒可使青霉素、头孢菌素、对氨基水杨酸等药物在体内排泄