如何开展生物等效性试验

如何开展生物等效性试验药品质量、GMP和生物等效性研究的培训中国浙江嘉兴2007年11月5日－11月9日HenrikePotthast博士(h.potthast@bfarm.de)(WHO短期顾问)参考指南背景知识通用技术文件CTD5.3临床研究报告5.3.1生物药剂学研究报告（生物利用度和生物等效性：“制剂对药物产生什么影响”）5.3.2.+5.3.3人体药代动力学研究报告（在患处和体内：“机体对药物产生了什么影响”）5.3.4人体药效学研究报告5.3.5有效性和安全性研究报告背景知识药物常通过各种剂型来摄取。剂型可以影响药物的生物利用度。药物制剂存在的差异可以导致不同的生物利用度。制剂差异的效果特别特别适用于口服剂型，这种效果可以通过吸收过程的所有阶段验证。体外试验能提供有价值的信息，但是这对于药品的生物利用度或临床试验不一定是一份可靠的指南。不能假设相似的剂型是具有治疗等效性，除非治疗等效性（生物等效性）已经在人身上得到验证。治疗等效性不能简单假设因为还没有治疗非等效的报道。

(nachD.N.Wadeaus‚DrugTreatment‘,GraemeS.Avery,1980,AdisPress,Sydney)定义生物利用度－活性成分从制剂中释放和扩散，逐渐被循环系统所利用（药品的特性）生物等效性－在规定的接受范围内具有相等的生物利用度。药剂等效性

生物等效性生物等效性

治疗等效值定义♦“如果两种药品具有药剂等效性或者药物替代性，以及在相同摩尔剂量给药之后两种药品的生物利用度达到相同的疗效，那么它们是生物等效药品。在有效性和安全性方面，本质上是相同的。”

（EU中BA和BE指南2.4节）Possiblesurrogateforfullclinical/toxicologicaldocumentation

定义生物等效性是指：药学等效制剂或可替换药物在一个特定的试验中、相同条件下、相同摩尔剂量给药，其活性成分或者活性组成在药物作用部位吸收和扩散程度无显著性差异。FDAGuidanceforIndustryBioavailabilityandBioequivalenceStudiesfororallyadministeredDrugProducts-GeneralConsiderationsMarch2003FDA工业指南：口服制剂的生物利用度和生物等效性研究的总则2003年3月定义生物等效性主要是指制剂中活性成分具有相同的释放速度，以及接下来在体循环中具有同样的吸收。WHOWorkingDocumentMultisource(Generic)PharmaceuticalProducts:GuidelinesonRegistrationRequirementstoEstablishInterchangeabilityNovember2005WHO关于多来源（仿制）药品资料：如何建立可互换性的注册要求指导原则2005年11月定义如果药品吸收的部分剂量相同，人体就会对所吸收的化合物有相同的反应。即使在疾病期间，这一观点仍然是一个有效的依据。[Faassenetal.ClinPharmacokinet43(2004)1117]药物制剂会对药物成分产生什么影响？如何计划一个生物等效性试验生物等效性试验志愿者的体内比较作为“体内溶出度模型”生物质量控制比较药品特性，以确保治疗等效性伦理理问问题题IEC/IRB:ICH的定定义义医学学、、科科学学及及非非科科学学领领域域成成员员组组成成的的独立立机构构职责责是是确确保保试试验验中中受受试试者者的的权权利利、、安安全全及及福福利利得得到到保保障障。。除了了其其他他的的事事情情之之外外，，要要对对试试验验方方案案、、修修改改方方案案以以及及受受试试者者获获得得及及证证明明的的知知情情同同意意书书中中涉涉及及的的试试验验方方法法和和资资料料进进行行评评价价、、批批准准、、并并提提供供持持续续评评估估。。独立立的的““风风险险－－收收益益””评评估估伦理理问问题题ICHGCP的组组成成要要求求至少少有有5名成成员员至少少有有一一名名成成员员的的主主要要研研究究领领域域是是非非科科学学领领域域至少少有有一一名名成成员员和和试试验验无无关关成员员之之间间没没有有利利益益冲冲突突只有有那那些些独独立立于于研研究究者者和和申申办办者者之之外外的的成成员员可可以以对对试试验验相相关关问问题题进进行行评评估估伦理理问问题题例：：美美国国FDA关于于IRB组成成的的附附加加要要求求：：多元元化化背背景景（（种种族族、、性性别别、、文文化化、、资资历历））不是是同同一一种种性性别别可以以征征用用特特别别专专家家的的意意见见，，但但是是他他们们没没有有投投票票权权伦理理问问题题所需需的的文文件件方案案（（至至少少需需要要主主要要研研究究者者签签署署））患者者知知情情同同意意书书研究究者者手手册册受试试者者招招募募过过程程（（例例如如广广告告））伦理理问问题题研究究者者批批准准通通知知作作为为试试验验报报告告的的一一部部分分及时时书书面面批批准准试验验确确认认（（标标题题、、方方案案号号、、版版本本、、研研究究者者、、研研究究地地点点））明确确所所有有要要评评估估的的项项目目评估估的的日日期期和和地地点点试验验/试验验的的相相关关决决定定修改改和和异异议议的的原原因因至少少提提供供的的信信息息会议议日日期期评估估文文件件（（版版本本和和日日期期））成员员名名单单试验验方方案案试验验方方案案描述述试试验验目目的的、、设设计计类类型型、、研研究究方方法法、、数数据据统统计计分分析析以以及及组组织织试试验验的的文文件件通通常常能能给给出出试试验验的的背背景景和和原原理理。。参考文献：：ICHGCP指南试验方案总说明/标题页题目方案号版本号/日期试验委托人人详细信息息姓名、地址址、电话监查员/医疗人员职责！试验方案总说明/标题页研究者详细细信息主要研究人人、医学管管理人员其他实验室室/试验机构详详细资料职责！试验方案方案的制定定研究职责的的定义组织、地点点、人员和和质量管理理规范（QMS）临床阶段（（是否保保证数据的的及时传输输？）生物分析阶阶段（是是否保证数数据的及时时传输？））数据统计和和汇报（是是否保证数数据的及时时传输？））存档制定方案原料药/制剂基本特征如如：药物动力学学(半衰期，药药峰浓度，，药峰时间间，药物代代谢，差异异性等?…)粗略预计的的治疗期和和清洗期的的可行性(是否可以交交叉设计实实验?)制定方案原料药/制剂基本特征如如：重要的副作作用(可为健康志志愿者接受受，伴随用用药的必要要性，可接接受的有关关反应(例如：呕吐吐)，是否可为为怀孕女性性接受？））制定方案原料药/制剂基本特征如如：生物学分析方法的的概念？足够的、可可以计量的的血浆浓度度（最低检检测限LOQ）？例如：必要要或可能的的情况下，，服用一倍倍剂量以上上的药品。。制定方案制剂有效性证明性文件件成分体外溶出度度依据GMP要求准备每每个志愿者者服用的研研究用药品品协议中制剂剂具体细节节的修改是是必须的(例如：药品品标签)制定方案制剂批次数量实验用批量量?商业用批量量?不能少于100000单位或一次次工业生产产批量的10%(高于上述任任何一个都都可以)制定方案制剂分析接近标签上上所述关于研究用用药品的成成分上的差差异(受试制剂和和参比制剂剂)最好不要大大于5%受试者受试者的选选择健康志愿者者的加入(“体内模型””)合理的入选选和排除标标准(方案和病例例报告表CRFs)全部的口头头和书面的的信息以及及知情同意意书志愿者保险险赔偿受试者受试者的选选择男性或者女女性或者男男女不限?“…主办者可能能希望既包包括男性也也包括女性性…”(WHO)受试者受试者的选选择女性要安全全避孕(cave:是否能排除除避孕药物物对试验用用药品的干干扰？)志愿者的表表现型(cave:可能的副作作用，例如如“弱代谢型”会导致退出出试验;变异性降低低/注释;强代谢型和和弱代谢型型均按照平平行组设计计分布)受试者受试者的选选择志愿者的说说明;吸烟者,素食者,表型….志愿者健康康状况的检检查(例如：心电电图,临床血液化化学，血压压…)志愿者的数数量取决于于变异性;至少12名(EU:健康,18-55岁;FDA:男性或女性性,>18岁)随机性受试者:为检测药品品的差异性性必须使个个体差异最最小！受试者受试者的数数目通过有效的的研究文献献和初步的的研究结果果得出的个个体差异，，决定了受受试者需要要的数目“低”差异异性:~12–20名志愿者“高”差异异性:~24–26名志愿者受试者受试者的数数目受试者的数数目取决于于试验配方方和参照配配方预期的的平均差；；受试者数量量的计算见见文献(EurJDrugMetabPharmacokinet30(2005)41;JBiopharmStat13(2003)529;StatMed18(1999)93…)受试者可能能退出试验验的考虑因因素受试者受试者的数数目受试者的数数目取决于于期望的效效果和能力力水平受试者数量量的计算见见文献(EurJDrugMetabPharmacokinet30(2005)41;JBiopharmStat13(2003)529;StatMed18(1999)93…)受试者受试者的数数目“参与到研究究中受试者者的人数，，必须依据据已经通过过的标准来来评估，依依据对应的的方法来计计算(…)。新受试者者人数也必必须通过研究草案中中的受试者人数数计算方法法证明有效。。受试者最最少12人。WHO––workingdocumentonmultisource(generic)pharmaceuticalproducts(QAS/04.093)受试者受试者退出出受试者必须须遵守试验验的要求…但是…受试者在任任何阶段退退出受试!在协议中对对受试退出出详细说明明(包括原因,补偿政策,数据管理,后期的随访访…)伴随治疗的的药物报告受试者受试者的退退出受试者必须须遵守试验验的要求但但是…依据药物成成分的药动动学确定出出呕吐的时时间限，例例如：如果果志愿者在在服药后4小时内呕吐吐就必须退退出。“提前确定!!”受试者交叉设计中中的随机化化“拉丁方”/平衡的/随机的同体对比!平行组设计计重复设计志愿者第一阶段第二阶段1AB2BA………受试者其他例如如.,平行组设计计重复设计标准化操作作药物摄取的的过程服药的时间间(断食期或进进食阶段)口服液体的的体积服药的可追追溯性cave:例如：颗粒粒机、干混混悬剂等剂剂型!(见‘方法法页’)标准化操作作禁食状态，，例如.给药前至少少10小时要限制制受试者饮饮食最近一次进进食~服药前10小时不能服用食食物和水~服药前2小时给药期间~服用例如150-200ml水少量的标准准化食物~服药4h后标准化操作作服用标准化化的食物和和以液体(时间，组成成，摄取量量)严禁饮酒严禁花黄素素的摄入(咖啡*,茶,可乐,巧克力,口香糖,柚子….)标准化的摄摄入方式限制体力活活动…*cave:停止服用可可能会引起起头痛。标准化操作作饮食情况规定服药和和用餐时间间(服用标准餐餐前30分钟服药，，餐前服用用，餐后服服用)高脂肪饮食食会严重影影响研究结结果研究用样品品取样样品数量取样次数(药峰浓度!)取样时间(推断AUCmax.20%)洗脱期（不不少于5个半衰期））必须对此药药物成分的的基础药代代特征有一一定了解目标标，，阐阐述述药药物物的的吸吸收收。。(seee.g.sect.3.1oftheEUguidance1401/98)研究究用用样样品品采样样次次数数采样样3-4次，，描描述述药药品品的的吸吸收收药锋锋浓浓度度附附近近取取样样3次采样样3-4次，，描描述述药药物物的的排排泄泄最小小值值！！研究究用用样样品品采样样次次数数采样样数数足足以以覆覆盖盖至至少少全全部部药药时时曲曲线线(AUC)面积积的的80%.通常常12-18个样样本本(至少少)研究究用用样样品品研究究用用样样品品研究究用用样样品品维拉拉帕帕米米;生物物等等效效性性研研究究;Govi-Verlag1989特殊殊情情况况在截截尾尾筛筛选选方方案案里里，，最最大大血血药药浓浓度度受受到到取取样样点点的的影影响响。。基于于异异烟烟肼肼和和吡吡嗪嗪酰酰胺胺的的高高溶溶解解性性、、高高渗渗透透性性的的分分子子，，他他们们能能够够很很快快被被吸吸收收。。最高高血血药药浓浓度度需需要要仔仔细细的的计计算算。。药时时曲曲线线下下面面积积是是不不受受取取样样点点影影响响的的重重要要参参数数。。[Panchagnulaetal.,PharmacolRes48(2003)383]特殊殊情情况况Panchagnulaetal.,PharmacolRes48(2003)383特殊情况Panchagnulaetal.,PharmacolRes48(2003)383特殊情况使用斯皮尔尔曼相关分分析方法分分析Cmax,AUCtandAUCinf这些药物动动力学参数数…结果显示11个采样点，，分别在0,0.25,0.5,1,1.5,2,2.5,3,4,6,and8h,足够证明异异烟肼，利利福平，等等药物的相相对生物利利用度和生生物等效性性，但是列列表中的6个点，用来来检测抗结结核药固定定剂量复合合剂的生物物利用度和和生物等效效性是不够够可靠的。。[Gabrielsetal.,IntJTubercLungDis11(2007)181]研究用样品品洗脱期时间必须足足够长以避避免残药物物残留与定量限紧紧密关系可