糖尿病周围神经病变诊疗规范课件

糖尿病周围神经病变诊疗规范糖尿病周围神经病变诊疗规范（优选）糖尿病周围神经病变诊疗规范2（优选）糖尿病周围神经病变诊疗规范2其他糖尿病自主神经病变中国药学杂志，2004，39（1）：27-30DPN的病因治疗--抗氧化应激定义

DefinitionofDPN奥力宝显著改善神经症状临床症状和体征与DPN的表现相符；α硫辛酸可通过抗氧化应激，有效治疗糖尿病神经病变糖尿病周围神经病变的治疗

TherapyofDiabeticPeripheralNeuropathy改善代谢紊乱如醛糖还原酶抑制剂氧化应激--糖尿病并发症的统一发病机制多发神经根病变腰段多发神经根变性发病多较急，主要见于下肢近端肌群受累，患者通常表现为单一患肢近端肌肉疼痛、无力，疼痛为深度的持续性钝痛，晚上为重，23周内出现肌肉萎缩，呈进行性进展，并在6个月后达到平台期。Tesfayeetal.全部患者应该在诊断为糖尿病后至少每年筛查一次DPN糖尿病周围神经病变的诊断

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathyDiabetMed.专家组名单起草专家胡仁明

樊东升专家委员会成员（按姓氏拼音排列）崔丽英樊东升高鑫郭晓慧洪天配纪立农母义明宁光王毅肖海鹏邢小平邹大进周智广3其他糖尿病自主神经病变专家组名单起草专家3内容

Content定义、流行病学及分型病因、发病机制及病理学诊断处理4内容

Content定义、流行病学及分型4定义

DefinitionofDPN糖尿病周围神经病变

(DiabeticPeripheralNeuropathies，DPN)

是指在排除其他原因的情况下，糖尿病患者出现周围神经功能障碍相关的症状和(或)体征。AndrewJ.M.Boulton,MD,FRCP;DiabeticNeuropathies-AstatementbytheAmericanDiabetesAssociation;DIABETESCARE,VOLUME28,NUMBER4,APRIL2005最多见为：慢性远端对称性感觉运动性多发性神经病变也即“狭义DPN”5定义

DefinitionofDPN糖尿病周围神经病中华医学会糖尿病学分会在1991年1月~2000年12月对24,496例DM患者的分析发现神经病占60.3%，1型44.9%，2型61.8%。DM诊断10年内常有明显的临床糖尿病周围神经病变的发生，其患病与病程相关。神经功能检查发现60%90%的患者有不同程度的神经病变，其中30%40%的患者无症状。在吸烟、年龄超过40岁以及血糖控制差的患者中神经病变的患病率更高。流行病学

EpidemiologyofDPN中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组;1991-2000年全国住院糖尿病患者慢性并发症及相关大血管病变回顾性分析;中国医学科学院学报第24卷第5期6中华医学会糖尿病学分会在1991年1月~2000年12月对2糖尿病周围神经病变的分型

ClassificationofDiabeticPeripheralNeuropathy远端对称性多发性神经病变是糖尿病周围神经病变最常见类型局灶性单神经病变或称为单神经病变，可累及单颅神经和脊神经非对称性的多发局灶性神经病变同时累及多个单神经的神经病变称为多灶性单神经病变(或非对称性多神经病变)多发神经根病变最常见为腰段多发神经根病变主要为L2、L3和L4等高腰段的神经根病变引起的一系列症状自主神经病变糖尿病自主神经病变(DAN)是糖尿病常见的并发症可累及心血管、消化、呼吸、泌尿生殖等系统。7糖尿病周围神经病变的分型

Classificationof糖尿病周围神经病变的病因和发病机制

PathogenandpathogenesisofDiabeticPeripheralNeuropathyDPN的发病原因和发病机制尚未完全阐明主要为代谢紊乱所导致的氧化应激、血管性缺血缺氧、神经生长因子（NGF）缺乏等自身免疫因素、维生素缺乏、遗传和环境因素等也可能有关8糖尿病周围神经病变的病因和发病机制

Pathogenand糖尿病周围神经病变的病理改变

PathologyofDiabeticPeripheralNeuropathy

节段性脱髓鞘轴突变性常见的病理改变是节段性脱髓鞘和轴索变性有髓鞘神经纤维无髓鞘神经纤维9糖尿病周围神经病变的病理改变

PathologyofDi糖尿病周围神经病变的诊断

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy病史糖尿病类型及病程糖尿病家族史吸烟史饮酒史既往病史等等10糖尿病周围神经病变的诊断

DiagnosisofDiab糖尿病周围神经病变的诊断

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy症状及体征远端对称性多神经病变病情多隐匿，进展缓慢主要症状为四肢末端麻木，刺痛，感觉异常，通常呈手套或袜套样分布，多从下肢开始，对称发生，呈长度依赖性。症状夜间加剧。体格检查示足部皮肤色泽黯淡，汗毛稀少，皮温较低；痛温觉、振动觉减退或缺失，踝反射正常或仅轻度减弱，运动功能基本完好。局灶性单神经病变主要累及正中神经、尺神经、桡神经以及第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ和Ⅶ颅神经，面瘫在糖尿病患者中的发生率也高于非糖尿病患者。大多数在数月后自愈。11糖尿病周围神经病变的诊断

DiagnosisofDiab糖尿病周围神经病变的诊断

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy症状及体征非对称性的多发局灶性神经病变起病急，以运动障碍为主，出现肌肉无力、萎缩，踝反射减弱，大多数会在数月后自愈。多发神经根病变腰段多发神经根变性发病多较急，主要见于下肢近端肌群受累，患者通常表现为单一患肢近端肌肉疼痛、无力，疼痛为深度的持续性钝痛，晚上为重，23周内出现肌肉萎缩，呈进行性进展，并在6个月后达到平台期。12糖尿病周围神经病变的诊断

DiagnosisofDiab糖尿病周围神经病变的诊断

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy症状及体征自主神经病变心血管自主神经症状直立性低血压，晕厥，冠脉舒缩功能异常，无痛性心肌梗死，心脏骤停或猝死。消化系统自主神经症状便秘、腹泻、上腹饱涨、胃部不适、吞咽困难、呃逆等。泌尿生殖系统自主神经症状排尿障碍、尿潴留、尿失禁、尿路感染、性欲减退、阳痿、月经紊乱等。其他自主神经症状如体温调节和出汗异常，表现为出汗减少或不出汗，从而导致手足干燥开裂，容易继发感染。另外，由于毛细血管缺乏自身张力，致静脉扩张，易在局部形成“微血管瘤”而继发感染。对低血糖反应不能正常感知等。13糖尿病周围神经病变的诊断

DiagnosisofDiab糖尿病周围神经病变的诊断

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy神经系统检查筛查方法痛觉测定足部对针刺所引起的疼痛的不同反应温度觉根据不同温度的变化来测定足部对温度变化感觉的敏感性。压力觉常用SemmesWeinstein单丝(5.07/10g单丝)进行检测。以双足拇趾及第Ⅰ、第Ⅴ跖骨头的掌面为检查部位(避开胼胝及溃疡的部位)，将单丝置于检察部位压弯，持续12秒，在病人闭眼的状况下，回答是否感觉到单丝的刺激，于每个部位各测试3次，3次中2次以上回答错误则判为压力觉缺失，3次中2次以上回答正确则判为压力觉存在。10g单丝压力觉温度觉14糖尿病周围神经病变的诊断

DiagnosisofDiab即使良好的血糖控制也并不能完全改善神经功能强化降糖治疗后，DPN发生率仍然高达38%(DiabeticPeripheralNeuropathies，DPN)传统心血管病变的危险因素是DPN的独立危险因子神经功能评分较详细全面，如密歇根评分法包括一份由患者完成的15个问题组成的症状问卷和一份简单的由医生完成的足部体检量表，多用于DPN的流行病学调查。痛温觉、振动觉减退或缺失，踝反射正常或仅轻度减弱，运动功能基本完好。改善代谢紊乱如醛糖还原酶抑制剂InVivo,2000,14:327-330；糖尿病周围神经病变诊疗规范DiabetMed.中国药学杂志，2004，39（1）：27-30以双足拇趾及第Ⅰ、第Ⅴ跖骨头的掌面为检查部位(避开胼胝及溃疡的部位)，将单丝置于检察部位压弯，持续12秒，在病人闭眼的状况下，回答是否感觉到单丝的刺激，于每个部位各测试3次，3次中2次以上回答错误则判为压力觉缺失，3次中2次以上回答正确则判为压力觉存在。全部患者应该在诊断为糖尿病后至少每年筛查一次DPNQST检查仪器具有多种感觉测量模式，其中轻触觉及振动觉可评估有髓的粗神经纤维功能，痛温觉可评估薄髓或无髓的小细神经纤维功能JpnJ,ClinPharmacol.糖尿病周围神经病变的诊断

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy神经系统检查筛查方法振动觉常用128Hz音叉进行检查。将振动的128Hz音叉末端置于双足拇趾背面的骨隆突处各测试3次，在病人闭眼的状况下，询问能否感觉到音叉的振动，3次中2次以上回答错误判为振动觉缺失，3次中2次以上回答正确则判为振动觉存在。踝反射根据踝反射情况分为亢进、减弱及正常，反映下肢深感觉的功能情况。128Hz音叉振动觉15即使良好的血糖控制也并不能完全改善神经功能糖尿病周围神经病变糖尿病周围神经病变的诊断

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy神经系统检查神经电生理及形态学检查神经电生理检查－神经传导功能检查(NCV)适用于经上述检查后高度怀疑DPN但尚未确诊的患者，可评估周围有髓鞘的粗纤维神经传导电信号的能力，若神经髓鞘、朗飞氏结、轴索病变，则检查结果异常。通常检测正中神经、尺神经、腓总神经、胫神经及腓肠神经等。形态学检查皮肤活检为创伤性检查，多在临床研究中采用。神经活检为创伤性检查，多在临床研究中采用。NCV16糖尿病周围神经病变的诊断

DiagnosisofDiab糖尿病周围神经病变的诊断

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy神经系统检查其他诊断和评估方法QST定量感觉检查

QST检查仪器具有多种感觉测量模式，其中轻触觉及振动觉可评估有髓的粗神经纤维功能，痛温觉可评估薄髓或无髓的小细神经纤维功能

VPT振动觉阈值测定简便、无创、重复性好、患者顺应性好，临床上常以VPT>25伏特作为评判足溃疡风险的重要指标17糖尿病周围神经病变的诊断

DiagnosisofDiab崔丽英樊东升高鑫郭晓慧洪天配纪立农母义明宁光消化系统自主神经症状便秘、腹泻、上腹饱涨、胃部不适、吞咽困难、呃逆等。Boulton,MD,FRCP;DiabeticNeuropathies-AstatementbytheAmericanDiabetesAssociation;DIABETESCARE,VOLUME28,NUMBER4,APRIL2005主要为L2、L3和L4等高腰段的神经根病变引起的一系列症状通过可逆性抑制醛糖还原酶而发挥作用。675%NaCl或500μg/kg弥可保®肌注治疗6周流行病学

EpidemiologyofDPN神经功能检查发现60%90%的患者有不同程度的神经病变，其中30%40%的患者无症状。强化降糖治疗后，DPN发生率仍然高达38%在吸烟、年龄超过40岁以及血糖控制差的患者中神经病变的患病率更高。神经功能评分较详细全面，如密歇根评分法包括一份由患者完成的15个问题组成的症状问卷和一份简单的由医生完成的足部体检量表，多用于DPN的流行病学调查。Na+-K+-ATP酶活性糖尿病周围神经病变的诊断

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy神经系统检查其他诊断和评估方法神经功能评分较详细全面，如密歇根评分法包括一份由患者完成的15个问题组成的症状问卷和一份简单的由医生完成的足部体检量表，多用于DPN的流行病学调查。脊神经根的冠位MRI疑为多发神经根病变者，可进行脊神经根的冠位MRI的T1加权像薄层（2－3mm）扫描检查，有助于鉴别诊断与确诊。18崔丽英樊东升高鑫郭晓慧洪天配纪立农母义明宁光糖糖尿病周围神经病变的诊断标准

CriteriaforthediagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy明确的糖尿病病史；在诊断糖尿病时或之后出现的神经病变；临床症状和体征与DPN的表现相符；以下5项检查中如果有2项或2项以上异常则诊断为DPN温度觉异常；尼龙丝检查，足部感觉减退或消失；振动觉异常；踝反射消失；神经传导速度(NCV)有2项或2项以上减慢排除其它病变（如颈腰椎病变、脑梗、格林巴利综合征等）19糖尿病周围神经病变的诊断标准

CriteriafortDPN的基础治疗②——控制心血管病变的危险因素弥可保®（甲钴胺）双靶点出击，有效修复损伤神经DM诊断10年内常有明显的临床糖尿病周围神经病变的发生，其患病与病程相关。2004;21:114-21.或称为单神经病变，可累及单颅神经和脊神经中国药学杂志，2004，39（1）：27-30全部患者应该在诊断为糖尿病后至少每年筛查一次DPN糖尿病性心脏自主神经病变共纳入30个随机研究的1949例DPN患者进行Meta分析降脂、降压、控制吸烟、控制体重Diabetes，2000，49：1006-1015；新发外周神经病变发生率%糖尿病自主神经病变的诊断

DiagnosisofDiabeticAutonomicNeuropathy糖尿病性心脏自主神经病变目前尚无统一诊断标准检查项目包括心率变异性、Valsalva试验(最长RR间期与最短之比)、握拳试验(持续握拳3min测血压)、体位性血压变化测定、24h动态血压监测、频谱分析等。其他糖尿病自主神经病变目前尚无统一诊断标准，主要根据相应临床症状和特点及功能检查进行临床诊断，多为排他性诊断。20DPN的基础治疗②——控制心血管病变的危险因素糖尿病自主神经糖尿病周围神经病变的预防

ProphylaxisofDiabeticPeripheralNeuropathy控制血糖，纠正血脂异常，控制高血压。加强足部护理定期进行筛查及病情评价全部患者应该在诊断为糖尿病后至少每年筛查一次DPN对于糖尿病病程较长，或合并有眼底病变、肾病等微血管并发症的患者，应该每隔36个月进行复查21糖尿病周围神经病变的预防

ProphylaxisofD糖尿病周围神经病变的治疗

TherapyofDiabeticPeripheralNeuropathy对因治疗积极控制高血糖是防治DPN最根本和最重要的手段血糖控制神经修复如甲钴胺抗氧化应激如α硫辛酸改善微循环如前列腺素E2改善代谢紊乱如醛糖还原酶抑制剂其他如神经营养对症治疗主要是针对疼痛的治疗治疗顺序甲钴胺和α硫辛酸→传统抗惊厥药→新一代抗惊厥药→度洛西汀→三环类抗抑郁药物→阿片类止痛药等22糖尿病周围神经病变的治疗

TherapyofDiabe糖尿病周围神经病变的治疗

TherapyofDiabeticPeripheralNeuropathy控制血糖2型糖尿病患者的视网膜病变、肾脏病变以及可能的神经病变通过降低血糖水平而有所改善，微血管并发症的总发生率降低25%，感觉神经功能减退的相对危险度(RR)降低40%即使良好的血糖控制也并不能完全改善神经功能严格的血糖控制易引起严重低血糖，甚至出现昏迷、癫痫发作，还可能诱发急性疼痛性神经病变寻找最佳的血糖控制速度非常必要23糖尿病周围神经病变的治疗

TherapyofDiabe早期严格控制血糖是治疗糖尿病神经并发症的关键UKPDS1&DCCT2均证实良好的控制血糖减少糖尿病神经病变的发生防止糖尿病神经病变的进一步发展改善糖尿病神经病变不仅需要优化血糖控制，还要避免极端血糖波动幅度31.UKPDS.Lancet1998;352(9131):837-853.2.DCCT.NEnglJMed1993;329(14):977-986.3.DiabetesCare2008;31(S1):S1-s43DPN的基础治疗①

——严格、平稳的控制血糖241.UKPDS.Lancet1998;352(9132009年VADT研究(美国退伍军人研究)P=0.61新发外周神经病变发生率%强化降糖组(n=464)标准降糖组(n=498)NEnglJMed2009;360:129-39.强化降糖治疗后，DPN发生率仍然高达38%强化控制血糖，但DPN发生率仍高252009年VADT研究(美国退伍军人研究)P=0.61新发外DPN的基础治疗②——控制心血管病变的危险因素EURODIABIDDM并发症研究；Tesfayeetal.NEnglJMed2005;352:341-50传统心血管病变的危险因素是DPN的独立危险因子降脂、降压、控制吸烟、控制体重26DPN的基础治疗②——控制心血管病变的危险因素EURODIA强化治疗组（n=80）标准治疗组（n=80）*综合干预包括降糖、降压、降脂和生活方式干预等GaedeP,etal.NEnglJMed2008;358(6):580–591.2008年STENO-2研究，尽管进行强化综合干预*治疗，随访13.3年仍有55%外周神经病变和49%自主神经病变进展发生率综合干预，神经病变仍进展27强化治疗组（n=80）*综合干预包括降糖、降压、降脂和生活糖尿病周围神经病变的治疗

TherapyofDiabeticPeripheralNeuropathy神经修复神经损伤通常伴有节段性脱髓鞘和轴突变性，其修复往往是一个漫长的过程，如轴突变性的修复最长需要18个月通过增强神经细胞内核酸、蛋白质以及磷脂的合成，刺激轴突再生、促进神经修复

常用药如甲钴胺28糖尿病周围神经病变的治疗

TherapyofDiabeNEnglJMed1993;329(14):977-986.糖尿病性心脏自主神经病变糖尿病周围神经病变的预防

ProphylaxisofDiabeticPeripheralNeuropathyJpnJ,ClinPharmacol.Tesfayeetal.以下5项检查中如果有2项或2项以上异常则诊断为DPN糖尿病周围神经病变的诊断

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathyDiabetMed.强化降糖治疗后，DPN发生率仍然高达38%泌尿生殖系统自主神经症状排尿障碍、尿潴留、尿失禁、尿路感染、性欲减退、阳痿、月经紊乱等。对症治疗主要是针对疼痛的治疗远端对称性多神经病变病情多隐匿，进展缓慢弥可保®高浓度转运进入神经细胞细胞器

转甲基作用节段性脱髓鞘轴突变性（常见）弥可保®（甲钴胺）双靶点出击，有效修复损伤神经针对节段性脱髓鞘促进髓鞘形成针对轴突变性促进轴浆转运刺激轴突再生恢复神经递质水平促进突触传递的早期恢复蛋白质合成磷脂合成核酸合成29NEnglJMed1993;329(14):97病检证实弥可保®有效修复轴突变性

——神经纤维数量增多以丙烯酰胺500ppm诱导3周，建立SD大鼠的轴突变性模型。12只SD大鼠分别接受0.675%NaCl或500μg/kg弥可保®肌注治疗6周JpnJ,ClinPharmacol.1979,10(2):247-25130病检证实弥可保®有效修复轴突变性

——神经纤维数量增多以丙病检证实弥可保®有效修复轴突变性

——神经完整性明显改善JpnJ,ClinPharmacol.1979,10(2):247-251神经纤维异常的比例%31病检证实弥可保®有效修复轴突变性

——神经完整性明显改善J*vs模型组P<0.05，#vs模型组P<0.01Na+-K+-ATP酶活性##*μmolPi·mg-1·h-1

弥可保®对周围神经有显著保护作用弥可保®单用或与降糖药联用，可显著提高糖尿病大鼠周围神经Na+-K+--ATP酶活性封卫毅等.中国药学杂志，2004，39（1）：27-30模型组：糖尿病大鼠对照组：正常大鼠#32*vs模型组P<0.05，#vs模型组P<0.01Na甲钴胺改善DPN症状优于其他VitB甲钴胺vs其他VitB对照组更好治疗组更好贾海燕,田浩明.中国循证医学杂志2005;5(8):609-618共纳入30个随机研究的1949例DPN患者进行Meta分析33甲钴胺改善DPN症状优于其他VitB甲钴胺vs其他Vi临床症状和体征与DPN的表现相符；中国药学杂志，2004，39（1）：27-3012只SD大鼠分别接受0.在诊断糖尿病时或之后出现的神经病变；弥可保®（甲钴胺）双靶点出击，有效修复损伤神经提高神经细胞的血供及氧供。μmolPi·mg-1·h-1糖尿病周围神经病变的诊断

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy2004;21:114-21.温度觉根据不同温度的变化来测定足部对温度变化感觉的敏感性。弥可保®单用或与降糖药联用，可显著提高糖尿病大鼠周围神经Na+-K+--ATP酶活性糖尿病性心脏自主神经病变甲钴胺改善运动神经传导速度优于其他VitB贾海燕,田浩明.中国循证医学杂志2005;5(8):609-618对胫运动神经传导速度的作用对照组更好治疗组更好对腓总运动神经传导速度的作用共纳入30个随机研究的1949例DPN患者进行Meta分析34临床症状和体征与DPN的表现相符；甲钴胺改善运动神经传导速度糖尿病周围神经病变的治疗

TherapyofDiabeticPeripheralNeuropathy抗氧化应激通过抑制脂质过氧化，增加神经营养血管的血流量，增加神经Na+K+ATP酶活性，保护血管内皮功能。常用药如α硫辛酸(ALA)等。改善微循环提高神经细胞的血供及氧供。常用药如前列腺素E2(PGE2)、己酮可可碱、山莨菪碱、西洛他唑、活血化瘀类中药等。改善代谢紊乱通过可逆性抑制醛糖还原酶而发挥作用。新一代醛糖还原酶抑制剂(ARI)包括依帕司他等。其他如神经营养，包括神经营养因子、C肽、肌醇、神经节苷酯(GS)和亚麻酸等。35糖尿病周围神经病变的治疗

TherapyofDiabeBrownlee,Nature，2001，414（13）：813-820；MichaelBrownlee，Diabetes2005;54:1615-1625血糖↑组织损伤并发症产生

(DNP/DN/DR)↑多元醇通路↑AGE途径↑PKC途径↑己糖胺通路↑氧化应激高血糖通过过度生成氧自由基激活4条糖代谢旁路引起糖尿病并发症氧化应激--糖尿病并发症的统一发病机制36Brownlee,Nature，2001，414（13）：保护血管内皮功能调节血管反应性舒张增加营养血管血流量增加Na+-K+-ATP酶活性恢复周围神经能量消耗通路清除自由基减少自由基形成再生其他抗氧化剂奥力宝®氧化应激改善DPN症状体征改善神经传导速度：恢复病变神经功能奥力宝®基于统一机制，针对发病基础环节

是糖尿病周围神经病变标本兼治的新策略1.Diabetes，2000，49：1006-1015；2.InVivo,2000,14:327-330；3.Hypertension,2002,39:303-307药理学作用生物学作用临床作用37保护血管内皮功能增加Na+-K+-ATP酶活性清除自由基减少充分的循证医学证据显示α硫辛酸可通过抗氧化应激，有效治疗糖尿病神经病变ADAstatementDiabetescare.2005,28(4)956.氧化应激多项RCT研究证实有效并还在进行DPN的病因治疗--抗氧化应激α-硫辛酸38充分的循证医学证据显示ADAstatementDiabeInVivo,2000,14:327-330；10g单丝压力觉UKPDS1&DCCT2均证实良好的控制血糖Hypertension,2002,39:303-307可评估周围有髓鞘的粗纤维神经传导电信号的能力，若神经髓鞘、朗飞氏结、轴索病变，则检查结果异常。糖尿病周围神经病变的诊断

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathyDiabetMed.强化治疗组（n=80）Boulton,MD,FRCP;DiabeticNeuropathies-AstatementbytheAmericanDiabetesAssociation;DIABETESCARE,VOLUME28,NUMBER4,APRIL2005QST检查仪器具有多种感觉测量模式，其中轻触觉及振动觉可评估有髓的粗神经纤维功能，痛温觉可评估薄髓或无髓的小细神经纤维功能Boulton,MD,FRCP;DiabeticNeuropathies-AstatementbytheAmericanDiabetesAssociation;DIABETESCARE,VOLUME28,NUMBER4,APRIL2005改善代谢紊乱如醛糖还原酶抑制剂α硫辛酸治疗DPN的循证之路众多循证证据均一致表明α硫辛酸给DPN患者带来收益1995ALADIN1999ALADINII1999ALADINIII199920032006ORPILSYDNEYSYDNEYII2010NATHENⅠ

KEEPWALKING…39InVivo,2000,14:327-330；α硫辛酸治疗2004荟萃分析

奥力宝静脉用药的疗效和安全性DiabetMed.2004;21:114-21.目的：评价奥力宝600mgiv.3周用于有症状的糖尿病多神经病变

患者的疗效和安全性入选标准：随机、双盲、安慰剂对照、平行试验共入选4项试验（ALADINI、ALADINIII、SYDNEY、NATHANII）患者1258例（其中奥力宝组716例，安慰剂组542例）402004荟萃分析

奥力宝静脉用药的疗效和安全性Diabet心血管自主神经症状直立性低血压，晕厥，冠脉舒缩功能异常，无痛性心肌梗死，心脏骤停或猝死。Boulton,MD,FRCP;DiabeticNeuropathies-AstatementbytheAmericanDiabetesAssociation;DIABETESCARE,VOLUME28,NUMBER4,APRIL2005*vs模型组P<0.临床症状和体征与DPN的表现相符；DM诊断10年内常有明显的临床糖尿病周围神经病变的发生，其患病与病程相关。KEEPWALKING…DiabetMed.Na+-K+-ATP酶活性标准降糖组(n=498)即使良好的血糖控制也并不能完全改善神经功能强化治疗组（n=80）糖尿病性心脏自主神经病变奥力宝起效快，疗效随治疗时间递增DiabetMed.2004;21:114-21.天12345678910111213141516171819TSS评分差异（%）-10010203040末次随访支持奥力宝支持安慰剂41心血管自主神经症状直立性低血压，晕厥，冠脉舒缩功能异常，无痛麻木感觉异常烧灼感疼痛TSS支持奥力宝%-1001020304050DiabetMed.2004;21:114-21.P<0.05TSS=总体症状评分

奥力宝显著改善神经症状42麻木感觉异常烧灼感疼痛TSS支持奥力宝%-10010203奥力宝改善神经体征踝反射触压感针刺感NIS-LL支持奥力宝OR值（95%CI)00.51.01.52.02.53.0P<0.05DiabetMed.2004;21:114-21.43奥力宝改善神经体征踝反射触压感针刺感NIS-LL支持奥力宝O糖尿病周围神经病变诊疗规范糖尿病周围神经病变诊疗规范（优选）糖尿病周围神经病变诊疗规范45（优选）糖尿病周围神经病变诊疗规范2其他糖尿病自主神经病变中国药学杂志，2004，39（1）：27-30DPN的病因治疗--抗氧化应激定义

DefinitionofDPN奥力宝显著改善神经症状临床症状和体征与DPN的表现相符；α硫辛酸可通过抗氧化应激，有效治疗糖尿病神经病变糖尿病周围神经病变的治疗

TherapyofDiabeticPeripheralNeuropathy改善代谢紊乱如醛糖还原酶抑制剂氧化应激--糖尿病并发症的统一发病机制多发神经根病变腰段多发神经根变性发病多较急，主要见于下肢近端肌群受累，患者通常表现为单一患肢近端肌肉疼痛、无力，疼痛为深度的持续性钝痛，晚上为重，23周内出现肌肉萎缩，呈进行性进展，并在6个月后达到平台期。Tesfayeetal.全部患者应该在诊断为糖尿病后至少每年筛查一次DPN糖尿病周围神经病变的诊断

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathyDiabetMed.专家组名单起草专家胡仁明

樊东升专家委员会成员（按姓氏拼音排列）崔丽英樊东升高鑫郭晓慧洪天配纪立农母义明宁光王毅肖海鹏邢小平邹大进周智广46其他糖尿病自主神经病变专家组名单起草专家3内容

Content定义、流行病学及分型病因、发病机制及病理学诊断处理47内容

Content定义、流行病学及分型4定义

DefinitionofDPN糖尿病周围神经病变

(DiabeticPeripheralNeuropathies，DPN)

是指在排除其他原因的情况下，糖尿病患者出现周围神经功能障碍相关的症状和(或)体征。AndrewJ.M.Boulton,MD,FRCP;DiabeticNeuropathies-AstatementbytheAmericanDiabetesAssociation;DIABETESCARE,VOLUME28,NUMBER4,APRIL2005最多见为：慢性远端对称性感觉运动性多发性神经病变也即“狭义DPN”48定义

DefinitionofDPN糖尿病周围神经病中华医学会糖尿病学分会在1991年1月~2000年12月对24,496例DM患者的分析发现神经病占60.3%，1型44.9%，2型61.8%。DM诊断10年内常有明显的临床糖尿病周围神经病变的发生，其患病与病程相关。神经功能检查发现60%90%的患者有不同程度的神经病变，其中30%40%的患者无症状。在吸烟、年龄超过40岁以及血糖控制差的患者中神经病变的患病率更高。流行病学

EpidemiologyofDPN中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组;1991-2000年全国住院糖尿病患者慢性并发症及相关大血管病变回顾性分析;中国医学科学院学报第24卷第5期49中华医学会糖尿病学分会在1991年1月~2000年12月对2糖尿病周围神经病变的分型

ClassificationofDiabeticPeripheralNeuropathy远端对称性多发性神经病变是糖尿病周围神经病变最常见类型局灶性单神经病变或称为单神经病变，可累及单颅神经和脊神经非对称性的多发局灶性神经病变同时累及多个单神经的神经病变称为多灶性单神经病变(或非对称性多神经病变)多发神经根病变最常见为腰段多发神经根病变主要为L2、L3和L4等高腰段的神经根病变引起的一系列症状自主神经病变糖尿病自主神经病变(DAN)是糖尿病常见的并发症可累及心血管、消化、呼吸、泌尿生殖等系统。50糖尿病周围神经病变的分型

Classificationof糖尿病周围神经病变的病因和发病机制

PathogenandpathogenesisofDiabeticPeripheralNeuropathyDPN的发病原因和发病机制尚未完全阐明主要为代谢紊乱所导致的氧化应激、血管性缺血缺氧、神经生长因子（NGF）缺乏等自身免疫因素、维生素缺乏、遗传和环境因素等也可能有关51糖尿病周围神经病变的病因和发病机制

Pathogenand糖尿病周围神经病变的病理改变

PathologyofDiabeticPeripheralNeuropathy

节段性脱髓鞘轴突变性常见的病理改变是节段性脱髓鞘和轴索变性有髓鞘神经纤维无髓鞘神经纤维52糖尿病周围神经病变的病理改变

PathologyofDi糖尿病周围神经病变的诊断

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy病史糖尿病类型及病程糖尿病家族史吸烟史饮酒史既往病史等等53糖尿病周围神经病变的诊断

DiagnosisofDiab糖尿病周围神经病变的诊断

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy症状及体征远端对称性多神经病变病情多隐匿，进展缓慢主要症状为四肢末端麻木，刺痛，感觉异常，通常呈手套或袜套样分布，多从下肢开始，对称发生，呈长度依赖性。症状夜间加剧。体格检查示足部皮肤色泽黯淡，汗毛稀少，皮温较低；痛温觉、振动觉减退或缺失，踝反射正常或仅轻度减弱，运动功能基本完好。局灶性单神经病变主要累及正中神经、尺神经、桡神经以及第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ和Ⅶ颅神经，面瘫在糖尿病患者中的发生率也高于非糖尿病患者。大多数在数月后自愈。54糖尿病周围神经病变的诊断

DiagnosisofDiab糖尿病周围神经病变的诊断

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy症状及体征非对称性的多发局灶性神经病变起病急，以运动障碍为主，出现肌肉无力、萎缩，踝反射减弱，大多数会在数月后自愈。多发神经根病变腰段多发神经根变性发病多较急，主要见于下肢近端肌群受累，患者通常表现为单一患肢近端肌肉疼痛、无力，疼痛为深度的持续性钝痛，晚上为重，23周内出现肌肉萎缩，呈进行性进展，并在6个月后达到平台期。55糖尿病周围神经病变的诊断

DiagnosisofDiab糖尿病周围神经病变的诊断

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy症状及体征自主神经病变心血管自主神经症状直立性低血压，晕厥，冠脉舒缩功能异常，无痛性心肌梗死，心脏骤停或猝死。消化系统自主神经症状便秘、腹泻、上腹饱涨、胃部不适、吞咽困难、呃逆等。泌尿生殖系统自主神经症状排尿障碍、尿潴留、尿失禁、尿路感染、性欲减退、阳痿、月经紊乱等。其他自主神经症状如体温调节和出汗异常，表现为出汗减少或不出汗，从而导致手足干燥开裂，容易继发感染。另外，由于毛细血管缺乏自身张力，致静脉扩张，易在局部形成“微血管瘤”而继发感染。对低血糖反应不能正常感知等。56糖尿病周围神经病变的诊断

DiagnosisofDiab糖尿病周围神经病变的诊断

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy神经系统检查筛查方法痛觉测定足部对针刺所引起的疼痛的不同反应温度觉根据不同温度的变化来测定足部对温度变化感觉的敏感性。压力觉常用SemmesWeinstein单丝(5.07/10g单丝)进行检测。以双足拇趾及第Ⅰ、第Ⅴ跖骨头的掌面为检查部位(避开胼胝及溃疡的部位)，将单丝置于检察部位压弯，持续12秒，在病人闭眼的状况下，回答是否感觉到单丝的刺激，于每个部位各测试3次，3次中2次以上回答错误则判为压力觉缺失，3次中2次以上回答正确则判为压力觉存在。10g单丝压力觉温度觉57糖尿病周围神经病变的诊断

DiagnosisofDiab即使良好的血糖控制也并不能完全改善神经功能强化降糖治疗后，DPN发生率仍然高达38%(DiabeticPeripheralNeuropathies，DPN)传统心血管病变的危险因素是DPN的独立危险因子神经功能评分较详细全面，如密歇根评分法包括一份由患者完成的15个问题组成的症状问卷和一份简单的由医生完成的足部体检量表，多用于DPN的流行病学调查。痛温觉、振动觉减退或缺失，踝反射正常或仅轻度减弱，运动功能基本完好。改善代谢紊乱如醛糖还原酶抑制剂InVivo,2000,14:327-330；糖尿病周围神经病变诊疗规范DiabetMed.中国药学杂志，2004，39（1）：27-30以双足拇趾及第Ⅰ、第Ⅴ跖骨头的掌面为检查部位(避开胼胝及溃疡的部位)，将单丝置于检察部位压弯，持续12秒，在病人闭眼的状况下，回答是否感觉到单丝的刺激，于每个部位各测试3次，3次中2次以上回答错误则判为压力觉缺失，3次中2次以上回答正确则判为压力觉存在。全部患者应该在诊断为糖尿病后至少每年筛查一次DPNQST检查仪器具有多种感觉测量模式，其中轻触觉及振动觉可评估有髓的粗神经纤维功能，痛温觉可评估薄髓或无髓的小细神经纤维功能JpnJ,ClinPharmacol.糖尿病周围神经病变的诊断

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy神经系统检查筛查方法振动觉常用128Hz音叉进行检查。将振动的128Hz音叉末端置于双足拇趾背面的骨隆突处各测试3次，在病人闭眼的状况下，询问能否感觉到音叉的振动，3次中2次以上回答错误判为振动觉缺失，3次中2次以上回答正确则判为振动觉存在。踝反射根据踝反射情况分为亢进、减弱及正常，反映下肢深感觉的功能情况。128Hz音叉振动觉58即使良好的血糖控制也并不能完全改善神经功能糖尿病周围神经病变糖尿病周围神经病变的诊断

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy神经系统检查神经电生理及形态学检查神经电生理检查－神经传导功能检查(NCV)适用于经上述检查后高度怀疑DPN但尚未确诊的患者，可评估周围有髓鞘的粗纤维神经传导电信号的能力，若神经髓鞘、朗飞氏结、轴索病变，则检查结果异常。通常检测正中神经、尺神经、腓总神经、胫神经及腓肠神经等。形态学检查皮肤活检为创伤性检查，多在临床研究中采用。神经活检为创伤性检查，多在临床研究中采用。NCV59糖尿病周围神经病变的诊断

DiagnosisofDiab糖尿病周围神经病变的诊断

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy神经系统检查其他诊断和评估方法QST定量感觉检查

QST检查仪器具有多种感觉测量模式，其中轻触觉及振动觉可评估有髓的粗神经纤维功能，痛温觉可评估薄髓或无髓的小细神经纤维功能

VPT振动觉阈值测定简便、无创、重复性好、患者顺应性好，临床上常以VPT>25伏特作为评判足溃疡风险的重要指标60糖尿病周围神经病变的诊断

DiagnosisofDiab崔丽英樊东升高鑫郭晓慧洪天配纪立农母义明宁光消化系统自主神经症状便秘、腹泻、上腹饱涨、胃部不适、吞咽困难、呃逆等。Boulton,MD,FRCP;DiabeticNeuropathies-AstatementbytheAmericanDiabetesAssociation;DIABETESCARE,VOLUME28,NUMBER4,APRIL2005主要为L2、L3和L4等高腰段的神经根病变引起的一系列症状通过可逆性抑制醛糖还原酶而发挥作用。675%NaCl或500μg/kg弥可保®肌注治疗6周流行病学

EpidemiologyofDPN神经功能检查发现60%90%的患者有不同程度的神经病变，其中30%40%的患者无症状。强化降糖治疗后，DPN发生率仍然高达38%在吸烟、年龄超过40岁以及血糖控制差的患者中神经病变的患病率更高。神经功能评分较详细全面，如密歇根评分法包括一份由患者完成的15个问题组成的症状问卷和一份简单的由医生完成的足部体检量表，多用于DPN的流行病学调查。Na+-K+-ATP酶活性糖尿病周围神经病变的诊断

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy神经系统检查其他诊断和评估方法神经功能评分较详细全面，如密歇根评分法包括一份由患者完成的15个问题组成的症状问卷和一份简单的由医生完成的足部体检量表，多用于DPN的流行病学调查。脊神经根的冠位MRI疑为多发神经根病变者，可进行脊神经根的冠位MRI的T1加权像薄层（2－3mm）扫描检查，有助于鉴别诊断与确诊。61崔丽英樊东升高鑫郭晓慧洪天配纪立农母义明宁光糖糖尿病周围神经病变的诊断标准

CriteriaforthediagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy明确的糖尿病病史；在诊断糖尿病时或之后出现的神经病变；临床症状和体征与DPN的表现相符；以下5项检查中如果有2项或2项以上异常则诊断为DPN温度觉异常；尼龙丝检查，足部感觉减退或消失；振动觉异常；踝反射消失；神经传导速度(NCV)有2项或2项以上减慢排除其它病变（如颈腰椎病变、脑梗、格林巴利综合征等）62糖尿病周围神经病变的诊断标准

CriteriafortDPN的基础治疗②——控制心血管病变的危险因素弥可保®（甲钴胺）双靶点出击，有效修复损伤神经DM诊断10年内常有明显的临床糖尿病周围神经病变的发生，其患病与病程相关。2004;21:114-21.或称为单神经病变，可累及单颅神经和脊神经中国药学杂志，2004，39（1）：27-30全部患者应该在诊断为糖尿病后至少每年筛查一次DPN糖尿病性心脏自主神经病变共纳入30个随机研究的1949例DPN患者进行Meta分析降脂、降压、控制吸烟、控制体重Diabetes，2000，49：1006-1015；新发外周神经病变发生率%糖尿病自主神经病变的诊断

DiagnosisofDiabeticAutonomicNeuropathy糖尿病性心脏自主神经病变目前尚无统一诊断标准检查项目包括心率变异性、Valsalva试验(最长RR间期与最短之比)、握拳试验(持续握拳3min测血压)、体位性血压变化测定、24h动态血压监测、频谱分析等。其他糖尿病自主神经病变目前尚无统一诊断标准，主要根据相应临床症状和特点及功能检查进行临床诊断，多为排他性诊断。63DPN的基础治疗②——控制心血管病变的危险因素糖尿病自主神经糖尿病周围神经病变的预防

ProphylaxisofDiabeticPeripheralNeuropathy控制血糖，纠正血脂异常，控制高血压。加强足部护理定期进行筛查及病情评价全部患者应该在诊断为糖尿病后至少每年筛查一次DPN对于糖尿病病程较长，或合并有眼底病变、肾病等微血管并发症的患者，应该每隔36个月进行复查64糖尿病周围神经病变的预防

ProphylaxisofD糖尿病周围神经病变的治疗

TherapyofDiabeticPeripheralNeuropathy对因治疗积极控制高血糖是防治DPN最根本和最重要的手段血糖控制神经修复如甲钴胺抗氧化应激如α硫辛酸改善微循环如前列腺素E2改善代谢紊乱如醛糖还原酶抑制剂其他如神经营养对症治疗主要是针对疼痛的治疗治疗顺序甲钴胺和α硫辛酸→传统抗惊厥药→新一代抗惊厥药→度洛西汀→三环类抗抑郁药物→阿片类止痛药等65糖尿病周围神经病变的治疗

TherapyofDiabe糖尿病周围神经病变的治疗

TherapyofDiabeticPeripheralNeuropathy控制血糖2型糖尿病患者的视网膜病变、肾脏病变以及可能的神经病变通过降低血糖水平而有所改善，微血管并发症的总发生率降低25%，感觉神经功能减退的相对危险度(RR)降低40%即使良好的血糖控制也并不能完全改善神经功能严格的血糖控制易引起严重低血糖，甚至出现昏迷、癫痫发作，还可能诱发急性疼痛性神经病变寻找最佳的血糖控制速度非常必要66糖尿病周围神经病变的治疗

TherapyofDiabe早期严格控制血糖是治疗糖尿病神经并发症的关键UKPDS1&DCCT2均证实良好的控制血糖减少糖尿病神经病变的发生防止糖尿病神经病变的进一步发展改善糖尿病神经病变不仅需要优化血糖控制，还要避免极端血糖波动幅度31.UKPDS.Lancet1998;352(9131):837-853.2.DCCT.NEnglJMed1993;329(14):977-986.3.DiabetesCare2008;31(S1):S1-s43DPN的基础治疗①

——严格、平稳的控制血糖671.UKPDS.Lancet1998;352(9132009年VADT研究(美国退伍军人研究)P=0.61新发外周神经病变发生率%强化降糖组(n=464)标准降糖组(n=498)NEnglJMed2009;360:129-39.强化降糖治疗后，DPN发生率仍然高达38%强化控制血糖，但DPN发生率仍高682009年VADT研究(美国退伍军人研究)P=0.61新发外DPN的基础治疗②——控制心血管病变的危险因素EURODIABIDDM并发症研究；Tesfayeetal.NEnglJMed2005;352:341-50传统心血管病变的危险因素是DPN的独立危险因子降脂、降压、控制吸烟、控制体重69DPN的基础治疗②——控制心血管病变的危险因素EURODIA强化治疗组（n=80）标准治疗组（n=80）*综合干预包括降糖、降压、降脂和生活方式干预等GaedeP,etal.NEnglJMed2008;358(6):580–591.2008年STENO-2研究，尽管进行强化综合干预*治疗，随访13.3年仍有55%外周神经病变和49%自主神经病变进展发生率综合干预，神经病变仍进展70强化治疗组（n=80）*综合干预包括降糖、降压、降脂和生活糖尿病周围神经病变的治疗

TherapyofDiabeticPeripheralNeuropathy神经修复神经损伤通常伴有节段性脱髓鞘和轴突变性，其修复往往是一个漫长的过程，如轴突变性的修复最长需要18个月通过增强神经细胞内核酸、蛋白质以及磷脂的合成，刺激轴突再生、促进神经修复

常用药如甲钴胺71糖尿病周围神经病变的治疗

TherapyofDiabeNEnglJMed1993;329(14):977-986.糖尿病性心脏自主神经病变糖尿病周围神经病变的预防

ProphylaxisofDiabeticPeripheralNeuropathyJpnJ,ClinPharmacol.Tesfayeetal.以下5项检查中如果有2项或2项以上异常则诊断为DPN糖尿病周围神经病变的诊断

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathyDiabetMed.强化降糖治疗后，DPN发生率仍然高达38%泌尿生殖系统自主神经症状排尿障碍、尿潴留、尿失禁、尿路感染、性欲减退、阳痿、月经紊乱等。对症治疗主要是针对疼痛的治疗远端对称性多神经病变病情多隐匿，进展缓慢弥可保®高浓度转运进入神经细胞细胞器

转甲基作用节段性脱髓鞘轴突变性（常见）弥可保®（甲钴胺）双靶点出击，有效修复损伤神经针对节段性脱髓鞘促进髓鞘形成针对轴突变性促进轴浆转运刺激轴突再生恢复神经递质水平促进突触传递的早期恢复蛋白质合成磷脂合成核酸合成72NEnglJMed1993;329(14):97病检证实弥可保®有效修复轴突变性

——神经纤维数量增多以丙烯酰胺500ppm诱导3周，建立SD大鼠的轴突变性模型。12只SD大鼠分别接受0.675%NaCl或500μg/kg弥可保®肌注治疗6周JpnJ,ClinPharmacol.1979,10(2):247-25173病检证实弥可保®有效修复轴突变性

——神经纤维数量增多以丙病检证实弥可保®有效修复轴突变性

——神经完整性明显改善JpnJ,ClinPharmacol.1979,10(2):247-251神经纤维异常的比例%74病检证实弥可保®有效修复轴突变性

——神经完整性明显改善J*vs模型组P<0.05，#vs模型组P<0.01Na+-K+-ATP酶活性##*μmolPi·mg-1·h-1

弥可保®对周围神经有显著保护作用弥可保®单用或与降糖药联用，可显著提高糖尿病大鼠周围神经Na+-K+--ATP酶活性封卫毅等.中国药学杂志，2004，39（1）：27-30模型组：糖尿病大鼠对照组：正常大鼠#75*vs模型组P<0.05，#vs模型组P<0.01Na甲钴胺改善DPN症状优于其他VitB甲钴胺vs其他VitB对照组更好治疗组更好贾海燕,田浩明.中国循证医学杂志2005;5(8):609-618共纳入30个随机研究的1949例DPN患者进行Meta分析76甲钴胺改善DPN症状优于其他VitB甲钴胺vs其他Vi临床症状和体征与DPN的表现相符；中国药学杂志，2004，39（1）：27-3012只SD大鼠分别接受0.在诊断糖尿病时或之后出现的神经病变；弥可保®（甲钴胺）双靶点出击，有效修复损伤神经提高神经细胞的血供及氧供。μmolPi·mg-1·h-1糖尿病周围神经病变的诊断

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy2004;21:114-21.温度觉根据不同温度的变化来测定足部对温度变化感觉的敏感性。弥可保®单用或与降糖药联用，可显著提高糖尿病大鼠周围神经Na+-K+--ATP酶活性糖尿病性心脏自主神经病变甲钴胺改善运动神经传导速度优于其他VitB贾海燕,田浩明.中国循证医学杂志2005;5(8):609-618对胫运动神经传导速度的作用对照组更好治疗组更好对腓总运动神经传导速度的作用共纳入30个随机研究的1949例DPN患者进行Meta分析77临床症状和体征与DPN的表现相符；甲钴胺改善运动神经传导速度糖尿病周围神经病变的治疗

TherapyofDiabeticPeripheralNeuropathy抗氧化应激通过抑制脂质过氧化，增加神经营养血管的血流量，增加神经Na+K+ATP酶活性，保护血管内皮功能。常用药如α硫辛酸(ALA)等。改善微循环提高神经细胞的血供及氧供。常用药如前列腺素E2(PGE2)、己酮可可碱、山莨菪碱、西洛他唑、活血化瘀类中药等。改善代谢紊乱通过可逆性抑制醛糖还原酶而发挥作用。新一代醛糖还原酶抑制剂(ARI)包括依帕司他等。其他如神经营养，包括神经营养因子、C肽、肌醇、神经节苷酯(GS)和亚麻酸等。78糖尿病周围神经病变的治疗

TherapyofDiabeBrownlee,Nature，