RDS与表面活性物质替代治疗-课件

RDS与表面活性物质替代治疗浙江大学医学院儿童医院杜立中2010.8.东莞RDS与表面活性物质替代治疗浙江大学医学院儿童医院RDS的发病：早产儿vs足月近足月儿RDS的发病：早产儿vs足月近足月儿RDS的流行病学●是极早早产儿患病和死亡的主要原因●在活产婴儿，发病率约为

1%

●在美国每年约有30,000–40,000例●出生前应用皮质激素可降低发病率及减轻RDS的严重程度●RDS在24–30周的新生儿中发病率约为50%大于30周者约为25%RDS的流行病学●是极早早产儿患病和死亡的主要原因

RDS病因和发病机理

--II型细胞与表面活性物质表面活性物质的成分：脂类、蛋白、碳水化合物。脂类占80-90%（卵磷脂、磷脂酰甘油，鞘磷脂等。蛋白：SPA，SPB，SPC，SP-D18-20周开始产生，35-36周迅速增加RDS病因和发病机理

--II型细胞与表面张力与RDS的发病吸气呼气表面张力与RDS的发病吸气呼气选择性早产(indicated)自然早产RDS风险胎龄（周）选择性早产(indicated)自然早产RDS风险胎龄（周）肺液和新生儿适应肺液和新生儿适应肺液吸收与呼吸窘迫发生率

Helveetal,Neonatology2009;95:347肺液吸收与呼吸窘迫发生率

剖宫产与肺液的吸收大量的肺液转运是通过上皮细胞钠通道(ENaC)完成传统认为的机械性（产道挤压）仅起部分作用选择性剖宫产缺乏体液（激素）变化，使胎儿-产后的过渡发生障碍鼻上皮细胞钠吸收降低与TTN相关(Barker,JPediatr,1997)剖宫产与肺液的吸收大量的肺液转运是通过上皮细胞钠通道(ENa后期早产儿肺液吸收与呼吸困难肺液的生理分泌：有效液体分泌(4-6ml/kg/h)

对于肺发育是必要的液体分泌紊乱会引起肺发育不良后期早产儿肺液吸收与呼吸困难肺液的生理分泌：围产期肺液运动分泌和吸收均依赖于离子转移上皮细胞钠离子通道

(ENaC)与肺液转运相关，在肺液清除中起到限速作用出生时从分泌转为吸收ENaC表达和活性受激素调节围产期肺液运动分泌和吸收均依赖于离子转移胎龄与ENaC

表达

Helveetal,Pediatrics2007

AlphaBeta胎龄与ENaC表达

皮质激素与肺液的吸收ENaC在肺上皮细胞的高峰表达时间是足月儿！近足月儿(Nearterm)ENaC表达降低，使肺液吸收延迟大剂量激素能使ENaC转录增加，使近足月儿肺液吸收增加（实验研究）但临床产后激素应用对肺液清除的效果较差皮质激素与肺液的吸收ENaC在肺上皮细胞的高峰表达时间是足月选择性剖宫产与RDS发生率37周的选择性剖宫产，RDS的发生率为73.8/100038周为42.3/100039周为17.8/1000美国妇产科学会（ACOG）在2002年已推荐选择性剖宫产应该在胎龄39周后，或等宫缩开始后进行选择性剖宫产与RDS发生率37周的选择性剖宫产，RDS的发生RDS的预防问题RDS的预防问题2010欧洲指南2010欧洲指南欧洲RDS指南

--关于脐带延迟结扎仍有争议出生时有一半血液在胎盘延迟结扎30-45秒,增加8-24%血容量Meta分析提示:增加Hct减少后期输血降低IVH欧洲RDS指南

欧洲RDS指南

--关于表面活性物质剂量至少100mg/kg磷脂药动学提示:100mg/kg磷脂半衰期更长,急性期反应更好多数采用一次性注入对于<31周者预防性应用:降低死亡率减少气胸欧洲RDS指南

欧洲RDS指南

--关于目标SaO2指南:85%-93%,不超过95%降低ROP和BPD没有证据表明早产儿对高氧耐受也没有证据提示氧能耐受什么程度的低氧近来的证据**欧洲RDS指南

关于早产儿目标血氧饱和度的争议20关于早产儿目标血氧饱和度的争议20关于目标血氧饱和度的争议相对低的目标SaO2可降低ROP的发生率，但是是否可因低氧引起其他不良后果尚有争议研究方法：对象：1316例，24W-27+6W早产儿随机分为高SaO2和低SaO2预后观察：ROP需外科干预住院期死亡21NEJM2010,May27关于目标血氧饱和度的争议相对低的目标SaO2可降低ROP的发关于目标血氧饱和度的争议—结果ROP或死亡%死亡%ROP%低SaO2(85-89%)28.319.98.6高SaO2(91-95%)P值0.210.04<0.00122NEJM2010,May27关于目标血氧饱和度的争议—结果ROP或死亡%死亡%ROP%低欧洲RDS指南

--关于CPAP和机械通气早期CPAP(COINStudy)至少5cmH2OHFOV:能募集肺,减少气胸,增加IVH?不同的呼吸模式vs使用技术: “Techniqueismoreimportantthanmodeof ventilationandthemethodthatismostsuccessfulinanindividualunitshouldbeemployed“欧洲RDS指南

2424病人入选标准与随机分组25病人入选标准与随机分组2536周校正胎龄的临床预后呼吸机CPAPORO2需求35.1%29.3%0.76死亡率5.9%6.5%1.01死亡或O2需求38.9%33.9%0.802636周校正胎龄的临床预后呼吸机CPAPORO2需求35.1%生后28天的临床预后CPAP呼吸机OR死亡或O2需求53.7%64.7%0.63死亡或O2需求或机械通气64.4%75.6%0.58存活者需要用氧51.0%62.8%0.6227生后28天的临床预后CPAP呼吸机OR死亡或O2需求53.7最终临床预后CPAP呼吸机P值表面活性物质38%77%<0.001机械通气（天）34<0.001气胸9.3%3%<0.00128最终临床预后CPAP呼吸机P值表面活性物质38%77%<0.肺气漏发生率29P=0.001肺气漏发生率29P=0.001COINStudy与早期表面活性物质CURPAPStudy（Curosurf®200mg/kg早期治疗并结合nCPAP的研究）与COINStudy（延迟给予PS加nCPAP的研究）的临床效应比较观察BPD、气胸等并发症及死亡率30COINStudy与早期表面活性物质CURPAPStud固尔苏200mg/kg早期治疗结合非创伤性机械通气新策略以降低BPD、气胸等并发症及死亡率31#SandriFetal.;AbstractpresentedatAPSCongress,May2009✱MorleyCJetal.;NEJM2008;358:700-8.‡VerderHetal.;ActaPaediatr.2009;98(9):1400-8$ThenCPAPandearlyrescueCurosurf®arm(FiO2>0.4)oftheCURPAPtrialiscomparedtothenCPAPandlaterescuesurfactantarm(FiO2>0.6)oftheCOINtrial.固尔苏200mg/kg早期治疗结合非创伤性机械通气新策略以降欧洲RDS指南

--关于积极撤机CPAP或NIPPV应用允许性高碳酸血症:pH7.22SIMV应用,常频：6-7cmH2O高频：8-9cmH2OCaffein应用：减少呼吸暂停,减少BPD,减少神经系统异常欧洲RDS指南

RDS的预防问题预防早产?产前皮质激素后期早产儿产前皮质激素?产后表面活性物质应用RDS的预防问题预防早产?产前应用激素能降低选择性剖宫产儿呼吸窘迫和RDS？产前应用激素已证明能降低早产儿RDS和IVH的发生对(>35周)选择性剖宫产儿产前应用激素研究较少：近足月儿（34-37周）产前激素：减少呼吸窘迫降低NICU的入院率随机研显示：产前48小时用激素降低选择性剖宫产儿RDS的发生(Stutchfield,BMJ2005)产前应用激素能降低选择性剖宫产儿呼吸窘迫和RDS？产前应用激对选择性剖宫产在产前用皮质激素

Stutchfield,BMJ2005对选择性剖宫产在产前用皮质激素

对选择性剖宫产在产前用皮质激素

Stutchfield,BMJ200537-39周，选择性剖宫者998例新生儿进行RCT研究治疗组产前48h应用倍他米松，对照组不用结果：两组NICU入院数分别为11和24例呼吸窘迫的发生率分别为2.4%和5.1%RDS分别为0.2%和1.1%湿肺分别为2.1%和4.0%对选择性剖宫产在产前用皮质激素

后期早产儿产前皮质激素问题

2010

PAS资料后期早产儿(34-37周)产前用1个疗程皮质激素(倍他米松q12h,产前7天-6小时)生后72小时肺功能检测(用表面活性物质前)后期早产儿产前皮质激素问题

2010PAS资料后期早产儿2010PAS资料2010PAS资料39394040表面活性物质蛋白、表面活性物质转运与RDS的发病

表面活性物质蛋白、表面活性物质转运与RDS的发病

人类肺表面活性物质的组成成分磷脂:有多种组分脱辅基蛋白SP-ASP-DSP-BSP-C先天性免疫磷脂的吸附和分布DPPCPCPGPLcholprotein人类肺表面活性物质的组成成分磷脂:有多种组分先天性免疫磷脂II型细胞表面活性物质的合成II型细胞表面活性物质的合成SP-B和SP-C的作用部位SP-B和SP-C的作用部位SP-B和SP-B遗传性缺陷在早产儿RDS的肺泡灌洗液中缺少活化的SP-B肽遗传性SP-B缺陷相关的呼吸衰竭对常规的治疗包括表面活性物质替代疗法、辅助通气和ECMO是难以起效的目前仅一小部分SFTPB-相关疾病婴儿通过肺移植能延长存活SP-B和SP-B遗传性缺陷在早产儿RDS的肺泡灌洗液中缺少慢性肺部疾病与部分SP-B缺陷

(partialSP-Bdeficiency)在慢性肺疾病中发现的不太常见的突变SP-B的产生减少SP-B的功能降低常因肺功能不全而需要间歇用氧细胞外蛋白堆积、非典型巨噬细胞、肺纤维化有个例报道：该病用皮质激素治疗有效，其机理可能与激素促进SP-B基因表达有关慢性肺部疾病与部分SP-B缺陷

(partialSP-B遗传性SP-C缺陷

在人类的SFTPC基因突变与新生儿急性呼吸衰竭和婴儿及儿童的慢性间质性肺部疾病相关SP-C相关肺部疾病可由于病毒感染或其他肺部应激而加重

遗传性SP-C缺陷

在人类的SFTPC基因突变与新生儿急性呼关于ABCA3遗传性缺陷ABCA3是ABC家族的一个成员高度选择性地表达在肺泡2型细胞的板层小体能利用水解ATP的能量对脂类进行跨膜转运，影响板层小体的形成以及肺表面活性物质的合成和功能ABCA3基因突变是导致严重新生儿呼吸窘迫综合征的一个重要原因关于ABCA3遗传性缺陷ABCA3是ABC家族的一个成员MikkoHallman.NEJM..350;13，2004MikkoHallman.NEJM..350;13，20正常ABCA3突变ABCA3突变正常ABCA3突变ABCA3突变ABCA3基因突变与新生儿严重的呼吸衰竭Shulenin研究了337例严重足月新生儿呼吸窘迫患儿基因突变（NEJM2004;350:1296）47例属遗传性SP-B缺乏6例SP-C缺乏其他21例患儿有不明原因的严重表面活性物质缺乏,其中发现16例有ABCA3突变(占76%)多数患儿在生后1个月内死亡83%有家族性板层体缺陷，影响表面活性物质的生成ABCA3基因突变与新生儿严重的呼吸衰竭Shulenin研究RDS与表面活性物质替代治疗-课件ABCA3基因多态性与RDS的关系

AssociationofpolymorphismsintheABCA3geneandrespiratorydistresssyndromeinpreterminfants

ABCA3基因多态性与RDS的关系

AssociationABCA3基因多态性的研究除致死性(如loss-of-function)ABCA3突变外，基因多态性与疾病易感或程度的研究受到了重视ABCA3基因E292V突变在正常和RDS新生儿中的发生率，前者<0.4%而后者为3.8%,且气胸发生率增加(Garmany,PediatrRes.2008)SNPrs13332514与RDS的病程延长和BPD相关（Karjalainen,AnnalsofMedicine,2007）ABCA3基因多态性的研究除致死性(如loss-of-fuABCA3基因多态性与RDS的关系我们的研究目的：分析ABCA3基因8个单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphisms,SNPs)与RDS的遗传易感性的关系ABCA3基因多态性与RDS的关系我们的研究目的：MinorallelefrequenciesoftheABCA3SNPs

Minorallelefrequenciesofth谢谢!谢谢!RDS与表面活性物质替代治疗浙江大学医学院儿童医院杜立中2010.8.东莞RDS与表面活性物质替代治疗浙江大学医学院儿童医院RDS的发病：早产儿vs足月近足月儿RDS的发病：早产儿vs足月近足月儿RDS的流行病学●是极早早产儿患病和死亡的主要原因●在活产婴儿，发病率约为

1%

●在美国每年约有30,000–40,000例●出生前应用皮质激素可降低发病率及减轻RDS的严重程度●RDS在24–30周的新生儿中发病率约为50%大于30周者约为25%RDS的流行病学●是极早早产儿患病和死亡的主要原因

RDS病因和发病机理

--II型细胞与表面活性物质表面活性物质的成分：脂类、蛋白、碳水化合物。脂类占80-90%（卵磷脂、磷脂酰甘油，鞘磷脂等。蛋白：SPA，SPB，SPC，SP-D18-20周开始产生，35-36周迅速增加RDS病因和发病机理

--II型细胞与表面张力与RDS的发病吸气呼气表面张力与RDS的发病吸气呼气选择性早产(indicated)自然早产RDS风险胎龄（周）选择性早产(indicated)自然早产RDS风险胎龄（周）肺液和新生儿适应肺液和新生儿适应肺液吸收与呼吸窘迫发生率

Helveetal,Neonatology2009;95:347肺液吸收与呼吸窘迫发生率

剖宫产与肺液的吸收大量的肺液转运是通过上皮细胞钠通道(ENaC)完成传统认为的机械性（产道挤压）仅起部分作用选择性剖宫产缺乏体液（激素）变化，使胎儿-产后的过渡发生障碍鼻上皮细胞钠吸收降低与TTN相关(Barker,JPediatr,1997)剖宫产与肺液的吸收大量的肺液转运是通过上皮细胞钠通道(ENa后期早产儿肺液吸收与呼吸困难肺液的生理分泌：有效液体分泌(4-6ml/kg/h)

对于肺发育是必要的液体分泌紊乱会引起肺发育不良后期早产儿肺液吸收与呼吸困难肺液的生理分泌：围产期肺液运动分泌和吸收均依赖于离子转移上皮细胞钠离子通道

(ENaC)与肺液转运相关，在肺液清除中起到限速作用出生时从分泌转为吸收ENaC表达和活性受激素调节围产期肺液运动分泌和吸收均依赖于离子转移胎龄与ENaC

表达

Helveetal,Pediatrics2007

AlphaBeta胎龄与ENaC表达

皮质激素与肺液的吸收ENaC在肺上皮细胞的高峰表达时间是足月儿！近足月儿(Nearterm)ENaC表达降低，使肺液吸收延迟大剂量激素能使ENaC转录增加，使近足月儿肺液吸收增加（实验研究）但临床产后激素应用对肺液清除的效果较差皮质激素与肺液的吸收ENaC在肺上皮细胞的高峰表达时间是足月选择性剖宫产与RDS发生率37周的选择性剖宫产，RDS的发生率为73.8/100038周为42.3/100039周为17.8/1000美国妇产科学会（ACOG）在2002年已推荐选择性剖宫产应该在胎龄39周后，或等宫缩开始后进行选择性剖宫产与RDS发生率37周的选择性剖宫产，RDS的发生RDS的预防问题RDS的预防问题2010欧洲指南2010欧洲指南欧洲RDS指南

--关于脐带延迟结扎仍有争议出生时有一半血液在胎盘延迟结扎30-45秒,增加8-24%血容量Meta分析提示:增加Hct减少后期输血降低IVH欧洲RDS指南

欧洲RDS指南

--关于表面活性物质剂量至少100mg/kg磷脂药动学提示:100mg/kg磷脂半衰期更长,急性期反应更好多数采用一次性注入对于<31周者预防性应用:降低死亡率减少气胸欧洲RDS指南

欧洲RDS指南

--关于目标SaO2指南:85%-93%,不超过95%降低ROP和BPD没有证据表明早产儿对高氧耐受也没有证据提示氧能耐受什么程度的低氧近来的证据**欧洲RDS指南

关于早产儿目标血氧饱和度的争议77关于早产儿目标血氧饱和度的争议20关于目标血氧饱和度的争议相对低的目标SaO2可降低ROP的发生率，但是是否可因低氧引起其他不良后果尚有争议研究方法：对象：1316例，24W-27+6W早产儿随机分为高SaO2和低SaO2预后观察：ROP需外科干预住院期死亡78NEJM2010,May27关于目标血氧饱和度的争议相对低的目标SaO2可降低ROP的发关于目标血氧饱和度的争议—结果ROP或死亡%死亡%ROP%低SaO2(85-89%)28.319.98.6高SaO2(91-95%)P值0.210.04<0.00179NEJM2010,May27关于目标血氧饱和度的争议—结果ROP或死亡%死亡%ROP%低欧洲RDS指南

--关于CPAP和机械通气早期CPAP(COINStudy)至少5cmH2OHFOV:能募集肺,减少气胸,增加IVH?不同的呼吸模式vs使用技术: “Techniqueismoreimportantthanmodeof ventilationandthemethodthatismostsuccessfulinanindividualunitshouldbeemployed“欧洲RDS指南

8124病人入选标准与随机分组82病人入选标准与随机分组2536周校正胎龄的临床预后呼吸机CPAPORO2需求35.1%29.3%0.76死亡率5.9%6.5%1.01死亡或O2需求38.9%33.9%0.808336周校正胎龄的临床预后呼吸机CPAPORO2需求35.1%生后28天的临床预后CPAP呼吸机OR死亡或O2需求53.7%64.7%0.63死亡或O2需求或机械通气64.4%75.6%0.58存活者需要用氧51.0%62.8%0.6284生后28天的临床预后CPAP呼吸机OR死亡或O2需求53.7最终临床预后CPAP呼吸机P值表面活性物质38%77%<0.001机械通气（天）34<0.001气胸9.3%3%<0.00185最终临床预后CPAP呼吸机P值表面活性物质38%77%<0.肺气漏发生率86P=0.001肺气漏发生率29P=0.001COINStudy与早期表面活性物质CURPAPStudy（Curosurf®200mg/kg早期治疗并结合nCPAP的研究）与COINStudy（延迟给予PS加nCPAP的研究）的临床效应比较观察BPD、气胸等并发症及死亡率87COINStudy与早期表面活性物质CURPAPStud固尔苏200mg/kg早期治疗结合非创伤性机械通气新策略以降低BPD、气胸等并发症及死亡率88#SandriFetal.;AbstractpresentedatAPSCongress,May2009✱MorleyCJetal.;NEJM2008;358:700-8.‡VerderHetal.;ActaPaediatr.2009;98(9):1400-8$ThenCPAPandearlyrescueCurosurf®arm(FiO2>0.4)oftheCURPAPtrialiscomparedtothenCPAPandlaterescuesurfactantarm(FiO2>0.6)oftheCOINtrial.固尔苏200mg/kg早期治疗结合非创伤性机械通气新策略以降欧洲RDS指南

--关于积极撤机CPAP或NIPPV应用允许性高碳酸血症:pH7.22SIMV应用,常频：6-7cmH2O高频：8-9cmH2OCaffein应用：减少呼吸暂停,减少BPD,减少神经系统异常欧洲RDS指南

RDS的预防问题预防早产?产前皮质激素后期早产儿产前皮质激素?产后表面活性物质应用RDS的预防问题预防早产?产前应用激素能降低选择性剖宫产儿呼吸窘迫和RDS？产前应用激素已证明能降低早产儿RDS和IVH的发生对(>35周)选择性剖宫产儿产前应用激素研究较少：近足月儿（34-37周）产前激素：减少呼吸窘迫降低NICU的入院率随机研显示：产前48小时用激素降低选择性剖宫产儿RDS的发生(Stutchfield,BMJ2005)产前应用激素能降低选择性剖宫产儿呼吸窘迫和RDS？产前应用激对选择性剖宫产在产前用皮质激素

Stutchfield,BMJ2005对选择性剖宫产在产前用皮质激素

对选择性剖宫产在产前用皮质激素

Stutchfield,BMJ200537-39周，选择性剖宫者998例新生儿进行RCT研究治疗组产前48h应用倍他米松，对照组不用结果：两组NICU入院数分别为11和24例呼吸窘迫的发生率分别为2.4%和5.1%RDS分别为0.2%和1.1%湿肺分别为2.1%和4.0%对选择性剖宫产在产前用皮质激素

后期早产儿产前皮质激素问题

2010

PAS资料后期早产儿(34-37周)产前用1个疗程皮质激素(倍他米松q12h,产前7天-6小时)生后72小时肺功能检测(用表面活性物质前)后期早产儿产前皮质激素问题

2010PAS资料后期早产儿2010PAS资料2010PAS资料96399740表面活性物质蛋白、表面活性物质转运与RDS的发病

表面活性物质蛋白、表面活性物质转运与RDS的发病

人类肺表面活性物质的组成成分磷脂:有多种组分脱辅基蛋白SP-ASP-DSP-BSP-C先天性免疫磷脂的吸附和分布DPPCPCPGPLcholprotein人类肺表面活性物质的组成成分磷脂:有多种组分先天性免疫磷脂II型细胞表面活性物质的合成II型细胞表面活性物质的合成SP-B和SP-C的作用部位SP-B和SP-C的作用部位SP-B和SP-B遗传性缺陷在早产儿RDS的肺泡灌洗液中缺少活化的SP-B肽遗传性SP-B缺陷相关的呼吸衰竭对常规的治疗包括表面活性物质替代疗法、辅助通气和ECMO是难以起效的目前仅一小部分SFTPB-相关疾病婴儿通过肺移植能延长存活SP-B和SP-B遗传性缺陷在早产儿RDS的肺泡灌洗液中缺少慢性肺部疾病与部分SP-B缺陷

(partialSP-Bdeficiency)在慢性肺疾病中发现的不太常见的突变SP-B的产生减少SP-B的功能降低常因肺功能不全而需要间歇用氧细胞外蛋白堆积、非典型巨噬细胞、肺纤维化有个例报道：该病用皮质激素治疗有效，其机理可能与激素促进SP-B基因表