DKD首选RAS阻滞剂的重要性课件

DKD首选RAS阻滞剂的重要性糖尿病44％其它DM是ESRD的最常见病因44％的ESRD发病原因为糖尿病ESRD的病因PalmerBF.AmJMed.2008Aug;121(8Suppl):S16-22.高血压伴糖尿病在CKD患者中的危害都是心血管和肾脏病变的重要危险因子二者并存:心血管危害的净效应是普通人群的4-8倍二者并存:患心血管疾病的概率可高达50％二者并存:患者死亡率增加7.2倍1DeedwaniaPC.ArchInternMed.2000;160(11):1585-942GeorgeLetal.JClinHypertens.2008;10:707-13理念的进步：组织RAS系统传统观点RAS系统是一种在循环系统中发挥作用的神经内分泌系统最新进展机体多处组织、细胞内存在自分泌、旁分泌RAS系统循环RAS组织RASCurrentOpinioninNephrologyandHypertension2006,15:8–13组织ACE:占体内ACE总量的90%90%的ACE存在于组织中，参与局部血管紧张素II的合成血管内皮中心、肾、脑、肾上腺实质中90%组织ACECardiovascularDurgsandTherapy2002;16:149-160生理情况下：组织RAS发挥重要作用ArchInternMed.1993;153:937-942组织器官组织RAS系统的功能肾脏肾血流量、GFR、肾小球血流动力学、钠重吸收血管血管张力、血管增生心脏心肌代谢、增生、收缩力脑渴感、行为、血压、加压素和无羟色胺释放高血糖状态激活组织RAS靶器官损害心脏血管内皮肾脏组织RAS与DM及并发症关系密切100年的探索证实：

RAAS系统是参与心血管病变关键系统1898在肾脏提取物中发现升压物质(肾素)1934犬肾动脉狭窄诱发高血压1940肾素是产生升压激素的肽酶1952从血液中分离出血管紧张素1954确定血管紧张素I和II1972首个肽类ACEI问世1977首个非肽类ACEI问世1989发现血管紧张素1-71991克隆AT1受体2000克隆ACE2血管和心脏重塑心肌梗死高血压合并慢性肾衰多器官衰竭恶性高血压……参与多种器官、系统病变心脏中的组织ACE来源&作用

心脏中的组织ACE来源(病变时)

心肌细胞心脏成纤维细胞心肌周围的血管内皮细胞心脏间质内炎症细胞病理作用心肌细胞肥大、增生

成纤维细胞肥大、增生胶原形成

诱导心肌细胞凋亡

AngIICardiovascularDurgsandTherapy2002;16:149-160高血糖激活心肌细胞内的RAS系统对照高水平葡萄糖605%P<0.05血管紧张素II(%对照)新生大鼠心室心肌细胞在无血清的培养基中孵育，暴露于高水平葡萄糖高水平葡萄糖培养基使心肌细胞裂解物中的AngII水平较对照组升高605%心肌细胞内存在RAS系统；葡萄糖可激活心肌内RAS系统AmJPhysiolHeartCircPhysiol2007.293:939-948高血糖激活心脏成纤维细胞内的RAS系统对照高水平葡萄糖59%P<0.05血管紧张素II(%对照)新生大鼠心室成纤维细胞在无血清的培养基中孵育，在有/无坎地沙坦的情况下暴露于高水平葡萄糖高水平葡萄糖培养基使心脏成纤维细胞裂解物中的AngII水平较对照组升高59%心脏成纤维细胞内存在RAS系统；葡萄糖激活心肌内RAS系统AmJPhysiolHeartCircPhysiol2008;294:1675-1684高血糖状态激活组织RAS靶器官损害心脏血管内皮肾脏组织RAS与DM及并发症关系密切血管内皮细胞与AngII对于体重70kg的个体来说：血管内皮细胞覆盖的面积达700m2

血管内皮细胞的重量达1-1.5kg血管内皮细胞中的AngII：是内皮细胞合成、释放最重要的血管活性物质可保持血管收缩与舒张之间的平衡，维持血管运动张力CardiovascularDurgsandTherapy2002;16:149-160血管内皮细胞中ACE上调：损害内皮功能内皮细胞ACE表达↑AngII合成↑↑内皮素1（强血管收缩剂）↑

PAI-1打破血管纤溶平衡氧化应激↑VSMC移行↑促炎分子表达↑血小板聚集NO↓缓激肽血管收缩炎症反应血栓形成高脂血症、高血压、糖尿病心血管事件CardiovascularDurgsandTherapy2002;16:149-160↓内皮受损组织RAS与DM及并发症关系密切高血糖状态，肥胖激活组织RAS心脏血管内皮肾脏靶器官损害糖尿病肾病：局部组织RAS的重要作用系统性RAS的研究未能取得一致结论肾组织局部RAS作用得到认同：在糖尿病患者以及糖尿病模型中均被激活AngII系膜细胞肥大、增生肾小球上皮细胞改变肾小球滤过屏障的通透选择性小管细胞肥大、凋亡糖尿病肾病TheScientificWorldJOURNAL2008;8:434–445抑制组织RAS系统，带来充分的靶器官保护抑制组织RAS新发糖尿病HypertensionResearch2009;32:229–237高血压↓炎症反应↓氧化应激↓细胞增殖↓重塑↓醛固酮分泌↓血管收缩↓

内皮功能↑血管扩张↑分化↑保护血管增生↓纤维化↓房颤↑重塑↓氧化应激↓

心脏功能↑保护心脏高血压↓糖尿病↓微量白蛋白尿↓蛋白尿↓

肾小球滤过率↑保护肾脏LIFE研究：ARB更有效降低颈动脉肥厚内皮中层的变化(%)内膜中层厚度在第3年时自基线的变化–7.9%–1.7%p<0.05–9–8–7–6–5–4–3–2–10阿替洛尔(n=22)氯沙坦(n=23)CVF=胶元容积分数轻度胶元纤维化重度胶元纤维化ARB抑制胶原合成和心肌纤维化ARB有效逆转向心性LVH氯沙坦可使47.4%患者LVMI恢复正常，向心性LVH比例从38.9%降至6.7%向心性LVH的危险性比离心性LVH高38.9%6.7%47.4%-14-8-5-2-18-15-12-9-6-30LVMI与基线的变化g/M2氯沙坦方案(n=121)卡维地洛方案(n=114)氨氯地平方案(n=114)依那普利方案(n=114)+*P<0.001,+P<0.01与基线相比*ARB降低LVMI优于氨氯地平和卡维地洛Tedesco,etal.JClinHypertens2006;8:634-641P<0.05与氨氯地平和卡维地洛相比有效降低高血压伴2型糖尿病患者

心血管事件的发生和死亡心血管复合终点发生率%BerlT,etal.JAmSocNephrol2004,15:S71-76LIFE研究氯沙坦(n=400)P=0.031阿替洛尔(n=609)25%P=0.00231%心血管死亡发生率%13452年房颤复发比例%随着药物剂量增加ARB组房颤复发比例显著降低5mg50mg10mg100mg15mg150mgFogariR,etalJCardiovascPharmacol2006;47:46–50AllcausemortalityAnnualeventrate%

HazardratiosAllparticipants4%(-9to16)Placebo4%(-15to20)Per-Ind5%(-15to22)Relativeriskreduction(95%CI)FavoursIntensiveFavoursStandardHazardratio0.51.02.0BParmGlucosearmAllparticipants14%(2to25)Standard13%(-4to28)Intensive15%(-3to29)Hazardratio0.51.02.0Relativeriskreduction(95%CI)FavoursPer-IndFavoursPlaceboStandardIntensivePlaceboPer-Ind2.011.941.751.651.51.71.92.12.3Pforinteraction=0.902.011.941.751.65RRR18%,P=0.04BPGlucoseStandardIntensivePlaceboPer-Ind1.141.020.890.870.70.91.11.3CardiovasculardeathAnnualeventrate%

HazardratiosPforinteraction=0.62BParmAllparticipants18%(2to32)Standard22%(0to40)Intensive14%(-11to34)Hazardratio0.51.02.0Relativeriskreduction(95%CI)FavoursPer-IndFavoursPlaceboAllparticipants7%(-11to23)Placebo11%(-14to30)Per-Ind2%(-28to25)Relativeriskreduction(95%CI)FavoursIntensiveFavoursStandardHazardratio0.51.02.0Glucosearm1.141.020.890.87RRR24%,P=0.04BPGlucoseRENAAL研究

ARB持续显著降低蛋白尿ShahinfarS,etal.ExpertOpinPharmacother2006;7(5):623-630月蛋白尿与基线的变化%012243648–60–40–200204035%P<0.00131%P<0.00139%P<0.00135%P<0.00129%P<0.0013个月3.5年1年6个月安慰剂+常规治疗科素亚+常规治疗月0122436480102030安慰剂+常规治疗科素亚+常规治疗P(+CT)L(+CT)7517146253756976271561034742BrennerBMetalNewEnglJMed2001;345(12):861-86.28%P=0.002RENAAL研究ESRD发生率%RENAAL研究ARB有效降低ESRD危险LIFE研究：ARB降压以外的益处氯沙坦与阿替洛尔相似的降压疗效下,可进一步降低心血管复合事件危险达13%降低脑卒中危险达25%逆转左室肥厚降低新发房颤达33%改善IMT降低白蛋白尿降低新发糖尿病危险25%DahlofB,etal.Lancet2002;359:995-1003LIFE研究再分析：

降压药是高血压患者发生糖尿病的强预测因子Lindholm,etal.

JHypertens,2000;20:1879-1886.最新分析：

RAS阻滞剂预防高血压新发糖尿病最有效药物类别糖尿病(OR)95%CIpARBs0.570.46-0.72<0.0001ACEI0.670.56-0.80<0.0001CCB0.750.62-0.900.002安慰剂0.770.63-0.940.009受体阻滞剂0.900.75-1.090.30利尿剂

(参照药)1.00——ElliottWJ,etal.Lancet2007;369:201-7.指南推荐：DM长期使用RAS阻滞剂JNC72009ESC/ESH高血压指南中国慢性稳定性心绞痛治疗指南2007稳定性心绞痛指南2007不稳定心绞痛/NSTEMI指南2007STEMI指南糖尿病合并高血压患者是使用RAS阻滞剂的强制性适应症之一

RAS阻滞剂是糖尿病合并高血压患者的首选降压药物所有存在心衰、