如何保证药品质量(GMP串讲)课件

如何保证药品质量质量保证科：xxx2011年07月25日22

GMP相关知识我们的使命一为什么要执行GMP二GMP规范要求三怎样实施GMP四新版GMP简介五33一、

我们的使命健康、疾病与药品1认识药品2我们的使命3552.认识药品药品的定义根据《中华人民共和国药品管理法》第一百零二条关于药品的定义：药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和论断药品等。662.认识药品

药品是一种特殊商品，为什么特殊呢？从使用对象上说：它是以人为使用对象，预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能，有规定的适用症、用法和用量要求；从使用方法上说：除外观，患者无法辨认其内在质量，许多药品需要在医生的指导下使用，而不由患者选择决定。同时，药品的使用方法、数量、时间等多种因素在很大程度上决定其使用效果，误用不仅不能“治病”，还可能“致病”，甚至危及生命安全。772.认识药品药品的特性①种类复杂性③药品质量的严格性②药品的医用专属性882.认识药品药品质量的严格性：药品直接关系到人们的身体健康甚至生命存亡，因此，其质量不得有半点马虎。我们必须确保药品的安全、有效、均一、稳定。(1)安全性指按规定的适应症和用法、用量使用药品后，人体产生毒副反应的程度。大多数药品均有不同程度的毒副反应，因此，只有在衡量有效性大于毒副反应，或可解除、缓解毒副作用的情况下才可使用某种药品。假如某物质对防治、诊断疾病有效，但是对人体有致癌、致畸、致突变的严重损害，甚至致死，则不能作为药品。10102.认识药品药品每一单位产品都应符合有效性、安全性的规定要求。人们的用药剂量一般与药品的单位产品有密切关系，特别是有效成分在单位产品中含量很少的药品，若不均一，则可能等于没有用药，或用量过大而中毒甚至致死。(4)稳定性指药品质量的稳定程度，在规定的条件下保持其有效性和安全性的能力。稳定性是药品的重要质量特征。稳定性好，有效期就长，服用也方便。12122.认识药品药品生产的一般过程以及影响因素，见图1—114143.我们的使命由此可见，我们的使命：保障药品安全、有效、均一、稳定。

“好药治病，坏药要命”。我们的职业崇高而责任重大，我们应自觉遵守标准，提高个人修养，树立质量第一的意识，务必按照国家法规要求，进行规范化生产。

1515二.为什么要执行GMP药品质量风险与法规1认识GMP216161.药品质量风险与法规案例事件分析：案例一：“反应停”事件1961年，一种曾用于妊娠反应的药物“反应停”，导致成千上万的畸胎，波及世界各地，受害人数超过15000人。出生的婴儿没有臂和腿，手直接连在躯体上，形似海豹，被称为“海豹肢”，这样的畸形婴儿死亡率达50%以上。未经严格的临床试验却流通了6年，并且最初生产药厂曾隐瞒了收到的有关该药毒性的一百多例报告，致使一些国家如日本迟至1963年才停止使用，导致近千例畸形婴儿的出生。而美国是少数幸免于难的国家之一，原因是FDA在审查此药时发现该药品缺乏足够的临床试验资料而拒绝进口。正是该事件促使了GMP的诞生。17171.药品质量风险与法规案例二：“齐二药”事件时间：2005.04.30地点：中山大学附属第三医院注射了亮菌甲素假药而导致急性肾衰竭的病人集中出现不良反应。院方立即组织专家会诊，结果发现，所有出现不良反应的患者，都注射过同一种药物——齐齐哈尔第二制药有限公司生产的“亮菌甲素”注射液。最后查出，注射液内大量的工业原料-“二甘醇”，是导致患者急性肾衰竭死亡的元凶。事件导致13名患者死亡，2名患者受到严重伤害。原因：二甘醇和丙二醇在外观上很相似，但是在价格上却相差很大。齐齐哈尔第二制药用“工业级”二甘醇替代“药用级”丙二醇，用于“亮菌甲素”注射液生产，导致悲剧的产生。1.药品质量风险与法规第一类

：设计质量缺陷，在研发、临床试验中没有被发现，如上例的“反应停”事件。第二类：生产缺陷或差错造成生产质量与设计质量不符合，或贮运不当造成生产质量不能得到维持，不能达到药品的安全、有效、均一和稳定。如采用了不稳定的物料，或生产过程受到污染，混合未经验证存在含量的不均匀，未经验证的灭菌方法，清场不彻底，贴错标签等。生产过程的一些差错、疏忽都可能造成过程和结果的质量不符合，带来质量的风险。如上例的“齐二药”事件。1818

药品质量形成是一个复杂的过程，从最初的新药设计研发、临床试验到药品生产过程、药品经营过程，甚至在使用过程中，药品的质量都可能受到多种因素影响，存在设计缺陷、生产缺陷、储存不当、不正确使用等多种显现或隐藏的风险

。药品的质量风险可以分为三种类型：1.药品质量风险与法规《药品管理法》是我国的药品大法，在中国境内从事药品研制、生产、经营、使用和监督管理的单位或者个人均必须遵守。制定《药品管理法》目的：加强药品监督管理，保证药品质量，保障人体用药安全，维护人民身体健康和用药的合法权益。其中第九条和第十六条明确规定：药品生产企业、经营企业必须分别通过《药品生产质量管理规范》（GMP）、药品经营质量管理规范》（GSP）认证，并规定了相应法律责任。对GMP、GSP等质量管理规范认证和实施提供了法律依据。2020二、系列质量管理规范药品形成是一系列的过程，过程的每一阶段均影响到药品质量。从药品的研发到临床、药品生产、药品经营，各个过程均制定了相应的质量管理规范。包括：21211.药品质量风险与法规—GLP(GoodLaborataryPractice)《药品非临床研究质量管理规范》—GCP(GoodClinicalPractice)《药品临床试验质量管理规范》—GMP(GoodManufacturingPractice)《药品生产质量管理规范》—GSP(GoodsupplyingPractice)《药品经营质量管理规范》—GAP(GoodAgriculturePractice) 《中药材生产质量管理规范》—GPP(GoodPharmaceuticalPractice)《医疗机构制剂配制质量管理规范》其中实施GMP是制药企业药品质量保证的核心与关键，下面我们来认识GMP。23232.认识GMP二、GMP的目的GMP指导思想：任何药品质量的形成是设计和生产出来的，而不是检验出来的。实施GMP的目的：防止污染、防混淆、防人为差错。24242.认识GMP污染是指当某物与不洁净的或腐坏物接触或混合物在一起使该物质变得不纯净或不适用时，即受污染。简单的说，当一个产品中存在不需要的物质时，即受到了污染混淆是指一种或一种以上的其他原材料或成品与已标明品名等原料或成品相混，俗称混药差错主要是指错误或意外的变化。质量事故中人为差错占15%左右；产生的原因主要是：——人员心理、生理疲劳、精神不够集中等引起——工作责任心不强——工作能力不够——培训不到位GMP的核心是为了“三防”。空气和工艺用水的净化、清洁卫生管理设备设计造型使用维护保养等是为了能防止污染；物料的检验、生产的监督复核、清场物料平衡要求、定置管理、明确各种标志是为了防止差错和混淆；GMP的核心就体现在“三防”意识上，一切都是为了保障能生产出符合质量规定的产品，就要防止污染、防混淆、防人为差错，从而降低产品质量风险。26262.认识GMP人员要求具备一定的操作技能、GMP意识和经过适宜的培训。能正确地使用硬件，贯彻执行和维护软件，结合形成产品质量。GMP各要素也可归类为：人、机、料、法、环。如下图：2727四.GMP规范要求环5法4人1机2料328281.人人员和组织机构是组成企业的有机体，企业是依靠各部门和人员执行既定的职责而动作，人则是具体的执行者。因此，我们这里所讲的人，不仅仅是讲企业的员工，同时包括企业的组织机构。30301.人31311.人二、人员1.GMP实施过程关键在人人是GMP实施过程中的一个重要因素，其一切活动都决定着产品的质量。⑴人的工作质量决定着产品质量由此可见，我们的工作质量对产品质量起着决定性作用，为保证我们的产品质量，每个员工必须具备与岗位相适应的知识、技能和GMP意识，从而保证我们的工作是高质量的。⑵药品生产的五大要素从人、机、料、法、环五大要素构成关系图来看：机、料、环、法为人控制，无人就无机、无料、无环、无法，更无从谈药品的生产。

由此可见，在药品的生产过程中，人起着举足轻重的作用。32321.人33331.人2.人员要求⑴专业知识与技能要求GMP规定：从事药品生产操作必须具有基础理论知识和实际操作技能。因此，我们的员工必须是学习过相关的专业知识或经过专业培训，实际操作考核合格者才能从事药品生产。34345、新版GMP新理念介绍质量风险管理风险管理的方法失败模式和影响分析可能的应用领域可以用FMEA将风险按优先次序进行排序，并用它监督风险控制活动的有效性FMEA可用于设备和设施，也可用于分析生产操作及其对产品和工艺的影响

-能识别系统中的薄弱环节/操作 -FMEA的输出/结果可作一个基础，指导设计、进一步分

析或资源的调配35355、新版GMP新理念介绍持续稳定目的是确保产品质量持续稳定涉及的方面物料及其及生产商产品处方和工艺生产设备操作规程检验方法确定是否持续稳定的手段持续保持验证状态持续稳定性考察产品质量回顾分析趋势分析对变更、偏差、超标结果的处理36365、新版GMP新理念介绍确保产品质量与一致性的控制总策略产品质量与一致性质量标准研发过程中确定产品完整特性实施GMP（适合的厂房、经验证的生产工艺和检验方法、原料检验、中控检测、稳定性考察等）参考ICHQ6A37375、新版GMP新理念介绍偏差处理偏差的定义不符合指定的要求指定的要求包括标准操作规程工艺规程检验操作规程确认和验证方案稳定性考察计划等38385、新版GMP新理念介绍偏差处理常见方法根据质量风险分类管理轻微偏差重大偏差进行必要的调查找到根本原因采取整改措施采取预防措施39395、新版GMP新理念介绍偏差处理偏差处理的流程40405、新版GMP新理念介绍超标结果处理调查仪器试液、对照品和标准品检验方法操作环境人员的操作取样41415、新版GMP新理念介绍持续改进自检产品质量回顾分析纠正措施和预防措施企业应建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施调查的深度和形式应与风险的级别相适应纠正措施和预防措施系统应能增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺42425、新版GMP新理念介绍与无菌药品相关的新要求无菌药品GMP管理的基本原则洁净度级别的标准无菌药品的厂房、设备设计环境监测无菌操作更衣无菌生产操作培养基模拟灌装灭菌方法43435、新版GMP新理念介绍与无菌药品相关的新要求无菌药品GMP管理的基本原则为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验44445、新版GMP新理念介绍WHOGMP美国209E美国习惯分类ISO/TC（209）EECGMP中国新版GMPAM3.5100ISO5AABM3.5100ISO5BBCM4.510000ISO7CCDM6.5100000ISO8DD洁净度级别的标准45455、新版GMP新理念介绍洁净度级别的标准（新版GMP）A级区

高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口注射剂瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作台（罩）来维护该区的环境状态。单向流系统在其工作区必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态必须验证。

在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。B级区

指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。C、D级区

指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。46465、新版GMP新理念介绍级别静态动态空气尘粒最大允许数/立方米≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA级352020352020B级3520293520002900C级352000290029000D级29000不作规定不作规定洁净度级别的标准（新版GMP）各级别空气悬浮粒子的标准47475、新版GMP新理念介绍洁净度级别的标准（新版GMP）级别浮游菌cfu/m3沉降碟(90mm)cfu/4小时接触碟(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A级1111B级10555C级1005025－D级20010050－洁净区微生物监测的动态标准48485、新版GMP新理念介绍MERCKMAS-100Millipore浮游菌采样仪49495、新版GMP新理念介绍与无菌药品相关的新要求无菌药品的厂房、设备设计最终目标是批次中的每个产品都没有活的微生物人是最大的污染源无菌操作过程中任何干预或中断都可能增加污染的风险，用于无菌生产设备的设计应限制人员对无菌过程干预的次数和复杂程度通常采用以下方法将人员与环境隔离限制人员接触无菌物品使其完全离开（操作）环境上述方法结合使用无菌药品各项生产操作所对应的环境洁净度等级应产品特性、工艺和设备综合考虑后合理选择50505、新版GMP新理念介绍C级背景下的局部A级高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）C级产品灌装（或灌封）高污染风险(2)产品的配制和过滤眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理D级轧盖灌装前物料的准备产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗最终灭菌产品的生产操作示例（新版GMP）51515、新版GMP新理念介绍非最终灭菌产品的生产操作示例（新版GMP）B级背景下的A级处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装B级处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放C级灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制产品的过滤D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌52525、新版GMP新理念介绍MMSCIP灭菌直接包材接触部0.45±20%m/sGrade”A”Grade”B”关键点操作者不能进入Grade”A”区域。关键操作区气流方向示例53535、新版GMP新理念介绍生产用隔离器54545、新版GMP新理念介绍与无菌药品相关的新要求环境监测考虑以下方面洁净度级别空调净化系统验证中获得的结果风险评估合理确定取样点的位置污染风险分析每个位置与工艺的关系对人流和物流有良好理解强调产品存在风险的区域55555、新版GMP新理念介绍与无菌药品相关的新要求无菌操作更衣无菌生产操作当无菌操作正在进行时，应特别注意减少洁净区内的各种活动。人员走动应有控制并十分小心，以避免剧烈