新药安全性评价与实施GL的思考

袁伯俊陆国才第二军医大学药物安全性评价中心新药安全性评价与GLP一、安评与GLP目标一致二、科学客观评价安评三、我国安评现状与存在问题四、我国实施GLP的思考五、结语一、安评与GLP目标一致人类健康需要安评安评研究为了健康新药安评需要GLP实施GLP为了安评二者均为了人类健康新药评价衍生GLP新药评价药学评价－－基础药效评价－－前提毒性评价－－核心临床评价－－关键新药：安全有效稳定

可控研究资料规范完整可信可查安评结果科学客观真实可靠严格实施GLP上述要求有保障GLP的起因－安评质量无保障GLP的目的－保证安评质量GLP的内容－围绕安评质量GLP的要求－确保安评质量GLP的检验－安评结果的质量总之实施GLP－为了病人安全用药英文GoodLaboratoryPracticeforNonclinicalLaboratoryStudies，GLP直译非临床研究优良实验室规范共识药物非临床研究质量管理规范

GLP就是对从事药物非临床实验研究的规划、制定SOP、方案设计、执行实施、管理监督、原始记录和总结报告等各项工作和有关条件提出的实验室质量管理的法规性文件。定义

GLP是一种与非临床健康和环境安全性研究的计划、实施、监督、记录、报告和建档有关的涉及组织过程与条件的质量体系。OECD的定义受试物的质量控制配制给药操作动物的质量保证饲养管理实验室的仪器动物房设施运转调控实验剂量设计检测指标选择各级各类人员的学历、资历和经历要求GLP人员的职业道德社会责任各种组织管理和SOP实施等影响安评质量因素复杂迫切需要全面质量管理古代代安安评评靠靠尝尝试试经经验验积积累累成成文文章章近代代安安评评讲讲科科学学动动物物实实验验来来评评价价现代代安安评评重重质质量量法法规规指指南南引引方方向向casebycase是根根本本全全面面管管理理有有保保障障二、、科科学学客客观观评评价价安安评评不做做安安评评上上临临床床磺磺胺胺酏酏剂剂把把命命丧丧二硝硝基基酚酚来来减减肥肥青青年年女女子子白白内内障障敷衍衍了了事事做做急急毒毒有有机机锡锡神神经经毒毒性性无无法法防防应付付差差事事长长毒毒做做氯氯碘碘喹喹啉啉千千人人瘫瘫盲盲动物物结结果果不不重重视视黄黄体体酮酮少少女女男男性性化化致畸畸动动物物不不恰恰当当反反应应停停惨惨案案惊惊世世界界药政政管管理理太太软软弱弱严严重重药药害害事事件件不不断断历史教训切莫忘记

不谈谈上上世世纪纪后后半半叶叶的的药药害害21世世纪纪药药害害事事件件依依然然频频频频盐酸酸苯苯丙丙醇醇胺胺（（PPA））中中风风罗罗非非西西布布（（万万络络））心心梗梗西立立伐伐他他汀汀钠钠横横纹纹肌肌溶溶解解那那他他株株单单抗抗死死人人西沙沙必必利利心心脏脏毒毒性性加加替替沙沙星星血血糖糖异异常常曲格格列列酮酮肝肝脏脏坏坏死死利利巴巴韦韦林林溶溶血血贫贫血血阿洛洛司司琼琼缺缺血血性性肠肠炎炎阿阿昔昔洛洛韦韦急急性性肾肾衰衰当今今现现实实依依然然严严峻峻2007年年美美国国九九大大药药品品安安全全事事件件多种种抗抗抑抑郁郁药药青青少少年年服服用用自自杀杀增增加加EPO引起起心心梗梗中中风风奥氮氮平平引引发发代代谢谢障障碍碍罗格格列列酮酮产产生生心心脏脏疾疾病病莫达达菲菲尼尼产产生生皮皮疹疹超超敏敏艾塞塞那那肽肽引引发发胰胰腺腺炎炎泽马马可可造成成心心绞绞痛痛奥马马珠珠单单抗抗严严重重过过敏敏芬太太尼尼透透皮皮贴贴剂剂过过量量死死亡亡中药药严严重重的的毒毒副副反反应应不不能能忽忽视视中药药ADR报报告告中中死死亡亡人人数数占占5%中草草药药注注射射剂剂过过敏敏性性休休克克死死亡亡200例例以以上上小柴柴胡胡汤汤颗颗粒粒引引起起间间质质性性肺肺炎炎含马马兜兜铃铃酸酸的的中中药药引引起起肾肾衰衰双黄黄连连注注射射剂剂过过敏敏性性休休克克死死亡亡鱼腥腥草草注注射射液液半半年年死死亡亡20人人涉及及各各个个系系统统各各种种制制剂剂尤尤其其注注射射剂剂历史药药害事事件原原因因种种种有的不不做安安评就就上临临床有的实实验周周期太太短有的观观察记记录不不详细细有的不不重视视动物物试验验结果果有的实实验动动物选选择不不当现代药药害事事件问问题不不同主要是是安评评理念念不对对仅为申申报新新药而而作安安评实验技技术方方法也也有缺缺陷研究人人员社社会责责任性性需加加强药物全全面监监管强强度不不够安评研研究局局限性性客观观存在在动物反反应和和人不不完全全相同同动物种种属差差异不不可避避免动物反反应的的个体体差异异也很很大动物是是健康康的人人是是病态态的安评研研究的的局限限性动物的的数量量是有有限的的人人群群应用用是大大量的的动物实实验时时间不不长人人可能能是终终身应应用动物多多数是是单一一用药药临临床床往往往多药药联用用安评技技术和和方法法还不不够灵灵敏、、准确确人们的的安评评理念念尚需需提高高安评研研究的的局限限性安评管管理不不断完完善安评队队伍不不断壮壮大安评人人素质质不断断提高高安评技技术不不断更更新安评质质量稳稳步提提高三、我我国安安评现现状和和存在在问题题现状离ICH国国际要要求差差距明明显总体要要求偏偏低对对安全全用药药帮助助不够够强制实实施GLP力力度不不够安评监监管不不严处处罚依依据不不足安评理理念理理解不不深不不透无论是是安评评管、、评、、审人人往往是是机械械执行行“原原则””有余余灵活处处置区区别对对待不不足问题哪里便宜宜哪里做做不不去考虑虑货比货货60分和和90分分一样上上了了临床就就算数安评研究究问题多多重重新回炉炉不稀奇奇供试品质质量难保保证饲饲料垫料料饮水差差实验方案案不严谨谨剂剂量设计计不科学学问题检测指标标常偏少少敏敏感指指标多忽忽略动物质差差数量少少给给药周周期尽量量短给药途径径图方便便动动态检检测不注注意观察记录录不规范范不不及时时不不准准确不全面不不仔细细尤尤其是是阳性症症状问题病理报告告简单粗粗糙病病检组组织器官官偏少无异常改改变就完完了病病理照照片不提提供要分析动动态变化化前前翻后后对实在在难找原创一类类化药居居然没没有一点点毒性中毒靶器器官更无无法知道道统计处理理应用方方法不准准确问题总结资料料象化验验报告没有科学学分析更更无无综合评评价这样的安安评总结结报告对临床的的参考价价值多大大—天晓晓得对病人的的安全用用药帮助助多少——天知道道解决存在在问题只只有有严格实实施GLP问题国家法法律律明文文规规定国际接接轨轨明确确要要求提高学学术术水平平需需要壮大安安评评队伍伍需需要进行国国际际交流流需需要进入国国际际市场场需需要四、我国国实施GLP的的思考必要性没有GLP时药药害事件件频频发发生实施GLP则药药害事件件明显减减少严重的药药害事件件几乎未未再发生生预测毒毒性性水平平大大大提高高安评研研究究结果果更更加可靠靠新药进进入入临床床安安全放心心新药安安评评研究究质质量提高高事实通过论证证的GLP中心心31家家北京6上上海5山东东4四四川3广东湖湖北辽辽宁各各为2浙江天天津云云南吉吉林新疆山山西江江苏各各为1积极准备备论证的的有十几几家现状31家GLP中中心的规规模：同时开展展≥5个个长毒有有9家能同时开开展2-4个长长毒有12家只能开展展1个长长毒有10家2007年全国国创新药药安评122个个论证过的的GLP中心完完成110个2007年有5个中心心未承担担一个长长毒有3家只只承担了了一个长长毒根据27个中心心动物收收容能力力能适应国国内创新新药安评评需要现状论证过的的GLP中心硬件基本本建设可可以软件建设设进步明明显仪器设备备新颖先先进GLP意意识提高高明显研究实施施比较规规范安评质量量明显提提高现状少数中中心规规模模太太小硬件不达达标软软件不不完善GLP意识差人人才才更缺乏乏承接项目目少安安评质质量差吃饭成问问题人人心不不稳定外企又进进入竞竞争更更激烈问题机构设置置不合理理仪仪器器设备不不到位人员分工工不明确确各各类类培训实实在少不经培训训就上岗岗FMGLP意识识差QA检查查走形式式好好好主主义占多多数SD不能能负总责责三三历总总是缺点点啥具体实施施GLP问题多多问题动物饲养养环境差差供供试品品质量无无保证各种记录录无复核核记记录修修改自主主行仪器状态态缺标识识维维修保保养无依依据SOP涵涵盖面窄窄可可操操作性差差依从性差差太太繁杂杂或太简简单方案机械械照搬修修改未未作说明明报告结果果不明毒毒性未未做分析析安评质量量不高临临床参参考不大大问题监督管理理“严””字不够够管理法规规尚需完完善部分评定定标准有有重复少数条款款欠科学学合理检查队伍伍执法观观念需强强化