无菌药品的最终处理

无菌药品的最终处理

陈荣2012-01-191内容2问题法规密封完整性测试颗粒/可见异物和其他缺陷检查半成品的灯检、贴签和包装问题3本章主要讨论以下问题：对密封完整性的要求密封完整性检查使用的方法无菌药品颗粒和其他缺陷使用的检查方法无菌药品最终处理的生产步骤及相应要点法规要求4法规要求5

无菌药品的容器应该能在整个药品有效期内有完好的密封性，防止微生物的侵入。应评估产品包装的密封性，以充分保护产品在储存期的无菌状态。密封完整性测试用来检测裂痕或熔封泄露。可用的方法包括染色浴法以及高压电检漏测试（可导电液体）等。

每一种产品都应该选择一种适合的检测方法或者由多种方法组合而成的混合方法检测颗粒。在生产之前，每一种方法在特殊颗粒检测方面的缺点都应加以考虑。密封完整性测试6【背景介绍】无菌产品的容器密封系统应能防止微生物侵入。在最终密封产品的见车过程中，应查出并剔除有损坏或缺陷的产品。要有严格的安全措施，防止由于密封完整性缺陷的产品投放市场。设备适用性差，容器及密封件供货缺陷，或没有检出并剔除密封系统存在缺陷的产品，可导致市场召回，应采取措施检出并防止上述问题的发生。传输装置（如胶塞、瓶在轨道上的运输）的功能性缺陷也会导致产品的质量问题，应对传输装置的运行状态进行监控。任何缺陷或结果超过设定的中间控制和最终检查标准时，均应调查。密封完整性测试7【技术要求】对密封完整性的要求

药品密封完整性要求应有相关的验证及检查资料，具体包括以下内容。

（1）模拟生产过程的挑战性验证

密封完整性验证方案的设计应模拟灭菌程序、产品的处理、贮存及它们对容器/胶塞系统的影响。有必要进行物理、化学及微生物学的挑战性验证。

（2）在最苛刻条件下完整性的证据

密封完整性应当用产品在最苛刻灭菌条件下的数据来证实。在确定完整性验证方案时，应采用最长灭菌时间。应证明产品经最长时间灭菌后，容器/胶塞系统依然保持密封完整性。

（3）多腔室密封系统要求

如果一个腔体由互相独立的多个腔体组成，每个腔体中所装的均是无菌药品。应分别对这些腔室的完整性进行验证与评估。

密封完整性测试8【技术要求】

（4）试验的灵敏度

无菌检查不足以说明产品密封完整性，而应进行密封完整性验证或检查，并说明方法的灵敏度。

（5）应确认产品有效期内的密封完整性。

（6）抽真空状态下密封产品的真空度检查

对于抽真空状态下的密封产品，可以采用真空度测试仪定期抽查产品的真空度。如选取有效期内0,6,12和24个月的产品进行测试，并将测试的真空度进行测试分析。具体测试的时间点和数量可基于产品有效期及密封的可靠性的风险评估来确定。密封完整性测试9【实施指导】A.密封完整性检查的概述

最理想、最直接的方法是逐瓶测试容器的密封完整性。限于工业发展的现状和成本较高的原因，除对熔封方式的注射剂要求100%检漏外，目前对无菌药品的逐瓶完整性测试设备应用尚不普遍，国际上普遍接受基于容器密封系统设计——密封组件生产——密封完成——密封完整性验证的质量保证过程，以证明成品的密封性。例如：

微生物浸入试验法验证密封完整性

饱和盐水法验证密封完整性

亚甲基蓝溶液验证密封完整性密封完整性测试10【实施指导】A.密封完整性检查的概述

为防止微生物和外界空气的进入，已经灌入药品的安瓿瓶和西林瓶的瓶身不能存在任何裂缝和裂痕。目检或者以下方式剔除不合格品：

安瓿瓶可采用染色浴的方法（适用小批量或者低电导率的溶液）

在高压电下检漏测试（适用电导率>5µS/cm的溶液）

全自动灯检仪

密封性测试通常在最后一步进行。采用合适的方法或步骤，来防止玻璃容器或塑料容器中的裂缝，进而调查引起裂缝是系统性的还是偶发性的。预防方法如下：

密封完完整性性测试试11【实施指指导】检查在在生产产过程程中的的输送送途径径、排排列，，确保保容器器间不不过度度排挤挤。保持一一定的的速度度，使使容器器间的的相互互作用用达到到最小小的程程度。。容器在在机器器轨道道上要要尽可可能避避免挤挤压边边缘，，以防防止成成为容容器的的压力力点。。B.密封完完整性性的风风险控控制（1）造成成密封封完整整性问问题的的潜在在风险险因素素主要要有以以下四四个方方面。。密封系系统设设计缺缺陷。。容器或或密封封组件件存在在质量量偏差差。密封工工艺过过程偏偏差。。密封完完整性性验证证方法法不严严谨。。密封完完整性性测试试12【实施指指导】（2）质量量风险险控制制方法法密封系系统的的设计计应严严谨。。尽量量采用用国际际通行行密封封构件件标准准。宜制定定铝盖盖扭力力矩测测试标标准，，并制制定抽抽样监监测计计划。。密封系系统的的完整整性应应通过过验证证。密封系系统的的部件件发生生变更更时，，必须须评估估其对对密封封系统统完整整性的的影响响，必必要要时要要重新新验证证。C.密封完完整性性的验验证（1）微生生物侵侵入试试验法法验证证密封封完整整性往产品品容器器内灌灌入培培养基基并按按常规规方式式压塞塞轧盖盖，灭灭菌后后冷却却备用用。将将冷却却后的的容器器倒置置并将将瓶口口完全全浸没没于高高浓度度（大大于105个/ml）的运运动性性密封完完整性性测试试13【实施指指导】菌液中中，如如大肠肠埃希希菌（（Escherichiacoli）、铜铜绿假假单胞胞菌（（Pseudomonasaeruginosa）或黏黏质沙沙雷菌菌（Serratiamarcescens）,4小时后后，将将容器器外表表面消消毒并并培养养，看看是否否有挑挑战性性细菌菌在容容器内内生长长。可多准准备一一些灌灌装培培养基基样品品，在在与产产品相相同的的贮存存条件件下贮贮存。。一定定时间间间隔隔（如如12,24,36和48个月等等）取取出样样品，，按上上述方方法进进行检检测，，确保保密封封系统统的有有效性性。同同时，，需要要做阳阳性对对照试试验，，以确确认培培养基基的促促菌生生长能能力。。也可以以使用用更苛苛刻的的方法法验证证密封封完整整性。。常规的使用用西林瓶的的无菌灌装装工艺包括括一个全压压塞的瓶子子转移到轧轧盖生产线线的操作步步骤。通过过验证证明明未轧盖的的全压塞西西林瓶的密密封性。可可以密封完整性性测试14【实施指导】使全压塞后后的胶塞下下沿距离西西林瓶口上上沿一定距距离，进行行微生物浸浸入试验。。此条件下下仍然保持持西林瓶中中内容物的的无菌性，，则未轧盖盖的全压塞塞西林瓶是是可以避免免微生物污污染的。（2）饱和盐水水法测试密密封性有些产品可可以做盐水水浸入试验验：在玻璃璃瓶中灌入入注射用水水，并按常常规方法密密封（压塞塞、轧盖）），此后，，将其倒置置于一盛有有饱和盐水水的托盘中中，使胶塞塞和铝盖全全部浸入。。将其放入入灭菌设备备并按常规规灭菌程序序灭菌，分分析瓶中内内容物是否否含有氯化化钠以检查查密封完整整性。（3）亚甲基蓝蓝溶液法取适当数量量玻璃瓶，，灌入注射射用水，按按常规方法法压塞、轧轧盖。胶塞塞、铝密封完整性性测试15【实施指导】盖及样品的的处理最好好模拟实际际生产工艺艺。将样品品倒置，放放入装有一一定浓度亚亚甲基蓝溶溶液的容器器中，使其其完全浸没没。将容器器放入真空空箱中抽真真空，维持持一段时间间，真空箱箱恢复至常常压，继续续维持一段段时间。取取出，用水水冲洗瓶外外，目检。。亚甲基蓝蓝容溶液不不得渗入瓶瓶内。D.密封性检测测的方法（1）利用染色浴浴测试密封封性在高温灭菌菌箱蒸汽灭灭菌后，若若允许，染染色浴测试试可以在灭灭菌腔体内内进行，也也可以在另另一个压力力可调的容容器中进行行。将容器完全全浸没在染染色浴中，，负压环境境。如果容容器有裂缝缝，空气从从瓶中溢出出，当容器器表面正压压，染色溶溶液从裂缝缝进入瓶内内部。目检检剔除。密封完整性性测试16【实施指导】染色浴适用用于小批量量产品。然然而，有以以下缺点：：必须对染色色浴法的溶溶液（染色色物）进行行控制、维维护，并在在使用后以以适当方法法排放，以以符合环保保要求。此此外，应确确定清洁步步骤，以便便可靠清除除染色残留留。如果使用棕棕色玻璃，，灵敏度差差，结果较较难确认。。如果该测试试是在另一一个可调压压力的容器器中进行，，过程比较较复杂，包包括抽真空空、加压（（每次30min）以及产品品转移、测测试等步骤骤。存在微生物物污染风险险：容器上上的裂痕较较大才能目目检检出，，微小而不不易检出的的染色溶液液渗漏，可可导致微生生物污染或或化学污染染。（2）蒸汽中的密密封完整性性测试密封完整性性测试17【实施指导】装有油性溶溶液的容器器在高压灭灭菌箱中抽抽真空以及及连续的压压力改变后后，蒸汽可可渗透至容容器中，这这样可以在在油相中发发现可见浑浑浊。或者者较大裂痕痕时，容器器底部会出出现可见的的油水两相相分界。两两种情况均均可以通过过目检或者者电气检查查法检测到到。（3)高压电检漏漏随着密封完完整性检查查技术的不不断发展，，实际生产产过程中也也有用高压压电检漏的的方法，该该方法适用用于安瓿、、塑瓶、软软袋的密封封性检查。。高压电检漏漏是指在待待检品上外外加高压电电，根据无无缺陷和有有缺陷时电电学参数、、表征的差差异实现对对待见样品品的密封性性检查确认认。高压电检漏漏也根据实实际生产需需求分为手手动高压电电检漏和自自动在线高高压密封完整性性测试18【实施指导】电检漏。两两种方法都都要求容器器内灌装的的液体具有有一定的电电导率。手动高压电电检漏主要要适用于中中控中离线线抽检时的的检查，可可将待检样样品至于金金属板上，，手戴绝缘缘手套持高高压电在规规定的检查查部分上方方移动高压压电极，如如有缝隙、、微孔存在在，则容器器内液体与与高压电极极电路连通通，肉眼可可观察到电电弧（蓝光光）产生。。自动在线高高压电检漏漏，其检查查基本原理理为欧姆定定律，如图图15-4、15-5所示。密封完整性性测试19Z1：放电电极极与待测样样品间空气气、以及样样品容器材材料的电阻阻。R：容器内溶溶液电阻。。Z2：样品容器器材料、以以及检测电电极与样品品间空气的的电阻。当容器密封封性良好时时，I1=U/R1+R+R2，电极与待待测样品间间测得电流流较小，可可是为容器器密封性检检查的控制制变量（基基线）。当容器密封封性不良时时，I2=U/R+R2，相同电压压下，由于于电阻的变变化产生高高于基线的的电流，且且由于使用用高压电则则这种电流流差可被放放大至足以以被检测出出。△I=I2-I1，通过△I与设定值（（设定的控控制参数））比对即可可判断出产产品密封性性是否合格格。密封完整性性测试20密封完整性性测试21【实施指指导】此方法法具有有以下下优点点。较高的重重现性。。可用于辨辨识容器器的薄弱弱处，这这些部位位往往可可能在运运输的过过程中发发生破损损，为企企业加强强对整个个产品生生命周期期内的质质量管理理提供参参考信息息。适用对象象具有一一定局限限性，溶溶液必须须有一定定的导电电性。当检查电电波与漏漏液间的的空气阻阻容大于于等于密密封阻容容时会造造成漏检检。容器较薄薄部位（（如安瓿瓿泡头））易破损损。应根根据容器器各部位位的阻容容不同设设置不同同的检测测电压。。密封完整整性测试试22【实施指导导】（4）全自动灯灯检一些先进进设备具具有检测测玻璃瓶瓶裂缝的的功能，，如全自自动灯检检仪。（5）利用称重重的方法法测定密封封性称量容器器的总重重并计算算容器的的平均重重量。通通过计算算每一个个单独容容器的重重量与平平均重量量的差异异来判断断单独容容器是否否有较大大的重量量增加或或减少。。此方法法可检测测容器是是否存在在破裂。。适用于于：容器转运运过程中中。可以把称称重设备备整合进进系统的的包装设设备中。。颗粒/可见异物物和其他他缺陷检检查23【背景介绍绍】颗粒是除除了气泡泡以外的的来自外外界的或或产品析析出的、、可移动动的、不不可溶的的颗粒。。其他缺缺陷包括括瓶身裂裂缝、安安瓿瓶泡泡头、轧轧盖缺陷陷等。颗颗粒和其其他缺陷陷的测试试可以利利用人工工或机器器（半自自动或自自动）检检测的方方法实施施。无菌药品品应逐一一对各种种缺陷进进行检查查。如采采用人工工灯检法法，灯检检应在照照明和灯灯检均符符合《中国药典典》规定下进进行。【技术要求求】为了满足足检测各各种缺陷陷的需要要，可以以使用放放大镜以以提高裂裂痕、额额外损伤伤以及密密封处和和安瓿瓶瓶泡头破破坏的检检测能力力。此方方法同样样可以运运用在容容器的外外观检测测上，诸诸如长度度、直径径、颜色色、材料料的瑕疵疵（玻璃璃自身成成分中含含有的物物质，玻玻璃成型型异常））。使用用放大镜镜可使微微粒更容容易被检检测到。。颗粒/可见异物物和其他他缺陷检检查24【技术要求求】为了能够够检测到到溶液中中的微粒粒物，颗颗粒必须须在溶液液中较为为明显可可见，或或者至少少溶液和和颗粒之之间的界界限在光光下必须须可见。。这需要要一个充充足的光光源并且且在测试试过程中中给予试试验对象象一个有有色的背背景。进进行测试试时，一一般的观观察距离离约为25cm。【实施指导导】颗粒和瑕瑕疵一般般通过以以下方法法被判定定：不同的颜颜色不同的透透明度固体形状状不同的密密度以及及在界面面的光反反射颗粒/可见异物物和其他他缺陷检检查25不同的密密度以及及光穿透透率容器外部部瑕疵A.人工目检检人工目检检是从视视觉角度度分辨颗颗粒的种种类和材材质，并并确定颗颗粒产生生的原因因和地方方。颗粒/可见异物物和其他他缺陷检检查26针对颗粒粒的视觉觉评价以以及分类类通常是是不充分分的，在在这样的的情况下下针对单单独颗粒粒的分析析非常有有必要。。经验和和有关生生产过程程中具体体准确的的知识，，可用于于目检对对颗粒的的分析和和识别。。操作人人员需要要经过大大量的训训练后，，才能够够正确判判别这些些颗粒。。应考虑虑到容器器的形状状和直径径对测定定结果的的影响（（增大））。颗粒/可见异物和和其他缺陷陷检查27人工目检与与人员的培培训和熟练练、正确的的操作有密密切的联系系：持瓶时应尽尽量减少移移动的频率率和程度，，避免震动动摇晃。观察时需翻翻转样品。。任何沉积积在容器底底部的小颗颗粒（在某某些条件下下低于可见见度）都不不应检漏。。坚持从容器器底部到顶顶部的观察察方式。有效的培训训和持续的的目检训练练可以使目目检人员具具有自动剔剔除不良品品的能力。。应强调目目检的重要要性，是目目检人员意意识到自己己的责任。。人员目检必必须遵守相相应的SOP，比照照明明、背景和和观察时间间。人员检测能能力的评价价可根据概概率统计的的原理建立立在溶液中中颗粒的检检测度上。。这种检验验可以通过过混合测试试对象的方方法来实现现。宜对从事目目检工作的的员工在剔剔除区间内内剔除不良良品的能力力进行规定定（可颗粒/可见异物和和其他缺陷陷检查28据产品特性性及风险评评估的结果果进行规定定），不符符合规定不不应从事目目检工作。。对人员的的测试宜定定期进行。。B.利用半自动动化机器的的目检半自动灯检检机的一半半原理是在在机械的支支持下，容容器可以在在观察者面面前上下翻翻动以及围围绕纵轴旋旋转后停止止，可以使使观察者观观察到容器器中的颗粒粒以及各种种缺陷。适用于安瓿瓿瓶、西林林瓶、大输输液、滴眼眼剂等。可以检出颗颗粒、容器器外观缺陷陷、微笑裂裂缝、密封封缺陷等。。可以提高检检出效率，，降低操作作人员操作作强度。可以通过结结合可调光光源、可调调转速、低低倍放大镜镜提高检测测效率。可以通过上上下反光镜镜检查容器器底部和顶顶部缺陷。。颗粒/可见异物和和其他缺陷陷检查29可选配能够够通过手令令自动剔除除不良品的的装置C.全自动检测测全自动检测测设备可以以同时检测测颗粒、容容器外观缺缺陷、微小小裂缝、密密封缺陷等等多项内容容，优点是是可以消除除人为错误误，例如：：视力灵敏度度的下降体力的下降降暂时的警戒戒性下降一天之内机机体以及心心理上的变变化一周每天不不同的状态态对不同微粒粒的灵敏度度差异颗粒/可见异物和和其他缺陷陷检查30缺点是：价格昂贵复杂的验证证过程以及及较长时间间的专业技技术支持因微粒的物理理形状、特性性干扰，误检检效率较高无法检测到检检测光谱以外外的微粒（需需要补充瓶顶顶部预检和相相应的后续检检查）当检出缺陷品品，应能将其其分开并剔除除。在批生产产记录中，按按缺陷类型记记录检测结果果。D.检验步骤的评评价仪器检测的目目标是达到至至少和目检相相同级别的有有效性，需要要能够对自动动化检测与人人工目检进行行比较的评价价方法。仪器器检测是以人人工目检的有有效性颗粒/可见异物和其其他缺陷检查查31为基础建立起起来的。【实例分析】根据概率统计计的原理检验验人员目检有有效性的实例例（1)缺陷对照品取几百到几千千个（本例400个）外观、大大小一致的无无缺陷样品，，在这些样品品中混入10%-25%（本例25%，即100个）的缺陷对对照品，这些些缺陷对照品品是有经验的的目检人员在在日常的检验验中检测到的的不良品，最最好包含在表表11-1中列出的所有有颗粒种类。。将上述混合合后的样品（（本例500个）编号。由大约7-10名（本例取8名）有经验的的目检人员每每人对上述样样品进行10次目检。如8名目检人员在在10次目检中检测测到某一个缺缺陷对照品的的次数分别为为7、8、9、8、9、8、8、7次，那么该缺缺陷对照品的的质量数（QN）为：颗粒/可见异物和其其他缺陷检查查32对于某一固定定质量数的缺缺陷对照品，，由于破损等等原因会造成成对照品的损损失，为了确确保测试的有有效性，需要要储备一些备备用对照品。。每一种缺陷对对照品的质量量数（QN）会由于一段段时间后颗粒粒的降解而下下降到小于0.7，或者会由于于最初黏附于于容器玻璃瓶瓶壁上的颗粒粒发生释放而而上升到大于于0.7。所以确定了了一个缺陷对对照品的质量量数（QN）后，应确定定有效期。QN=(7+8+9+8+9+8+8+7)/8﹡10=0.8基于不同的质质量数，可将将不同的缺陷陷对照品分成成三类（表11-3）。颗粒/可见异物和其其他缺陷检查查33（2）有效性确认认方法在本例中取3个质量数（QN）为0.7-1.0的缺陷对照品品（如安瓿瓶瓶），混入至至少15个质量数（QN）为0-0.6的缺陷对照品品中。被检测的目检检人员对上述述混合缺陷对对照品进行10次检测。理论上，每一一个质量数（（QN）为0.7-1.0的缺陷对照品品会被检测10次，3个质量数（QN）为0.7-1.0的缺陷对照品品共接受30次测试。在实际的