药品生产的风险管理长沙课件

药品生产的风险管理

吴军电话箱：matewu@163.comQQ:7320504232010.91药品生产的风险管理1主要内容：主题1：为什么要进行风险管理？主题2：风险与质量风险管理概念主题3：质量风险管理在药品制造中的应用主题4：制药生产过程中风险管理目的、特点与基本原则主题5：制药生产风险管理的方法主题6：常用的风险管理工具主题7：风险管理在药品制造应用的展望2主要内容：主题1：为什么要进行风险管理？2主题1：风险与风险管理的基本概念3主题1：风险与风险管理的基本概念3什么是风险？

“风险”是危害发生的可能性和严重性的组合。（ICHQ9）4什么是风险？“风险”是危害发生的可能性和严重性的全面的风险管理风险评估问题：什么会出错？出错的可能性有多大？结果是什么？风险管理问题：能做什么有什么可用的选择？并且根据所有的成本、利益和风险，如何权衡它们？目前的管理决策丢未来的选择有什么影响？故障来源：硬件故障软件来源组织故障人为故障5全面的风险管理风险评估问题：什么会出错？风险管理问题：能做什几个术语：风险：是危害发生的可能性及其危害程度的综合体。风险管理：即系统性的应用管理方针、程序实现对目标任务的风险分析、评价和控制。风险分析：即运用有用的信息和工具，对危险进行识别、评价。风险控制：即制定减小风险的计划和对风险减少计划的执行，及执行后结果的评价。6几个术语：风险：是危害发生的可能性及其危害程度的综合体。6主题2：为什么要进行风险管理？7主题2：为什么要进行风险管理？7为什么要风险管理?对可能发生的失败有更好的计划和对策对生产过程中有更多的了解识别出对关键生产过程参数帮助管理者进行战略决策决策的正确性方法的正确性帮助管理者工作的计划性在充分认识风险的基础上进行有效的计划实现合理的资源分配保证实施8为什么要风险管理?对可能发生的失败有更好的计划和对策8药品生命周期中的风险管理研究临床前临床上市质量ICHQ9安全有效生产和销售GLPGCPGMPGDP生命周期中止9药品生命周期中的风险管理研究临床前临床上市质GMP理念发展进程

通过对过程风险分析这一工具来“设计质量”,避免质量问题出现.质量控制质量保证过程控制设计质量被动性控制风险管理系统主动控制10GMP理念发展进程 通过对过程风险分析这一工具来“Q8、Q9与Q10的相互关系Base:J.Ramsbotham,SolvayPharm.NL/EFPIA来自制造现场的风险产品/过程风险高低高低用Q9质量风险管理原则Q10制药质量体系Q8药物研发用Q9质量风险管理原则11Q8、Q9与Q10的相互关系Base:J.Ramsbot主题3：GMP对风险管理的基本要求12主题3：GMP对风险管理的基本要求12第四节质量风险管理

第十三条质量风险管理是对整个产品生命周期进行质量风险的评估、控制、沟通、审核的系统过程，运用时可采用前瞻或回顾的方式。

第十四条应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并将质量风险与保护患者的最终目标相关联，以保证产品质量。

第十五条质量风险管理应与存在风险的级别相适应，确定相应的方法、措施、形式和文件。GMP关于风险管理的要求（征求意见稿）13第四节质量风险管理GMP关于风险管理的要求（征求意见稿）主要要求：强调风险管理理念建议风险管理系统风险管理的基本原则风险管理的最终目的是保护患者风险管理的方法、措施、形式和文件与产品存在的风险要相适应14主要要求：强调风险管理理念14主题4：制药生产过程中风险管理目的、特点与基本原则15主题4：制药生产过程中风险管理目的、特点与基本原则15风险管理有什么风险?从哪儿来?对什么有影响?严重程度怎样?我们如何应对?严重程度严重轻微几率低几率高

发生的可能性应急方案过程控制积极管理忽略

根据风险管理方法和工具，制定出基于风险因素考虑的更为有效的决策--利用有限的资源，最大化的减小风险。16风险管理有什么风险?严重程度无菌生产设施微生物污染风险识别与控制影响洁净生产区域的主要因素人员的培训与评估物料的进入控制更衣与人员进入设施的维护与控制工艺流程执行与控制有些的验证与状态维护有些的设施与HVAC设计、安装清洁与消毒程序执行环境监控程序执行17无菌生产设施微生物污染风险识别与控制影响洁净生产区域的主要因风险管理的特点很重要很困难不精确相对于获得精确的答案,全面的考量,选用足够知识和判断力的人员然后有效管理主要风险是更为重要的!18风险管理的特点很重要相对于获得精确的答案,全面的考量,选用足风险管理的原则风险管理的评估的最终目的是在于保护患者的利益。质量风险管理程序实施的力度、形式和文件的要求应科学合理，并与风险的程度相匹配。19风险管理的原则风险管理的评估的最终目的是在于保护患者的利益。主题5：制药生产风险管理的方法20主题5：制药生产风险管理的方法20质量系统ICHQ9质量风险管理原则对患者保护强度PROCESS评估控制沟通识别分析评估降低接受事件审核接受（剩余风险）多学科团队是什么概率严重性标准故障模式影响与危害性分析TOOLSINFORMALHACCPHAZOPFMEAFMECAFTAPHA危害分析及关键控制点初步危害分析故障树分析故障模式影响分析危害与可操作分析质量管理业界法规文件培训G审计变更控制物料生产质量检查评估应用风险危害概率严重性伤害原因损害原因危害BillPaulson,ICHQ9ProvidesImplementation

FrameworkforQualityRiskManagement

GoldSheet,39,May2005©J.Arce,F.Hoffmann-LaRoche来自：ICHQ9会议资料风险管理的应用第一层次：理念第二层次：系统第三层次：工具与方法21质量系统ICHQ9原则对患者保护强度PROCESS评估控制风险管理的应用程序风险回顾

风险评估风险评价不接受风险控制风险分析风险消减风险确认事件的回顾风险的接受开始风险管理程序风险管理的结果

风险评估的工具风险信息的交流ICHQ922风险管理的应用程序风险回顾风险评估风险评价不接风险管理过程风险评估对危害源的鉴定和对对接触这些危害源造成的风险的分析和评估1）什么时候出错2）出错的可能性有多大3）结果是什么（严重性）风险控制制订降低和/或接受风险的决定1）风险是否在可接受的水平以上？2）怎么才能降低、控制或消除风险3）在利益、风险和资源间合适的平衡点是什么？4）作为鉴定风险控制结果而被引入的新的风险是否处于受控状态风险通报风险回顾决策制订人及其他人员之间交换或分享风险及其管理信息。风险管理的过程结果应结合新的知识与经验进行回顾23风险管理过程对危害源的鉴定和对对接触这些危害源造成的风险的分是否对风险进行评估是否有明确决策规则例如：法规是“没有风险管理不需要风险管理(没有灵活性)后续程序

(例如标准操作程序)决策结果,后续和行动风险管理的过程BasedonK.Connelly,AstraZeneca,20051.什么可能不对?2.其发生错误的可能性是什么？3后果是什么？

不或者r需要证明是否回答风险评估的问题是“非正式RM“启动风险评估

(风险的识别、分析与评价）)运行风险控制

(选择恰当措施）团队达成一致(小项目）)选择一个质量风险管理工具)不是“正式RM”“实施质量风险管理过程记录步骤24是否对风险进行评估是否有明确决质量风险管理工作步骤：风险管理计划启动风险评估风险控制启动目的与意义规划定义、范围团队组建分工与责任产品分析CQAs风险识别那些环节可能出事风险评价量化处理风险评价风险是否可以接受接受风险无需控制风险降低剩余风险风险沟通风险审核来自：PDATR44无菌制剂风险管理25质量风险管理工作步骤：风险管理计划启动风险评估风险控制启动规步骤1：风险管理计划启动风险启动风险管理的背景风险管理的目的和范围风险的规划适当的计划时间表相关准备26步骤1：风险管理计划启动风险启动26步骤1：风险管理计划启动团队组建团队人员要有足够具有经验、知识、技能的专业人员团队人员：开发、工程、验证、产品安全、微生物、技术服务、制造、QA、操作人员产品分析识别产品的关键质量属性（无菌保证和内毒素限度），管理/降低无菌制造过程对产品质量照成不利影响而可能危害患者的风险产品的CQAs能够对患者（接种者）的安全产生影响或对患者（接种者）产生伤害，包括特性，纯度，安全和剂型；其他危害（尘埃粒子污染，异物残留，效价太强或太弱，标签有错）对无菌工艺操作是普遍存在的。27步骤1：风险管理计划启动团队组建27步骤2：风险评估风险识别什么地方可能出错可能发生、潜在的的危害有经验、历史数据和人员介于的程度的可能性风险的分析发生的可能性和检测性的定量或定性量化处理分析的目的是判断过程具有严重、轻微的风险28步骤2：风险评估风险识别28步骤2：风险评估风险评价风险评价的考虑的因素：法规的要求、过去的经验、技术研究风险评价的方法定性法（PRR）：以高、中、低分配风险优先度的等级。半定量法（RPN）：用风险优先度进行量化处理。风险评价的结果高、中、低29步骤2：风险评估风险评价29步骤3：风险控制降低风险由重新设计，加入可减少患者风险的安全特性或指示，而降低制造风险的一种主动性方法。解决方法风险释放可以超过可接受的程度？有什么方法可以降低风险或将风险消除？在利益、风险、资源制剂的适当平衡？风险控制的结果是否引入了新的风险？无菌风险控制手段变更过程，利用自动化方法减少人员的介入减少介入的次数增加的已知的潜在无菌操作的危害的检测程度30步骤3：风险控制降低风险30步骤3：风险控制残余风险过程变更后所需剩余的风险，包括因改变的结果而引入的风险主要控制手段修改过程，把风险降到可结束的程序加强可检测的方法采用风险程度可以被接受的程度想适当的风险关系人沟通风险的程度，31步骤3：风险控制残余风险31步骤4：风险沟通风险沟通确保风险管理过程中将适当的信息向风险关系人报告沟通方法非正式正式的风险沟通的方法，需要视风险管理程度和风险评估流程中的环节而定。32步骤4：风险沟通风险沟通确保风险管理过程中将适当的信息向风险步骤5：风险审核审核的目的对采取适当的风险控制措施后，应对措施进行评估已确保没有引入新的风险。审核的时机当发生失败时，进行调查时；当制定的措施时，进行审核；执行变更控制时；定期审核时。33步骤5：风险审核审核的目的33管理质量风险起作用的项目系统风险（设施与人）例如操作风险、环境、设备、IT、设计要素体系风险（组织）质量体系、控制、测量、法规符合性过程风险工艺操作与质量参数产品风险（安全性与有效性）例如：质量属性34管理质量风险起作用的项目系统风险（设施与人）34质量风险管理过程风险评估:风险评价生命周期图

概率可检测性严重性过去今天未来数据参照时间影响你是否发现？=风险优先数xx多次试验“出现”的频率

信心程度35质量风险管理过程风险评估:风险评价概率可检测性严重性过去今质量风险的评估风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。发生的可能第1级:稀少(发生频次小于每十年一次)第2级:不太可能发生(发生频次为每十年一次)第3级:可能发生(发生频次为每五年一次)第4级:很可能发生(发生频次为每一年一次)第5级:经常发生(几乎每次都可能发生)严重程度第1级:可忽略第2级:微小第3级:中等第4级:严重第5级:毁灭性风险指示值=危害严重性指数值X危害发生频次指数值36质量风险的评估风险评估是基于对危害发生的“风险”的评估的原则严重性概率高中低风险可预测性评价风险的参数37“风险”的评估的原则严重性概率高中低风险可预测性评价风险的参质量风险评估低风险：1－5中等风险：5－9高风险：10－2538质量风险评估低风险：1－5中等风险：5－9高风风险管理的应用范围流程材料设计生产销售病人设施在各个环节都能应用风险管理的模式G.-Claycamp,FDA,June200639风险管理的应用范围流程材料设计生产销售病人设施在各个环节都能生产中的质量风险管理应用验证使用最接近极端的情况来确定核实、确认和验证工作的范围和程度（如分析方法、过程、设备和清洁方法）确定后续工作程度（如取样、监控和再验证）对关键过程步骤和非关键过程步骤加以区分。生产过程中取样与检验评估生产过程中控制检验的频率和程度（如：受控的情况下减少测试）。结合参数和实时释放来评估和过程分析技术（PAT）的使用提供依据。40生产中的质量风险管理应用验证40质量管理中的质量风险管理应用稳定性研究结合ICH其它指导原则来确定由贮藏或运输条件的差异（如：冷链管理）带来的对产品质量的影响。超标结果在超标结果的调查期间，确定可能的根本原因和纠正措施。再试验期/失效期对中间体、辅料和起始物料的储存和测试是否足够进行评估。41质量管理中的质量风险管理应用稳定性研究41制药企业风险管理的应用风险管理时机定期风险管理区域工艺产品活动年度的风险管理计划与控制不定期风险管理变更控制偏差处理客户投诉新建设施、新购置设备程序设计---作为相关流程支持性依据42制药企业风险管理的应用风险管理时机42制药企业风险管理的应用风险管理责任模式1：相关部门发起，QA协调模式2：风险管理委员会（小组），QA协调风险管理活动风险评估计划制定风险评估风险评估报告风险评估审核与批准43制药企业风险管理的应用风险管理责任43制药企业风险管理的应用风险管理程序风险管理的时机风险管理组织与责任风险管理流程风险管理应用与工具风险管理报告（格式、保存）44制药企业风险管理的应用风险管理程序44案例：风险管理程序（1）一.目的本程序的目的在于：提供了一种用于风险管理的方法；依据提供的管理方法和工具，可以制定出基于风险因素考虑的更为有效的决策—利用有限的资源，最大化的减小风险。二.范围本程序适用于XXXX工厂各部门及其供应链.三.定义（略）四.职责（略）五.工作程序1.风险分析1.1风险识别1.1.1风险评估的时机：风险存在于各个部门中，在以下几种情况发生时，有可能引入新的风险识别。在对新产品、设施、设备的引入过程中；内外部环境变化时；变更控制、偏差处理、客户投诉、纠正和预防措施制定（CAPA）时；法律法规政策方针的更新与变化等情况下。45案例：风险管理程序（1）一.目的45案例：风险管理程序（2）1.1.2风险评估的方法：依据风险知识库；理论的分析；风险分析工具的使用（FMEA，FTA，HAZOP，HACCP，PHA等）等方法来识别风险。1.1.3风险评估的组织步骤：各部门定期（不少于一年两次）系统性的，对本部门内存在风险的项目或问题进行汇总。具体操作时，管理团队从对质量与法规，环境、成本、供应、声誉、HSE等6个方面产生的影响来考虑目标项目是否存在着风险。将汇总的结果记录于《风险识别、评价与控制记录》表格中。1.2风险评估风险由两方面因素构成，风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化：•危害发生的可能性即多久危害会发生一次；•危害产生的后果即危害的严重程度。

46案例：风险管理程序（2）1.1.2风险评估的方法：46案例：风险管理程序（3）1.2.1发生的可能性1.2.2结果的危害程度1.2.3风险指示值2.风险控制2.1制定降低风险的计划（略）2.2风险控制方案执行与跟踪（略）2.3风险评估回顾（略）3.持续回顾风险管理是持续管理的过程，必须周期性的回顾与监督,以确保风险管理过程的持续有效性和适用性。回顾是对与风险相关的知识与经验的分享；监督是对项目风险管理完成情况及项目完成后的风险的进一步控制。

47案例：风险管理程序（3）1.2.1发生的可能性47主题6：常用的风险管理工具48主题6：常用的风险管理工具48主要的风险管理工具基本的风险管理的简明方法流程图检查表过程图因果分析图失效模式与影响分析（FMEA）失败模式，影响和关键点分析（FMECA）过失树枝分析（FTA）危害源分析和关键控制点（HACCP）危害源可操作性分析（HAZOP）初步危害源分析（PHA）风险评级和过滤支持性统计学分析工具

49主要的风险管理工具基本的风险管理的简明方法49质量风险管理工具的选择使用的工具普通详细系统风险（设施与人）系统风险工艺风险产品风险（安全/有效）风险排列与过滤★★★失效模式及影响分析

★★危害源分析与关键控制点（HACCP）★★过程流程图★

流程图★★统计工具★检查表★★50质量风险管理工具的选择使用的工具质量风险管理工具：流程图用图表现一个过程

在选择步骤断开流程图活动开始判断结果活动活动NoYes来自：ICHQ9相关会议资料51质量风险管理工具：流程图用图表现一个过程

流程图活动开始质量风险管理工具：检查表呈现有效信息、清晰的格式

可能完成一个简单的列表检查表失控工艺调查常见问题□是□否是否使用了不同测量精度的仪器或方法？□是□否是否不同的方法由不同人使用？□是□否是否环境影响了工艺？例如温度、湿度□是□否是否定期的因素影响了工艺？例如工具磨损□是□否是否在此时对工艺涉及到没有经过培训的人员？□是□否工艺输入是否有变更？□是□否是否人员疲劳影响工艺？来自：ICHQ9相关会议资料52质量风险管理工具：检查表呈现有效信息、清晰的格式

检查表质量风险管理工具：过程图配料g未料沸螣床干燥器包衣压片包装

磁分离造粒过筛

过筛Air空气ScaleF.Erni,NovartisPharmaEXAMPLE来自：ICHQ9相关会议资料53质量风险管理工具：过程图配料g未料沸螣床干燥器包衣压片包片剂硬度因果关系图©AlastairCoupe,PfizerInc.片子硬度干燥磨粉造粒起始物料压片包衣设施因素操作者r温度/湿度重新压片

主压片进料速度压片速度冲填深度n喷雾速度锅速度喷枪距离温度雾化压力重新干燥温度磨粉时间温度相对湿度气流振荡周期过筛速度筛规格口径原料P.S.工艺条件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合温度喷雾速度雾化方式压力出料切断速度混合速度终点动力时间效期工具操作者培训分析方法取样其它料斗eEXAMPLE质量风险管理工具：因果关系图（鱼刺图）来自：ICHQ9相关会议资料54片剂硬度因果关系图©AlastairCoupe,Pfi潜在的应用领域提供一个清晰、简单并图示化所涉及的步骤简单易懂，说明并系统地分析复杂的工艺过程与相关风险使用一些其它工具之前不可缺少质量风险管理工具：55潜在的应用领域质量风险管理工具：55RNP:风险优先数质量风险管理工具：失效模式与影响分析（FMEA）工艺步骤潜在失效模式潜在失效影响严重性潜在原因发生概率现有控制可控制性优先数职责与目标日期采取措施后严重性发生概率可检测性风险优先性应用领域：风险优先划分风险控制活动效果监控设备与设施分析制造工艺来识别高风险步骤或关键参数56RNP:风险优先数质量风险管理工具：失效模式与影响分析（F无菌制剂微生物污染风险评估第一步：风险评估影响因素：物料，器具，每个生产步骤的操作，环境，中间产品的存放，内包装材料…..风险分析:各因素的风险程度如何风险评价:确定主要的风险第二步:风险控制第三不:定期回顾57无菌制剂微生物污染风险评估第一步：风险评估57FMEA矩阵法风险因素发生几率严重程度可预知性各种原辅料微生物状况3513X5X1＝15中等风险中间产品存放时间1511X5X1＝5低风险低风险：(1~8),中等风险(8~36)，高风险(36~125).58FMEA矩阵法风险因素发生几率严重程度可预知性各种原辅料微生质量风险评估功能或需求潜在问题结果或危害s分类原因o现行措施DRPN改进措施责任原材料各种原辅料微生物状况微生物负荷超标5中等物料微生物限度不合格3增加物料微生物限度标准115物料存放中间产品存放微生物负荷超标5中等存放时限或条件不能满足产品需要1存放时限验证SOP规定存放时间1559质量风险评估功能或潜在结果s分类原因o现行措施DRPN改进措FMEA使用方法定义问题或与风险有关的提问获得管理层的支持，确认领导者、组建团队、定义职责和资源将所有的假设前提、范畴、定义范围、背景和基本信息，并文件化收集相关风险管理过程的知识、历史数据、技术规范、标准的指导原则制订时间表、风险评估所需的决策程度，并文件化要求建立风险等级，其中应含有严重性、发生率和检测性。60FMEA使用方法定义问题或与风险有关的提问60定性分级风险因子严重性（Severity）发生率（Ocurrence）可检测性Detecion高不利事件的影响很严重经常发生几乎无法检测到制品的失效中不利事件的影响为中偶尔会发生经由管理手段可以检测到过程失控低不利事件的影响为低很少发生过程失效很明确61定性分级风险因子严重性发生率可检测性高不利事件的影响很严重经无菌工艺风险评估模型参考编号#工艺步骤操作单元不良事件SEV危害性原因/程序失败OOC发生的可能行现行的控制DET可发现性RPR风险认可建议采取的措施采取措施后的等级SEVOCCDETRPR62无菌工艺风险评估模型工艺步骤操作单元不良事件S原因/程序失败西林瓶冻干后压盖的风险评估Ref工艺步骤/操作单元不良事件SEV原因/程序失败OCC现行的控制DETRPR风险认可建议采取的措施采取措施后的等级SEVOCCDETRPR1打开冻干柜直到打开冻干柜没有任何明确的原因显示无菌操作失败N/A2从冻干柜中移走托盘，转移托盘至压盖机并转载进压盖机中缺少无菌操作的保证H胶塞挤出或遗失M中见过程中胶塞位置的确认的控制程序(确认研究中应指出这个点是工艺失败的一个潜在的危险点HH无(t原因发生但不容易发现)在压盖的进料口加一个100%机械胶塞检测装置(这个将增减发现的可能性因此降低了风险)HMLM2a重新设计处理系统以杜绝该原因再次发生(这个改变将会减少发生的可能性因此从而减低风险)HLMM2b结合措施#2和#2aHLLL来自：PDATR44无菌制剂风险管理63西林瓶冻干后压盖的风险评估工艺步骤/操作单元不良事件S原因/西林瓶冻干后压盖的风险评估Ref#SEV原因/程序失败OCC现行的控制DETRPR风险认可建议采取的措施采取措施后的等级SEVOCCDETRPR3aH在压盖时胶塞被挤走.(典型的在压盖步骤时胶塞半压不到位，太高了所造成.)M设备&灌装密封线设置程序s(原因识别)HH无(被挤出的胶塞可能重新装置在压盖过程中&因此使用现行的控制程序可能将不会被发现)升级压盖机的控制改进压盖的控制程序控制抓紧力度和压盖压力除去原因HLHM3b对真空进行检测(这是增加原因发现的可能性减少不良事件发生的风险)HMLM来自：PDATR44无菌制剂风险管理64西林瓶冻干后压盖的风险评估Ref#S原因/程序失败O现行的控打开困难生产配方工艺盖瓶包装稳定性太紧供应缺陷固化老化或和或或不匹配变更闭合力矩并定期校验TakayoshiMatsumura,EisaiCo质量风险管理工具：故障树分析65打开困难生产配方工艺盖瓶包装稳定性太紧供应缺陷固化老化或和或潜在的应用领域建立达到故障根本原因的途径调查投诉或偏差处理以便全面理解根本原因确保所预期的改善将会系统解决，并且不会导致其它问题发生评价多因素如何影响的设定问题质量风险管理工具：灾害分析与关键控制点（HACCP)66潜在的应用领域质量风险管理工具：灾害分析与关键控制点（HAC质量风险管理工具：灾害分析与关键控制点（HACCP)意见监测关键控制点系统如果关键控制点失控，可能的纠正措施保存记录固定调整参数用设备（自动调整）《含量均一性造出范围批记录功能有片重、薄厚与硬度用设备（自动调整自动剔除批记录+/-10%中间控制重量压力拒绝自动剔除控制图分析批记录必须稳定性放行限度稳定性研究临界限度稳定性研究在生产中优化中间控制外观调整机器参数批记录67质量风险管理工具：灾害分析与关键控制点（HACCP)意见监测潜在的应用领域对于物理、化学和生物灾害（包括微生物污染）有关风险的识别及管理工艺被充分理解来支持关键控制（关键参数/变量）识别在制造过程中关键点的设置质量风险管理工具：灾害分析与关键控制点（HACCP)68潜在的应用领域质量风险管理工具：灾害分析与关键控制点（HAC介绍HACCP(危害分析和关键控制点)方法一直以来用于食品安全管理体系。目的是防范已知危害并降低其在食品产业链特定阶段发生的风险。越来越多的应用于其它产业，如汽车制造业、航空业及化工产业。HACCP(危害分析和关键控制点)涵盖从事生产的人员安全部分。69介绍HACCP(危害分析和关键控制点)方法一直以来用于食品安定义:WHOTRS908关键控制点(CCP):某一步骤。可对此进行控制，对防范和消除药品质量危害或将其降至可接受水平至关重要。关键限度:区分可接受性和不可接受性的一项指标。偏差:未满足关键限度要求。危害:药品生产、控制及配送过程中发生的任何可能造成不良健康影响的情况。危害分析:收集、评估危害信息的过程，应在HACCP(危害分析和关键控制点)计划中进行规定。70定义:WHOTRS908关键控制点(CCP):70HACCP原则1.危害分析2.确定关键控制点（CCPs）3.确立限度4.监控CCPs5.纠正措施6.确认HACCP7.文件71HACCP原则1.危害分析2.确定关键控制点（CCPsHACCP实施步骤组建HACCP(危害分析和关键控制点)团队描述产品、工艺明确使用目的建立流程图现场确认流程图与每个步骤相关的所有可能危害的列表（原理1）确定关键控制点（CCP）关键控制点（原理2）确立每个关键控制点的关键限度（原理3）对每个CCP（关键控制点）建立监控体系（原理4）建立纠正措施（原理5）建立确认程序（原理6）建立文件及记录保存体系（原理7）72HACCP实施步骤组建HACCP(危害分析和关键控制点XX类毒素生产流程图工作种子批培养基上复苏在PDM上传代发酵40小时收获及细胞分离除菌过滤甲醛脱毒冷孵放甲醛脱毒孵放CCPCCPCCPCCPCCPCCP检测可能引发风险的偏差73XX类毒素生产流程图工作种子批培养基上复苏在PDM上传代发HACCP点:XX类毒素脱毒CCP危害控制参数目标

水平关键限度监控系统纠正措施存档记录脱毒脱毒不完全温度36°C35°-37°C仪器???BPR脱毒脱毒不完全时间（周期）42天41-43天仪器???BPR脱毒脱毒不完全甲醛浓度0.6%0.6%±0.05%仪器???BPR脱毒脱毒不完全混合(RPM)75RPM70–80RPM仪器???BPR74HACCP点:XX类毒素脱毒CCP危害控制参数目标

水平关键除菌过滤工艺CCP危害控制参数目标水平关键限度监控系统纠正措施存档记录除菌过滤污染压力3.3bar3.1-3.5bar仪器???BPR除菌过滤污染时间73min70-76min仪器???BPR除菌过滤污染体积85L84.7-84.8L仪器???BPR除菌过滤污染完整性???BPR除菌过滤污染无菌性00检验???QC检验记录75除菌过滤工艺CCP危害控制参数目标水平关键限度监控系统纠正措主题7：风险管理在药品制造应用的展望76主题7：风险管理在药品制造应用的展望76实施风险评估就像。。。最薄弱的环节不再是问题。。。77实施风险评估就像。。。最薄弱的环节不再是问题。。。77机遇和优势鼓励透明决策使决策更科学帮助交流多方面团队合作赢得各方的信任采用预防措施主动控制风险共享知识行为改变更好理解风险决策接受风险78机遇和优势鼓励透明决策78谢谢79谢谢79药品生产的风险管理

吴军电话箱：matewu@163.comQQ:7320504232010.980药品生产的风险管理1主要内容：主题1：为什么要进行风险管理？主题2：风险与质量风险管理概念主题3：质量风险管理在药品制造中的应用主题4：制药生产过程中风险管理目的、特点与基本原则主题5：制药生产风险管理的方法主题6：常用的风险管理工具主题7：风险管理在药品制造应用的展望81主要内容：主题1：为什么要进行风险管理？2主题1：风险与风险管理的基本概念82主题1：风险与风险管理的基本概念3什么是风险？

“风险”是危害发生的可能性和严重性的组合。（ICHQ9）83什么是风险？“风险”是危害发生的可能性和严重性的全面的风险管理风险评估问题：什么会出错？出错的可能性有多大？结果是什么？风险管理问题：能做什么有什么可用的选择？并且根据所有的成本、利益和风险，如何权衡它们？目前的管理决策丢未来的选择有什么影响？故障来源：硬件故障软件来源组织故障人为故障84全面的风险管理风险评估问题：什么会出错？风险管理问题：能做什几个术语：风险：是危害发生的可能性及其危害程度的综合体。风险管理：即系统性的应用管理方针、程序实现对目标任务的风险分析、评价和控制。风险分析：即运用有用的信息和工具，对危险进行识别、评价。风险控制：即制定减小风险的计划和对风险减少计划的执行，及执行后结果的评价。85几个术语：风险：是危害发生的可能性及其危害程度的综合体。6主题2：为什么要进行风险管理？86主题2：为什么要进行风险管理？7为什么要风险管理?对可能发生的失败有更好的计划和对策对生产过程中有更多的了解识别出对关键生产过程参数帮助管理者进行战略决策决策的正确性方法的正确性帮助管理者工作的计划性在充分认识风险的基础上进行有效的计划实现合理的资源分配保证实施87为什么要风险管理?对可能发生的失败有更好的计划和对策8药品生命周期中的风险管理研究临床前临床上市质量ICHQ9安全有效生产和销售GLPGCPGMPGDP生命周期中止88药品生命周期中的风险管理研究临床前临床上市质GMP理念发展进程

通过对过程风险分析这一工具来“设计质量”,避免质量问题出现.质量控制质量保证过程控制设计质量被动性控制风险管理系统主动控制89GMP理念发展进程 通过对过程风险分析这一工具来“Q8、Q9与Q10的相互关系Base:J.Ramsbotham,SolvayPharm.NL/EFPIA来自制造现场的风险产品/过程风险高低高低用Q9质量风险管理原则Q10制药质量体系Q8药物研发用Q9质量风险管理原则90Q8、Q9与Q10的相互关系Base:J.Ramsbot主题3：GMP对风险管理的基本要求91主题3：GMP对风险管理的基本要求12第四节质量风险管理

第十三条质量风险管理是对整个产品生命周期进行质量风险的评估、控制、沟通、审核的系统过程，运用时可采用前瞻或回顾的方式。

第十四条应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并将质量风险与保护患者的最终目标相关联，以保证产品质量。

第十五条质量风险管理应与存在风险的级别相适应，确定相应的方法、措施、形式和文件。GMP关于风险管理的要求（征求意见稿）92第四节质量风险管理GMP关于风险管理的要求（征求意见稿）主要要求：强调风险管理理念建议风险管理系统风险管理的基本原则风险管理的最终目的是保护患者风险管理的方法、措施、形式和文件与产品存在的风险要相适应93主要要求：强调风险管理理念14主题4：制药生产过程中风险管理目的、特点与基本原则94主题4：制药生产过程中风险管理目的、特点与基本原则15风险管理有什么风险?从哪儿来?对什么有影响?严重程度怎样?我们如何应对?严重程度严重轻微几率低几率高

发生的可能性应急方案过程控制积极管理忽略

根据风险管理方法和工具，制定出基于风险因素考虑的更为有效的决策--利用有限的资源，最大化的减小风险。95风险管理有什么风险?严重程度无菌生产设施微生物污染风险识别与控制影响洁净生产区域的主要因素人员的培训与评估物料的进入控制更衣与人员进入设施的维护与控制工艺流程执行与控制有些的验证与状态维护有些的设施与HVAC设计、安装清洁与消毒程序执行环境监控程序执行96无菌生产设施微生物污染风险识别与控制影响洁净生产区域的主要因风险管理的特点很重要很困难不精确相对于获得精确的答案,全面的考量,选用足够知识和判断力的人员然后有效管理主要风险是更为重要的!97风险管理的特点很重要相对于获得精确的答案,全面的考量,选用足风险管理的原则风险管理的评估的最终目的是在于保护患者的利益。质量风险管理程序实施的力度、形式和文件的要求应科学合理，并与风险的程度相匹配。98风险管理的原则风险管理的评估的最终目的是在于保护患者的利益。主题5：制药生产风险管理的方法99主题5：制药生产风险管理的方法20质量系统ICHQ9质量风险管理原则对患者保护强度PROCESS评估控制沟通识别分析评估降低接受事件审核接受（剩余风险）多学科团队是什么概率严重性标准故障模式影响与危害性分析TOOLSINFORMALHACCPHAZOPFMEAFMECAFTAPHA危害分析及关键控制点初步危害分析故障树分析故障模式影响分析危害与可操作分析质量管理业界法规文件培训G审计变更控制物料生产质量检查评估应用风险危害概率严重性伤害原因损害原因危害BillPaulson,ICHQ9ProvidesImplementation

FrameworkforQualityRiskManagement

GoldSheet,39,May2005©J.Arce,F.Hoffmann-LaRoche来自：ICHQ9会议资料风险管理的应用第一层次：理念第二层次：系统第三层次：工具与方法100质量系统ICHQ9原则对患者保护强度PROCESS评估控制风险管理的应用程序风险回顾

风险评估风险评价不接受风险控制风险分析风险消减风险确认事件的回顾风险的接受开始风险管理程序风险管理的结果

风险评估的工具风险信息的交流ICHQ9101风险管理的应用程序风险回顾风险评估风险评价不接风险管理过程风险评估对危害源的鉴定和对对接触这些危害源造成的风险的分析和评估1）什么时候出错2）出错的可能性有多大3）结果是什么（严重性）风险控制制订降低和/或接受风险的决定1）风险是否在可接受的水平以上？2）怎么才能降低、控制或消除风险3）在利益、风险和资源间合适的平衡点是什么？4）作为鉴定风险控制结果而被引入的新的风险是否处于受控状态风险通报风险回顾决策制订人及其他人员之间交换或分享风险及其管理信息。风险管理的过程结果应结合新的知识与经验进行回顾102风险管理过程对危害源的鉴定和对对接触这些危害源造成的风险的分是否对风险进行评估是否有明确决策规则例如：法规是“没有风险管理不需要风险管理(没有灵活性)后续程序

(例如标准操作程序)决策结果,后续和行动风险管理的过程BasedonK.Connelly,AstraZeneca,20051.什么可能不对?2.其发生错误的可能性是什么？3后果是什么？

不或者r需要证明是否回答风险评估的问题是“非正式RM“启动风险评估

(风险的识别、分析与评价）)运行风险控制

(选择恰当措施）团队达成一致(小项目）)选择一个质量风险管理工具)不是“正式RM”“实施质量风险管理过程记录步骤103是否对风险进行评估是否有明确决质量风险管理工作步骤：风险管理计划启动风险评估风险控制启动目的与意义规划定义、范围团队组建分工与责任产品分析CQAs风险识别那些环节可能出事风险评价量化处理风险评价风险是否可以接受接受风险无需控制风险降低剩余风险风险沟通风险审核来自：PDATR44无菌制剂风险管理104质量风险管理工作步骤：风险管理计划启动风险评估风险控制启动规步骤1：风险管理计划启动风险启动风险管理的背景风险管理的目的和范围风险的规划适当的计划时间表相关准备105步骤1：风险管理计划启动风险启动26步骤1：风险管理计划启动团队组建团队人员要有足够具有经验、知识、技能的专业人员团队人员：开发、工程、验证、产品安全、微生物、技术服务、制造、QA、操作人员产品分析识别产品的关键质量属性（无菌保证和内毒素限度），管理/降低无菌制造过程对产品质量照成不利影响而可能危害患者的风险产品的CQAs能够对患者（接种者）的安全产生影响或对患者（接种者）产生伤害，包括特性，纯度，安全和剂型；其他危害（尘埃粒子污染，异物残留，效价太强或太弱，标签有错）对无菌工艺操作是普遍存在的。106步骤1：风险管理计划启动团队组建27步骤2：风险评估风险识别什么地方可能出错可能发生、潜在的的危害有经验、历史数据和人员介于的程度的可能性风险的分析发生的可能性和检测性的定量或定性量化处理分析的目的是判断过程具有严重、轻微的风险107步骤2：风险评估风险识别28步骤2：风险评估风险评价风险评价的考虑的因素：法规的要求、过去的经验、技术研究风险评价的方法定性法（PRR）：以高、中、低分配风险优先度的等级。半定量法（RPN）：用风险优先度进行量化处理。风险评价的结果高、中、低108步骤2：风险评估风险评价29步骤3：风险控制降低风险由重新设计，加入可减少患者风险的安全特性或指示，而降低制造风险的一种主动性方法。解决方法风险释放可以超过可接受的程度？有什么方法可以降低风险或将风险消除？在利益、风险、资源制剂的适当平衡？风险控制的结果是否引入了新的风险？无菌风险控制手段变更过程，利用自动化方法减少人员的介入减少介入的次数增加的已知的潜在无菌操作的危害的检测程度109步骤3：风险控制降低风险30步骤3：风险控制残余风险过程变更后所需剩余的风险，包括因改变的结果而引入的风险主要控制手段修改过程，把风险降到可结束的程序加强可检测的方法采用风险程度可以被接受的程度想适当的风险关系人沟通风险的程度，110步骤3：风险控制残余风险31步骤4：风险沟通风险沟通确保风险管理过程中将适当的信息向风险关系人报告沟通方法非正式正式的风险沟通的方法，需要视风险管理程度和风险评估流程中的环节而定。111步骤4：风险沟通风险沟通确保风险管理过程中将适当的信息向风险步骤5：风险审核审核的目的对采取适当的风险控制措施后，应对措施进行评估已确保没有引入新的风险。审核的时机当发生失败时，进行调查时；当制定的措施时，进行审核；执行变更控制时；定期审核时。112步骤5：风险审核审核的目的33管理质量风险起作用的项目系统风险（设施与人）例如操作风险、环境、设备、IT、设计要素体系风险（组织）质量体系、控制、测量、法规符合性过程风险工艺操作与质量参数产品风险（安全性与有效性）例如：质量属性113管理质量风险起作用的项目系统风险（设施与人）34质量风险管理过程风险评估:风险评价生命周期图

概率可检测性严重性过去今天未来数据参照时间影响你是否发现？=风险优先数xx多次试验“出现”的频率

信心程度114质量风险管理过程风险评估:风险评价概率可检测性严重性过去今质量风险的评估风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。发生的可能第1级:稀少(发生频次小于每十年一次)第2级:不太可能发生(发生频次为每十年一次)第3级:可能发生(发生频次为每五年一次)第4级:很可能发生(发生频次为每一年一次)第5级:经常发生(几乎每次都可能发生)严重程度第1级:可忽略第2级:微小第3级:中等第4级:严重第5级:毁灭性风险指示值=危害严重性指数值X危害发生频次指数值115质量风险的评估风险评估是基于对危害发生的“风险”的评估的原则严重性概率高中低风险可预测性评价风险的参数116“风险”的评估的原则严重性概率高中低风险可预测性评价风险的参质量风险评估低风险：1－5中等风险：5－9高风险：10－25117质量风险评估低风险：1－5中等风险：5－9高风风险管理的应用范围流程材料设计生产销售病人设施在各个环节都能应用风险管理的模式G.-Claycamp,FDA,June2006118风险管理的应用范围流程材料设计生产销售病人设施在各个环节都能生产中的质量风险管理应用验证使用最接近极端的情况来确定核实、确认和验证工作的范围和程度（如分析方法、过程、设备和清洁方法）确定后续工作程度（如取样、监控和再验证）对关键过程步骤和非关键过程步骤加以区分。生产过程中取样与检验评估生产过程中控制检验的频率和程度（如：受控的情况下减少测试）。结合参数和实时释放来评估和过程分析技术（PAT）的使用提供依据。119生产中的质量风险管理应用验证40质量管理中的质量风险管理应用稳定性研究结合ICH其它指导原则来确定由贮藏或运输条件的差异（如：冷链管理）带来的对产品质量的影响。超标结果在超标结果的调查期间，确定可能的根本原因和纠正措施。再试验期/失效期对中间体、辅料和起始物料的储存和测试是否足够进行评估。120质量管理中的质量风险管理应用稳定性研究41制药企业风险管理的应用风险管理时机定期风险管理区域工艺产品活动年度的风险管理计划与控制不定期风险管理变更控制偏差处理客户投诉新建设施、新购置设备程序设计---作为相关流程支持性依据121制药企业风险管理的应用风险管理时机42制药企业风险管理的应用风险管理责任模式1：相关部门发起，QA协调模式2：风险管理委员会（小组），QA协调风险管理活动风险评估计划制定风险评估风险评估报告风险评估审核与批准122制药企业风险管理的应用风险管理责任43制药企业风险管理的应用风险管理程序风险管理的时机风险管理组织与责任风险管理流程风险管理应用与工具风险管理报告（格式、保存）123制药企业风险管理的应用风险管理程序44案例：风险管理程序（1）一.目的本程序的目的在于：提供了一种用于风险管理的方法；依据提供的管理方法和工具，可以制定出基于风险因素考虑的更为有效的决策—利用有限的资源，最大化的减小风险。二.范围本程序适用于XXXX工厂各部门及其供应链.三.定义（略）四.职责（略）五.工作程序1.风险分析1.1风险识别1.1.1风险评估的时机：风险存在于各个部门中，在以下几种情况发生时，有可能引入新的风险识别。在对新产品、设施、设备的引入过程中；内外部环境变化时；变更控制、偏差处理、客户投诉、纠正和预防措施制定（CAPA）时；法律法规政策方针的更新与变化等情况下。124案例：风险管理程序（1）一.目的45案例：风险管理程序（2）1.1.2风险评估的方法：依据风险知识库；理论的分析；风险分析工具的使用（FMEA，FTA，HAZOP，HACCP，PHA等）等方法来识别风险。1.1.3风险评估的组织步骤：各部门定期（不少于一年两次）系统性的，对本部门内存在风险的项目或问题进行汇总。具体操作时，管理团队从对质量与法规，环境、成本、供应、声誉、HSE等6个方面产生的影响来考虑目标项目是否存在着风险。将汇总的结果记录于《风险识别、评价与控制记录》表格中。1.2风险评估风险由两方面因素构成，风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化：•危害发生的可能性即多久危害会发生一次；•危害产生的后果即危害的严重程度。

125案例：风险管理程序（2）1.1.2风险评估的方法：46案例：风险管理程序（3）1.2.1发生的可能性1.2.2结果的危害程度1.2.3风险指示值2.风险控制2.1制定降低风险的计划（略）2.2风险控制方案执行与跟踪（略）2.3风险评估回顾（略）3.持续回顾风险管理是持续管理的过程，必须周期性的回顾与监督,以确保风险管理过程的持续有效性和适用性。回顾是对与风险相关的知识与经验的分享；监督是对项目风险管理完成情况及项目完成后的风险的进一步控制。

126案例：风险管理程序（3）1.2.1发生的可能性47主题6：常用的风险管理工具127主题6：常用的风险管理工具48主要的风险管理工具基本的风险管理的简明方法流程图检查表过程图因果分析图失效模式与影响分析（FMEA）失败模式，影响和关键点分析（FMECA）过失树枝分析（FTA）危害源分析和关键控制点（HACCP）危害源可操作性分析（HAZOP）初步危害源分析（PHA）风险评级和过滤支持性统计学分析工具

128主要的风险管理工具基本的风险管理的简明方法49质量风险管理工具的选择使用的工具普通详细系统风险（设施与人）系统风险工艺风险产品风险（安全/有效）风险排列与过滤★★★失效模式及影响分析

★★危害源分析与关键控制点（HACCP）★★过程流程图★

流程图★★统计工具★检查表★★129质量风险管理工具的选择使用的工具质量风险管理工具：流程图用图表现一个过程

在选择步骤断开流程图活动开始判断结果活动活动NoYes来自：ICHQ9相关会议资料130质量风险管理工具：流程图用图表现一个过程

流程图活动开始质量风险管理工具：检查表呈现有效信息、清晰的格式

可能完成一个简单的列表检查表失控工艺调查常见问题□是□否是否使用了不同测量精度的仪器或方法？□是□否是否不同的方法由不同人使用？□是□否是否环境影响了工艺？例如温度、湿度□是□否是否定期的因素影响了工艺？例如工具磨损□是□否是否在此时对工艺涉及到没有经过培训的人员？□是□否工艺输入是否有变更？□是□否是否人员疲劳影响工艺？来自：ICHQ9相关会议资料131质量风险管理工具：检查表呈现有效信息、清晰的格式

检查表质量风险管理工具：过程图配料g未料沸螣床干燥器包衣压片包装

磁分离造粒过筛

过筛Air空气ScaleF.Erni,NovartisPharmaEXAMPLE来自：ICHQ9相关会议资料132质量风险管理工具：过程图配料g未料沸螣床干燥器包衣压片包片剂硬度因果关系图©AlastairCoupe,PfizerInc.片子硬度干燥磨粉造粒起始物料压片包衣设施因素操作者r温度/湿度重新压片

主压片进料速度压片速度冲填深度n喷雾速度锅速度喷枪距离温度雾化压力重新干燥温度磨粉时间温度相对湿度气流振荡周期过筛速度筛规格口径原料P.S.工艺条件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合温度喷雾速度雾化方式压力出料切断速度混合速度终点动力时间效期工具操作者培训分析方法取样其它料斗eEXAMPLE质量风险管理工具：因果关系图（鱼刺图）来自：ICHQ9相关会议资料133片剂硬度因果关系图©AlastairCoupe,Pfi潜在的应用领域提供一个清晰、简单并图示化所涉及的步骤简单易懂，说明并系统地分析复杂的工艺过程与相关风险使用一些其它工具之前不可缺少质量风险管理工具：134潜在的应用领域质量风险管理工具：55RNP:风险优先数质量风险管理工具：失效模式与影响分析（FMEA）工艺步骤潜在失效模式潜在失效影响严重性潜在原因发生概率现有控制可控制性优先数职责与目标日期采取措施后严重性发生概率可检测性风险优先性应用领域：风险优先划分风险控制活动效果监控设备与设施分析制造工艺来识别高风险步骤或关键参数135RNP:风险优先数质量风险管理工具：失效模式与影响分析（F无菌制剂微生物污染风险评估第一步：风险评估影响因素：物料，器具，每个生产步骤的操作，环境，中间产品的存放，内包装材料…..风险分析:各因素的风险程度如何风险评价:确定主要的风险第二步:风险控制第三不:定期回顾136无菌制剂微生物污染风险评估第一步：风险评估57FMEA矩阵法风险因素发生几率严重程度可预知性各种原辅料微生物状况3513X5X1＝15中等风险中间产品存放时间1511X5X1＝5低风险低风险：(1~8),中等风险(8~36)，高风险(36~125).137FMEA矩阵法风险因素发生几率严重程度可预知性各种原辅料微生质量风险评估功能或需求潜在问题结果或危害s分类原因o现行措施DRPN改进措施责任原材料各种原辅料微生物状况微生物负荷超标5中等物料微生物限度不合格3增加物料微生物限度标准115物料存放中间产品存放微生物负荷超标5中等存放时限或条件不能满足产品需要1存放时限验证SOP规定存放时间15138质量风险评估功能或潜在结果s分类原因o现行措施DRPN改进措FMEA使用方法定义问题或与风险有关的提问获得管理层的支持，确认领导者、组建团队、定义职责和资源将所有的假设前提、范畴、定义范围、背景和基本信息，并文件化收集相关风险管理过程的知识、历史数据、技术规范、标准的指导原则制订时间表、风险评估所需的决策程度，并文件化要求建立风险等级，其中应含有严重性、发生率和检测性。139FMEA使用方法定义问题或与风险有关的提问60定性分级风险因子严重性（Severity）发生率（Ocurrence）可检测性Detecion高不利事件的影响很严重经常发生几乎无法检测到制品的失效中不利事件的影响为中偶尔会发生经由管理手段可以检测到过程失控低不利事件的影响为低很少发生过程失效很明确140定性分级风险因子严重性发生率可检测性高不利事件的影响很严重经无菌工艺风险评估模型参考编号#工艺步骤操作单元不良事件SEV危害性原因/程序失败OOC发生的可能行现行的控制DET可发现性RPR风险认可建议采取的措施采取措施后的等级SEVOCCDETRPR141无菌工艺风险评估模型工艺步骤操作单元不良事件S原因/程序失败西林瓶冻干后压盖的风险评估Ref工艺步骤/操作单元不良事件SEV原因/程序失败OCC现行的控制DETRPR风险认可建议采取的措施采取措施后的等级SEVOCCDETRPR1打开冻干柜直到打开冻干柜没有任何明确的原因显示无菌操作失败N/A2从冻干柜中移走托盘，转移托盘至压盖机并转载进压盖机中缺少无菌操作的保证H胶塞挤出或遗失M中见过程中胶塞位置的确认的控制程序(确认研究中应指出这个点是工艺失败的一个潜在的危险点HH无(t原因发生但不容易发现)在压盖的进料口加一个100%机械胶塞检测装置(这个将增减发现的可能性因此降低了风险)HMLM2a重新设计处理系统以