(免疫学教学课件)18肿瘤免疫

22肿瘤免疫

（TumorImmunology）

肿瘤抗原杀伤肿瘤的免疫效应机制免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系肿瘤的免疫诊断与防治（教材p210)22肿瘤免疫

（TumorImmunolog1

肿瘤:一群失去正常生长调控机制，发生恶性转化的自身细胞。

癌

肿瘤:一群失去正常生长调控机制，发生恶性转化的自身细胞。

2一、肿瘤抗原（TumorAntigens）是指细胞癌变过程中出现的新抗原及过度表达的抗原物质的总称。生理作用：诱导体液和细胞免疫应答；应用于：肿瘤靶向免疫治疗；肿瘤免疫学诊断。一、肿瘤抗原（TumorAntigens）是指细胞癌变过3(免疫学教学课件)18肿瘤免疫4(免疫学教学课件)18肿瘤免疫52、TAA正常细胞和肿瘤细胞都表达的抗原，但肿瘤细胞的表达量明显高于正常细胞；CT（cancer-testisantigen)癌睾抗原，正常仅表达在睾丸和/或卵巢组织，可在多种肿瘤中表达。AFP(alpha-fetoprotein)：甲胎蛋白，肝癌高表达。CEA(carcinoembryonicantigen)：癌胚抗原，结肠癌高表达。机体对胚胎性抗原多处于耐受状态，其免疫原性弱，但是可辅助诊断。2、TAA正常细胞和肿瘤细胞都表达的抗原，但肿瘤细胞的表达量6(免疫学教学课件)18肿瘤免疫7分泌型胚胎抗原，主要由胎肝和卵黄囊产生的70kDa的糖蛋白；正常成人血清中含量极微≤20ng/ml；肝细胞发生癌变时，血清中含量急剧增加，常超过500ng/ml；肝癌早期筛查、诊断、判断疗效和监视复发的一项重要免疫学指标。甲胎蛋白(alphafetoprotein,AFP)分泌型胚胎抗原，主要由胎肝和卵黄囊产生的70kDa的糖蛋白8膜结合型、分子质量为180kDa的糖蛋白；最初在结肠癌和直肠癌组织中检出；高水平出现于2-6月胎儿肠、胰和肝脏等组织；正常机体，消化道分泌后大多进入肠腔，血清中水平极低（＜2-5ng/ml）；细胞癌变时，进入血液，血清水平增高；非消化道特异性的肿瘤抗原；临床观察CEA动态水平，有助于判断疗效及复发、转移。癌胚抗原(CEA)膜结合型、分子质量为180kDa的糖蛋白；癌胚抗原(CEA9肿瘤抗原的生物学意义肿瘤抗原是肿瘤特异性免疫应答的重要靶抗原；肿瘤抗原可以作为肿瘤诊断和治疗的辅助手段，如CEA、AFP等。肿瘤抗原的生物学意义肿瘤抗原是肿瘤特异性免疫应答的重要靶抗原10抗体药物靶向治疗靶向载体：如：Zevalin,利卡汀，

Zevalin由放射性同位素钇90和CD20单抗组成；诱导免疫应答：具ADCC,CDC效应，如：Rituximab(anti-CD20)。抗体药物靶向治疗靶向载体：如：Zevalin,利卡汀，Z11二、抗肿瘤免疫效应机制

(EffectorMechanismsAgainstTumor)二、抗肿瘤免疫效应机制

(EffectorMechanis121、适应性免疫应答EffectCells:CD4+TCellMHC-ⅡCD8+CTLMHC-Ⅰ（1）Cellularimmuneresponse1、适应性免疫应答EffectCells:（1）Cel13肿瘤细胞破碎释放出肿瘤抗原攻击肿瘤细胞细胞因子辅助信号CD4+T肿瘤抗原的加工、处理及有效递呈CD4+T细胞肿瘤抗原特异性CD4+T细胞增殖肿瘤抗原特异的细胞毒性T细胞（CTL）特异性抗肿瘤细胞免疫应答过程树突状细胞肿瘤细胞破碎释攻击肿瘤细胞细胞因子辅助信号CD4+T肿瘤抗原14Th辅助CD8+T细胞的增殖分化Th辅助CD8+T细胞的增殖分化15目前认为，CD8+CTL是抗肿瘤免疫的主要效应细胞。CD8+CTL杀伤肿瘤细胞的机制：

1、穿孔素：打孔；

2、颗粒酶（丝氨酸蛋白酶）：促发靶细胞凋亡；

3、FasL：启动靶细胞凋亡；

4、产生TNF等多种细胞因子：TNF-TNFR杀伤靶细胞；

5、产生多种趋化因子，吸引天然免疫细胞，杀伤靶细胞。目前认为，CD8+CTL是抗肿瘤免疫的主要效应细胞。16CTL杀伤肿瘤细胞的机制

MechanismsoftargetcellkillingbycytolyticTcellsCTLTNFRTNFCTL杀伤肿瘤细胞的机制

Mechanismsoftar17CD4+Th细胞在CD8+CTL的激活中起重要的辅助作用；CD4+Th细胞参与抗肿瘤细胞免疫效应，主要是通过其释放的细胞因子如白细胞介素2(IL-2)、IFN-γ等，激活单核巨噬细胞、NK细胞，并增强CD8+CTL的杀伤功能。CD4+Th细胞在CD8+CTL的激活中起重要的辅助作用；18（2）HumoralimmuneresponseComplementmediatedcytotoxicityADCC：NK、Mɸ抗体不是抗肿瘤免疫的重要效应因素（2）HumoralimmuneresponseComp19抗体介导的抗肿瘤免疫应答过程(ADCC)抗体介导的抗肿瘤免疫应答过程(ADCC)202固有免疫应答NKcells选择性杀伤MHCⅠ类分子表达低下或缺如的肿瘤细胞肿瘤早期发挥免疫效应，第一道防线MФδT2固有免疫应答NKcells21NK细胞抗肿瘤作用NK细胞抗肿瘤作用22巨噬细胞抗肿瘤作用活化的巨噬细胞(通过清杂受体）识别肿瘤细胞结合后，通过溶酶体酶等直接杀伤肿瘤细胞处理和提呈肿瘤抗原，激活T细胞，以产生特异性抗肿瘤细胞免疫应答；巨噬细胞表面上有FcR，通过特异性抗体介导ADCC效应杀伤肿瘤细胞；活化的巨噬细胞分泌TNF、一氧化氮(NO)等细胞毒性因子间接杀伤肿瘤细胞。巨噬细胞抗肿瘤作用23三、肿瘤细胞免疫逃逸的机制MechanismsofTumorEscape机制复杂，涉及多方面，包括：肿瘤细胞本身肿瘤微环境宿主免疫系统三、肿瘤细胞免疫逃逸的机制MechanismsofTu24(一）与肿瘤细胞有关的因素1肿瘤细胞产生的抗原不能诱导免疫应答：

免疫原性弱或表位减少或缺失2MHCI类分子表达下调或缺失3缺乏共刺激分子：CD80、CD864肿瘤细胞导致免疫抑制：细胞因子：TGF、IL-10；诱导抑制性细胞：Treg、

Gr-1+CD11b+5肿瘤细胞的“漏逸”：瘤细胞生长快于免疫系统清除6肿瘤细胞的凋亡抵抗：抗凋亡分子高表达（Bcl-2），凋亡诱导分子不或弱表达（Fas）(一）与肿瘤细胞有关的因素1肿瘤细胞产生的抗原不能诱导免疫25EscapefromimmunosurveillanceLackofNeo-antigensEscapefromimmunosurveillance26EscapefromimmunosurveillanceLackofco-stimulatorymoleculesEscapefromimmunosurveillance27EscapefromimmunosurveillanceLackofclassIMHCEscapefromimmunosurveillance28EscapefromimmunosurveillanceTumorssecreteImmunosuppressiveMoleculesEscapefromimmunosurveillance29（二）与宿主免疫系统有关的因素机体免疫系统功能障碍先天性免疫缺陷后天获得性免疫功能低下者肿瘤直接或间接抑制机体免疫功能恶性肿瘤可直接侵犯免疫器官激活体内抑制性免疫细胞（二）与宿主免疫系统有关的因素机体免疫系统功能障碍30四、肿瘤的免疫诊断、免疫治疗及预防

(Immunodiagnosis,immunotherapyandpreventionofTumors)四、肿瘤的免疫诊断、免疫治疗及预防

(Immunodiagn311肿瘤的免疫诊断检测肿瘤抗原：血清AFP、CEA水平，CD分子流式细胞仪或免疫组化分析；放射性核素标记抗肿瘤抗原抗体导向肿瘤所在部位。1肿瘤的免疫诊断322肿瘤的免疫治疗作为一种辅助疗法与手术、放疗、化疗等联用；包括：主动免疫治疗被动免疫治疗2肿瘤的免疫治疗33主动免疫治疗：（1）DC+肿瘤肽或DC与肿瘤融合，回输患者，诱导免疫应答；（2）基因工程瘤苗：取患者肿瘤细胞，建细胞系，将IL-2、IL-4、IFN-γ、B7、MHC－I等转染肿瘤细胞，回输患者，诱导抗肿瘤免疫应答。主动免疫治疗：34被动免疫治疗：（1）细胞因子免疫治疗：IFN-、IL-2、GM-CSF,G-CSF；（2）抗体免疫治疗：anti-Her-2/Neu、anti-EGFR、anti-CD20；导向药物治疗：肿瘤特异抗体与毒素、放射性物质或细胞毒性药物偶联。（3）自体免疫效应细胞过继免疫疗法：TIL+IL-2合用于治疗晚期肿瘤有一定效果，疗效有待提高。被动免疫治疗：353肿瘤预防HPV疫苗是第一个以预防癌症为目的的疫苗,已证明其能预防宫颈癌；HBV疫苗有助于预防肝癌。3肿瘤预防36思考题肿瘤抗原的分类，特点。抗肿瘤免疫作用机制。肿瘤细胞免疫逃逸的机制。肿瘤的免疫治疗有哪些？思考题肿瘤抗原的分类，特点。3722肿瘤免疫

（TumorImmunology）

肿瘤抗原杀伤肿瘤的免疫效应机制免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系肿瘤的免疫诊断与防治（教材p210)22肿瘤免疫

（TumorImmunolog38

肿瘤:一群失去正常生长调控机制，发生恶性转化的自身细胞。

癌

肿瘤:一群失去正常生长调控机制，发生恶性转化的自身细胞。

39一、肿瘤抗原（TumorAntigens）是指细胞癌变过程中出现的新抗原及过度表达的抗原物质的总称。生理作用：诱导体液和细胞免疫应答；应用于：肿瘤靶向免疫治疗；肿瘤免疫学诊断。一、肿瘤抗原（TumorAntigens）是指细胞癌变过40(免疫学教学课件)18肿瘤免疫41(免疫学教学课件)18肿瘤免疫422、TAA正常细胞和肿瘤细胞都表达的抗原，但肿瘤细胞的表达量明显高于正常细胞；CT（cancer-testisantigen)癌睾抗原，正常仅表达在睾丸和/或卵巢组织，可在多种肿瘤中表达。AFP(alpha-fetoprotein)：甲胎蛋白，肝癌高表达。CEA(carcinoembryonicantigen)：癌胚抗原，结肠癌高表达。机体对胚胎性抗原多处于耐受状态，其免疫原性弱，但是可辅助诊断。2、TAA正常细胞和肿瘤细胞都表达的抗原，但肿瘤细胞的表达量43(免疫学教学课件)18肿瘤免疫44分泌型胚胎抗原，主要由胎肝和卵黄囊产生的70kDa的糖蛋白；正常成人血清中含量极微≤20ng/ml；肝细胞发生癌变时，血清中含量急剧增加，常超过500ng/ml；肝癌早期筛查、诊断、判断疗效和监视复发的一项重要免疫学指标。甲胎蛋白(alphafetoprotein,AFP)分泌型胚胎抗原，主要由胎肝和卵黄囊产生的70kDa的糖蛋白45膜结合型、分子质量为180kDa的糖蛋白；最初在结肠癌和直肠癌组织中检出；高水平出现于2-6月胎儿肠、胰和肝脏等组织；正常机体，消化道分泌后大多进入肠腔，血清中水平极低（＜2-5ng/ml）；细胞癌变时，进入血液，血清水平增高；非消化道特异性的肿瘤抗原；临床观察CEA动态水平，有助于判断疗效及复发、转移。癌胚抗原(CEA)膜结合型、分子质量为180kDa的糖蛋白；癌胚抗原(CEA46肿瘤抗原的生物学意义肿瘤抗原是肿瘤特异性免疫应答的重要靶抗原；肿瘤抗原可以作为肿瘤诊断和治疗的辅助手段，如CEA、AFP等。肿瘤抗原的生物学意义肿瘤抗原是肿瘤特异性免疫应答的重要靶抗原47抗体药物靶向治疗靶向载体：如：Zevalin,利卡汀，

Zevalin由放射性同位素钇90和CD20单抗组成；诱导免疫应答：具ADCC,CDC效应，如：Rituximab(anti-CD20)。抗体药物靶向治疗靶向载体：如：Zevalin,利卡汀，Z48二、抗肿瘤免疫效应机制

(EffectorMechanismsAgainstTumor)二、抗肿瘤免疫效应机制

(EffectorMechanis491、适应性免疫应答EffectCells:CD4+TCellMHC-ⅡCD8+CTLMHC-Ⅰ（1）Cellularimmuneresponse1、适应性免疫应答EffectCells:（1）Cel50肿瘤细胞破碎释放出肿瘤抗原攻击肿瘤细胞细胞因子辅助信号CD4+T肿瘤抗原的加工、处理及有效递呈CD4+T细胞肿瘤抗原特异性CD4+T细胞增殖肿瘤抗原特异的细胞毒性T细胞（CTL）特异性抗肿瘤细胞免疫应答过程树突状细胞肿瘤细胞破碎释攻击肿瘤细胞细胞因子辅助信号CD4+T肿瘤抗原51Th辅助CD8+T细胞的增殖分化Th辅助CD8+T细胞的增殖分化52目前认为，CD8+CTL是抗肿瘤免疫的主要效应细胞。CD8+CTL杀伤肿瘤细胞的机制：

1、穿孔素：打孔；

2、颗粒酶（丝氨酸蛋白酶）：促发靶细胞凋亡；

3、FasL：启动靶细胞凋亡；

4、产生TNF等多种细胞因子：TNF-TNFR杀伤靶细胞；

5、产生多种趋化因子，吸引天然免疫细胞，杀伤靶细胞。目前认为，CD8+CTL是抗肿瘤免疫的主要效应细胞。53CTL杀伤肿瘤细胞的机制

MechanismsoftargetcellkillingbycytolyticTcellsCTLTNFRTNFCTL杀伤肿瘤细胞的机制

Mechanismsoftar54CD4+Th细胞在CD8+CTL的激活中起重要的辅助作用；CD4+Th细胞参与抗肿瘤细胞免疫效应，主要是通过其释放的细胞因子如白细胞介素2(IL-2)、IFN-γ等，激活单核巨噬细胞、NK细胞，并增强CD8+CTL的杀伤功能。CD4+Th细胞在CD8+CTL的激活中起重要的辅助作用；55（2）HumoralimmuneresponseComplementmediatedcytotoxicityADCC：NK、Mɸ抗体不是抗肿瘤免疫的重要效应因素（2）HumoralimmuneresponseComp56抗体介导的抗肿瘤免疫应答过程(ADCC)抗体介导的抗肿瘤免疫应答过程(ADCC)572固有免疫应答NKcells选择性杀伤MHCⅠ类分子表达低下或缺如的肿瘤细胞肿瘤早期发挥免疫效应，第一道防线MФδT2固有免疫应答NKcells58NK细胞抗肿瘤作用NK细胞抗肿瘤作用59巨噬细胞抗肿瘤作用活化的巨噬细胞(通过清杂受体）识别肿瘤细胞结合后，通过溶酶体酶等直接杀伤肿瘤细胞处理和提呈肿瘤抗原，激活T细胞，以产生特异性抗肿瘤细胞免疫应答；巨噬细胞表面上有FcR，通过特异性抗体介导ADCC效应杀伤肿瘤细胞；活化的巨噬细胞分泌TNF、一氧化氮(NO)等细胞毒性因子间接杀伤肿瘤细胞。巨噬细胞抗肿瘤作用60三、肿瘤细胞免疫逃逸的机制MechanismsofTumorEscape机制复杂，涉及多方面，包括：肿瘤细胞本身肿瘤微环境宿主免疫系统三、肿瘤细胞免疫逃逸的机制MechanismsofTu61(一）与肿瘤细胞有关的因素1肿瘤细胞产生的抗原不能诱导免疫应答：

免疫原性弱或表位减少或缺失2MHCI类分子表达下调或缺失3缺乏共刺激分子：CD80、CD864肿瘤细胞导致免疫抑制：细胞因子：TGF、IL-10；诱导抑制性细胞：Treg、

Gr-1+CD11b+5肿瘤细胞的“漏逸”：瘤细胞生长快于免疫系统清除6肿瘤细胞的凋亡抵抗：抗凋亡分子高表达（Bcl-2），凋亡诱导分子不或弱表达（Fas）(一）与肿瘤细胞有关的因素1肿瘤细胞产生的抗原不能诱导免疫62EscapefromimmunosurveillanceLackofNeo-antigensEscapefromimmunosurveillance63EscapefromimmunosurveillanceLackofco-stimulatorymoleculesEscapefromimmunosurveillance64EscapefromimmunosurveillanceLackofclassIMHCEscapefromimmunosurveillance65EscapefromimmunosurveillanceTumorssecreteImmunosuppressiveMoleculesEscapefromimmunosurveilla