《实验性肝性脑病》课件

实验性肝性脑病

1精品医学实验性肝性脑病1精品医学实验目的掌握肝性脑病的概念、发病机制和临床表现。掌握氨中毒复制肝性脑病动物模型的方法。熟悉氨在肝性脑病发病机制中的作用。2精品医学实验目的掌握肝性脑病的概念、发病机制和临床表现。2精品医学病因与分类发病机制诱发因素实验原理肝性脑病3精品医学病因与分类实验原理肝性脑病3精品医学概念

是继发于严重肝脏疾病的神经精神综合征。是由于急性或慢性肝功能不全，使大量毒性代谢产物在血循环中堆积，临床上出现一系列神经精神症状，最终出现肝性昏迷。4精品医学概念4精品医学严重肝脏疾患肝脏不能处理毒性代谢产物门-体分流毒性产物绕过肝脏5精品医学严重肝脏疾患肝脏不能处理门-体分流毒性产物5精品医学病因与分类6精品医学病因与分类6精品医学一、病因

严重肝功能障碍1.晚期肝硬化2.急性重型病毒性肝炎3.晚期肝癌4.严重急性肝中毒5.门-体静脉分流术后7精品医学一、病因7精品医学二、分类

内源性肝性脑病、外源性肝性脑病

由急性严重肝细胞坏死

引起，毒性物质在通过肝脏时未经解毒即进入体循环。多由慢性肝脏疾患引起，毒性物质通过分流绕过肝脏，未经解毒即进入体循环。8精品医学二、分类由急性严重肝细胞坏死

引起，毒性物质在通过肝脏时未经第一期：轻微的性格及行为异常记忆力下降，学习、定向障碍(前驱期)三、分期与临床表现9精品医学第一期：轻微的性格及行为异常(前驱期)三、分期与临床表现9精第二期：嗜睡期，精神错乱、肌张力增高、扑翼样震颤

(昏迷前期)10精品医学第二期：嗜睡期，精神错乱、肌张力增高、扑翼样震颤(昏肝性脑病第三期第三期：昏睡期，精神错乱、易怒、暴躁(昏睡期)11精品医学肝性脑病第三期第三期：昏睡期，精神错乱、易怒、暴躁(昏睡期)肝性脑病第四期第四期：昏迷期，神志丧失、不能唤醒(昏迷期)12精品医学肝性脑病第四期第四期：昏迷期，神志丧失、不能唤醒(昏迷期)113精品医学13精品医学发病机制14精品医学发病机制14精品医学

１、氨中毒学说 ２、假性神经递质学说 ３、血浆氨基酸失衡学说 ４、GABA学说

15精品医学１、氨中毒学说15精品医学一、氨中毒学说NH3↑

脑代谢、功能障碍16精品医学一、氨中毒学说NH3↑16精品医学

（一）血氨升高

1、血氨清除不足A、酶系统受损B、底物不足C、消耗大量ATP17精品医学（一）血氨升高A、酶系统受损17精品医学

75%的氨来源于肠道蛋白质氨基酸氨氧化酶尿素氨尿素酶

2、血氨产生过多18精品医学75%的氨来源于肠道蛋白质氨基酸氨氧化酶尿素氨尿（1）肠道产氨增多上消化道出血血液蛋白质分解氨产生增加19精品医学（1）肠道产氨增多上消化道出血血液蛋白质分解氨产生增加19肠粘膜淤血、水肿食物消化、吸收和排空氨的生成增多20精品医学肠粘膜淤血、水肿食物消化、吸收和排空氨的生成增多20精品医学肝肾综合征氮质血症弥散入肠道的尿素↑产氨增多21精品医学肝肾综合征氮质血症弥散入产氨增多21精品医学（2）肾脏产氨增多

pH对肾泌氨及肠道吸收氨的影响

NH4+NH3H+OH-22精品医学（2）肾脏产氨增多pH对肾泌氨及肠道吸收氨的影响（3）肌肉产氨增多肌肉收缩加剧

腺苷酸分解产氨增多23精品医学（3）肌肉产氨增多肌肉收缩加剧腺苷酸分解产氨增多23精品医上消化道出血高蛋白饮食血氨升高肠道细菌产氨增加肝硬化肠粘膜淤血、水肿肌肉分解代谢增强肾脏产氨24精品医学上消化道出血高蛋白饮食血氨升高肠道细菌产氨增加肝硬化肠粘膜淤

（二）氨对脑的毒性作用

1.干扰脑细胞的能量代谢(氨从四个环节干扰脑组织有氧氧化)25精品医学（二）氨对脑的毒性作用1.干扰脑细胞的能量代氨对脑组织的毒性作用

示意图-能量代谢

①

②

③

④

26精品医学氨对脑组织的毒性作用

示意图-能量代谢①②③④2

2.使脑内神经递质含量发生改变兴奋性神经递质(谷氨酸、乙酰胆碱):减少抑制性神经递质(谷氨酰胺、γ-氨基丁酸):增多(氨干扰脑内两类四种神经递质含量)27精品医学2.使脑内神经递质含量发生改变兴奋性神⑤

⑥

⑦

⑧

28精品医学⑤⑥⑦⑧28精品医学3.对神经细胞膜有抑制作用干扰Na+-K+-ATPase活性NH3K+内流减少，影响Na+-K+的正常膜分布神经冲动的形成、传导受抑制29精品医学3.对神经细胞膜有抑制作用干扰Na+-K+-ATPase活二、假性神经递质学说与正常(真性)神经递质结构相似，但其功能却远较正常神经递质为弱的一类物质(递质)30精品医学二、假性神经递质学说与正常(真性)神经递质结构相似，但其功能正常及假性神经递质31精品医学正常及假性神经递质31精品医学苯丙氨酸酪氨酸酪胺羟苯乙醇胺

苯乙胺氨基酸脱羧酶苯乙醇胺β-羟化酶32精品医学苯丙氨酸酪氨酸酪胺苯乙胺氨基酸脱羧酶苯乙醇胺β-羟化酶32精33精品医学33精品医学

假性神经递质的致病作用

脑干网状结构是维持意识的基础。外周感受器的神经冲动脑干网状结构上行激动系统维持大脑皮层兴奋34精品医学假性神经递质的致病作用外周感受器的脑假性神经递质增多竞争性取代正常神经递质网状结构上行激动系统功能障碍昏睡、昏迷35精品医学假性神经递质增多竞争性取代正常神经递质网状结构上行激动系统功

1.血浆氨基酸分类

支链氨基酸(branchchainaminoacid,BCAA)：

缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸

芳香族氨基酸（aromaticaminoacid,AAA)：

苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸

三、氨基酸失衡学说36精品医学1.血浆氨基酸分类三、氨基酸失衡学氨基酸平衡图3.0～3.50.6～1.237精品医学氨基酸平衡图3.0～3.50.6～1.237精品医学

2.血浆氨基酸失衡及机制

AAA↑(胰高血糖素↑)

BCAA↓

(胰岛素↑)38精品医学2.血浆氨基酸失衡及机制38精品医学氨基酸代谢不平衡机制示意图↑胰高血糖素↑↑肌肉、肝脏分解代谢↑骨骼肌内摄取利用增加39精品医学氨基酸代谢不平衡机制示意图↑胰高血糖素↑↑肌肉、肝脏分解代谢

3.血浆氨基酸失衡与肝性脑病

AAA:酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸BCAA:亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸

由同一载体转运而通过血脑屏障

假性神经递质↑↑↑

40精品医学3.血浆氨基酸失衡与肝性脑病40精品医学苯乙胺苯乙醇胺脱羧酶-羟化酶酪胺羟苯乙醇胺脱羧酶-羟化酶AAA↑BCAA↓血脑屏障5-羟色氨酸5-羟色胺↑羟化酶脱羧酶多巴多巴胺↓去甲肾上腺素↓×××苯丙氨酸酪氨酸色氨酸羟化酶羟化酶脱羧酶-羟化酶41精品医学苯乙胺苯乙醇胺脱羧酶-羟化酶酪胺羟苯乙醇胺脱羧酶-羟化酶血浆氨基酸失衡学说：假性神经递质学说的补充和发展。42精品医学血浆氨基酸失衡学说：42精品医学四、γ-氨基丁酸学说

1.GABA来源：

谷氨酸

GABA肠道细菌脱羧酶

突触间隙GABA↑神经类固醇类物质↑GABA受体-配体结合2.毒性作用：抑制性神经递质血NH3↑43精品医学四、γ-氨基丁酸学说谷氨酸GABAsiteBenzodiazepinessiteBenzodiazepinessite44精品医学GABABenzodiazepinesBenzodiazepGABAsiteBenzodiazepinessiteBenzodiazepinessiteGABACl-45精品医学GABABenzodiazepinesBenzodiazepGABA与突触后神经元的特异性GABA受体结合

↓氯离子通道开放

↓氯离子进入胞内↑

↓神经细胞静息电位处于超极化状态

↓突触后抑制

↓肝性脑病46精品医学GABA与突触后神经元的特异性GABA受体结合46精品医学血氨↑胰高血糖素↑胰岛素↑谷氨酰胺↑脑内GABA↑,神经类固醇↑,受体-配体结合↑促进中性AA入脑氨基酸失衡假性神经递质↑正常神经递质↓GABA作用↑+谷氨酸47精品医学血氨↑胰高血糖素↑谷氨酰胺↑脑内GABA↑,神经类固醇↑,受诱发因素48精品医学诱发因素48精品医学消化道出血：食管下端和胃底部静脉曲张曲张的食管下端静脉破裂血液中蛋白分解氨产生增加49精品医学消化道出血：食管下端和胃底部静脉曲张的食管血液中蛋白分解氨

2.电解质和酸碱平衡紊乱NH3NH4+H+OH-50精品医学2.电解质和酸碱平衡紊乱NH3NH4+H+OH-50精品肾小管上皮细胞血液管腔NH3H+NH4+酸中毒时51精品医学肾小管上皮细胞血液管腔NH3H+NH4+酸中毒时51精品医学肾小管上皮细胞血液管腔碱中毒时OH-NH3促进氨的生成与吸收52精品医学肾小管上皮细胞血液管腔碱中毒时OH-NH3促进氨的生成与吸收

3.感染：细菌及其毒素加重肝实质损伤感染组织蛋白分解内源性氮负荷氨产生增多53精品医学3.感染：细菌及其毒素加重肝实质损伤感染组织蛋白内源性氨

4.肾功能障碍：氮质血症肝性脑病肾功能不全血尿素浓度肠腔内尿素54精品医学4.肾功能障碍：氮质血症肝性脑病肾功能不全血尿素浓度肠腔

5.高蛋白饮食蛋白氨及有毒物质↑肠道细菌55精品医学5.高蛋白饮食蛋白氨及有毒物质↑肠道细菌55精品医学实验原理采用大部分肝叶结扎法，造成肝功能严重损害，然后经十二指肠输入氯化铵溶液，使动物体内血氨迅速升高，以致出现震颤、抽搐、昏迷等肝性脑病的症状。56精品医学实验原理采用大部分肝叶结扎法，造成肝功能严重损害，然后经十二动物：家兔。器材：常规动物手术器械、兔台、5ml和20ml注射器、细导尿管、粗棉线、纱布。

药品：1%普鲁卡因、5%氯化铵溶液。实验用品57精品医学动物：家兔。实验用品57精品医学1、称重、固定、腹部正中备皮。实验步骤2、1%普鲁卡因（7~8ml）作上腹壁正中局麻，自剑突下沿腹白线，作上腹正中纵切口约7~8cm，打开腹腔。58精品医学1、称重、固定、腹部正中备皮。实验步骤2、1%普鲁卡因（7~3、暴露肝脏，切断镰状韧带和肝胃韧带，完全游离肝叶。注意事项：游离肝脏要轻柔，剪镰状韧带时勿损伤膈肌!59精品医学3、暴露肝脏，切断镰状韧带和肝胃韧带，完全游离肝叶。注意事项4、结扎肝叶：保留右外叶及尾叶。注意事项：结扎肝叶应靠近根部肝门处，避免损伤肝叶造成出血！60精品医学4、结扎肝叶：保留右外叶及尾叶。注意事项：60精品医学5、十二指肠插管。注意事项：朝向十二指肠方向，插入肠腔约4-5cm，必须固定牢固，以防插管滑脱掉入腹腔。61精品医学5、十二指肠插管。注意事项：61精品医学6、将细导尿管另一端置于腹腔之外，用止血钳夹住腹壁，关闭腹腔。每隔5min向插管内注入5％氯化铵溶液5ml，直至动物出现抽搐。注意事项：术后须关闭腹腔，避免腹压升高导致内脏外溢！62精品医学6、将细导尿管另一端置于腹腔之外，用止血钳夹住腹壁，关闭腹腔实验分组结扎+生理盐水：1组不结扎+NH4Cl液：2、3组结扎+NH4Cl液：4、5、6、7组63精品医学实验分组63精品医学观察项目实验前实验后角膜反射疼痛刺激反应肌张力角弓反张出现时间——单位体重的氯化铵用量——（ml/kg）死亡时间——实验结果记录64精品医学观察项目实验前实验后角膜反射实验结果记录64精品医学思考题为什么从十二肠道注入氯化铵溶液可使家兔的血氨升高？血氨升高引起肝性脑病的机制是什么？各实验组出现不同结果说明了什么问题？65精品医学思考题为什么从十二肠道注入氯化铵溶液可使家兔的血氨升高？血氨实验性肝性脑病

66精品医学实验性肝性脑病1精品医学实验目的掌握肝性脑病的概念、发病机制和临床表现。掌握氨中毒复制肝性脑病动物模型的方法。熟悉氨在肝性脑病发病机制中的作用。67精品医学实验目的掌握肝性脑病的概念、发病机制和临床表现。2精品医学病因与分类发病机制诱发因素实验原理肝性脑病68精品医学病因与分类实验原理肝性脑病3精品医学概念

是继发于严重肝脏疾病的神经精神综合征。是由于急性或慢性肝功能不全，使大量毒性代谢产物在血循环中堆积，临床上出现一系列神经精神症状，最终出现肝性昏迷。69精品医学概念4精品医学严重肝脏疾患肝脏不能处理毒性代谢产物门-体分流毒性产物绕过肝脏70精品医学严重肝脏疾患肝脏不能处理门-体分流毒性产物5精品医学病因与分类71精品医学病因与分类6精品医学一、病因

严重肝功能障碍1.晚期肝硬化2.急性重型病毒性肝炎3.晚期肝癌4.严重急性肝中毒5.门-体静脉分流术后72精品医学一、病因7精品医学二、分类

内源性肝性脑病、外源性肝性脑病

由急性严重肝细胞坏死

引起，毒性物质在通过肝脏时未经解毒即进入体循环。多由慢性肝脏疾患引起，毒性物质通过分流绕过肝脏，未经解毒即进入体循环。73精品医学二、分类由急性严重肝细胞坏死

引起，毒性物质在通过肝脏时未经第一期：轻微的性格及行为异常记忆力下降，学习、定向障碍(前驱期)三、分期与临床表现74精品医学第一期：轻微的性格及行为异常(前驱期)三、分期与临床表现9精第二期：嗜睡期，精神错乱、肌张力增高、扑翼样震颤

(昏迷前期)75精品医学第二期：嗜睡期，精神错乱、肌张力增高、扑翼样震颤(昏肝性脑病第三期第三期：昏睡期，精神错乱、易怒、暴躁(昏睡期)76精品医学肝性脑病第三期第三期：昏睡期，精神错乱、易怒、暴躁(昏睡期)肝性脑病第四期第四期：昏迷期，神志丧失、不能唤醒(昏迷期)77精品医学肝性脑病第四期第四期：昏迷期，神志丧失、不能唤醒(昏迷期)178精品医学13精品医学发病机制79精品医学发病机制14精品医学

１、氨中毒学说 ２、假性神经递质学说 ３、血浆氨基酸失衡学说 ４、GABA学说

80精品医学１、氨中毒学说15精品医学一、氨中毒学说NH3↑

脑代谢、功能障碍81精品医学一、氨中毒学说NH3↑16精品医学

（一）血氨升高

1、血氨清除不足A、酶系统受损B、底物不足C、消耗大量ATP82精品医学（一）血氨升高A、酶系统受损17精品医学

75%的氨来源于肠道蛋白质氨基酸氨氧化酶尿素氨尿素酶

2、血氨产生过多83精品医学75%的氨来源于肠道蛋白质氨基酸氨氧化酶尿素氨尿（1）肠道产氨增多上消化道出血血液蛋白质分解氨产生增加84精品医学（1）肠道产氨增多上消化道出血血液蛋白质分解氨产生增加19肠粘膜淤血、水肿食物消化、吸收和排空氨的生成增多85精品医学肠粘膜淤血、水肿食物消化、吸收和排空氨的生成增多20精品医学肝肾综合征氮质血症弥散入肠道的尿素↑产氨增多86精品医学肝肾综合征氮质血症弥散入产氨增多21精品医学（2）肾脏产氨增多

pH对肾泌氨及肠道吸收氨的影响

NH4+NH3H+OH-87精品医学（2）肾脏产氨增多pH对肾泌氨及肠道吸收氨的影响（3）肌肉产氨增多肌肉收缩加剧

腺苷酸分解产氨增多88精品医学（3）肌肉产氨增多肌肉收缩加剧腺苷酸分解产氨增多23精品医上消化道出血高蛋白饮食血氨升高肠道细菌产氨增加肝硬化肠粘膜淤血、水肿肌肉分解代谢增强肾脏产氨89精品医学上消化道出血高蛋白饮食血氨升高肠道细菌产氨增加肝硬化肠粘膜淤

（二）氨对脑的毒性作用

1.干扰脑细胞的能量代谢(氨从四个环节干扰脑组织有氧氧化)90精品医学（二）氨对脑的毒性作用1.干扰脑细胞的能量代氨对脑组织的毒性作用

示意图-能量代谢

①

②

③

④

91精品医学氨对脑组织的毒性作用

示意图-能量代谢①②③④2

2.使脑内神经递质含量发生改变兴奋性神经递质(谷氨酸、乙酰胆碱):减少抑制性神经递质(谷氨酰胺、γ-氨基丁酸):增多(氨干扰脑内两类四种神经递质含量)92精品医学2.使脑内神经递质含量发生改变兴奋性神⑤

⑥

⑦

⑧

93精品医学⑤⑥⑦⑧28精品医学3.对神经细胞膜有抑制作用干扰Na+-K+-ATPase活性NH3K+内流减少，影响Na+-K+的正常膜分布神经冲动的形成、传导受抑制94精品医学3.对神经细胞膜有抑制作用干扰Na+-K+-ATPase活二、假性神经递质学说与正常(真性)神经递质结构相似，但其功能却远较正常神经递质为弱的一类物质(递质)95精品医学二、假性神经递质学说与正常(真性)神经递质结构相似，但其功能正常及假性神经递质96精品医学正常及假性神经递质31精品医学苯丙氨酸酪氨酸酪胺羟苯乙醇胺

苯乙胺氨基酸脱羧酶苯乙醇胺β-羟化酶97精品医学苯丙氨酸酪氨酸酪胺苯乙胺氨基酸脱羧酶苯乙醇胺β-羟化酶32精98精品医学33精品医学

假性神经递质的致病作用

脑干网状结构是维持意识的基础。外周感受器的神经冲动脑干网状结构上行激动系统维持大脑皮层兴奋99精品医学假性神经递质的致病作用外周感受器的脑假性神经递质增多竞争性取代正常神经递质网状结构上行激动系统功能障碍昏睡、昏迷100精品医学假性神经递质增多竞争性取代正常神经递质网状结构上行激动系统功

1.血浆氨基酸分类

支链氨基酸(branchchainaminoacid,BCAA)：

缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸

芳香族氨基酸（aromaticaminoacid,AAA)：

苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸

三、氨基酸失衡学说101精品医学1.血浆氨基酸分类三、氨基酸失衡学氨基酸平衡图3.0～3.50.6～1.2102精品医学氨基酸平衡图3.0～3.50.6～1.237精品医学

2.血浆氨基酸失衡及机制

AAA↑(胰高血糖素↑)

BCAA↓

(胰岛素↑)103精品医学2.血浆氨基酸失衡及机制38精品医学氨基酸代谢不平衡机制示意图↑胰高血糖素↑↑肌肉、肝脏分解代谢↑骨骼肌内摄取利用增加104精品医学氨基酸代谢不平衡机制示意图↑胰高血糖素↑↑肌肉、肝脏分解代谢

3.血浆氨基酸失衡与肝性脑病

AAA:酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸BCAA:亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸

由同一载体转运而通过血脑屏障

假性神经递质↑↑↑

105精品医学3.血浆氨基酸失衡与肝性脑病40精品医学苯乙胺苯乙醇胺脱羧酶-羟化酶酪胺羟苯乙醇胺脱羧酶-羟化酶AAA↑BCAA↓血脑屏障5-羟色氨酸5-羟色胺↑羟化酶脱羧酶多巴多巴胺↓去甲肾上腺素↓×××苯丙氨酸酪氨酸色氨酸羟化酶羟化酶脱羧酶-羟化酶106精品医学苯乙胺苯乙醇胺脱羧酶-羟化酶酪胺羟苯乙醇胺脱羧酶-羟化酶血浆氨基酸失衡学说：假性神经递质学说的补充和发展。107精品医学血浆氨基酸失衡学说：42精品医学四、γ-氨基丁酸学说

1.GABA来源：

谷氨酸

GABA肠道细菌脱羧酶

突触间隙GABA↑神经类固醇类物质↑GABA受体-配体结合2.毒性作用：抑制性神经递质血NH3↑108精品医学四、γ-氨基丁酸学说谷氨酸GABAsiteBenzodiazepinessiteBenzodiazepinessite109精品医学GABABenzodiazepinesBenzodiazepGABAsiteBenzodiazepinessiteBenzodiazepinessiteGABACl-110精品医学GABABenzodiazepinesBenzodiazepGABA与突触后神经元的特异性GABA受体结合

↓氯离子通道开放

↓氯离子进入胞内↑

↓神经细胞静息电位处于超极化状态

↓突触后抑制

↓肝性脑病111精品医学GABA与突触后神经元的特异性GABA受体结合46精品医学血氨↑胰高血糖素↑胰岛素↑谷氨酰胺↑脑内GABA↑,神经类固醇↑,受体-配体结合↑促进中性AA入脑氨基酸失衡假性神经递质↑正常神经递质↓GABA作用↑+谷氨酸112精品医学血氨↑胰高血糖素↑谷氨酰胺↑脑内GABA↑,神经类固醇↑,受诱发因素113精品医学诱发因素48精品医学消化道出血：食管下端和胃底部静脉曲张曲张的食管下端静脉破裂血液中蛋白分解氨产生增加114精品医学消化道出血：食管下端和胃底部静脉曲张的食管血液中蛋白分解氨

2.电解质和酸碱平衡紊乱NH3NH4+H+OH-115精品医学2.电解质和酸碱平衡紊乱NH3NH4+H+OH-50精品肾小管上皮细胞血液管腔NH3H+NH4+酸中毒时116精品医学肾小管上皮细胞血液管腔NH3H+NH4+酸中毒时51精品医学肾小管上皮细胞血液管腔碱中毒时OH-NH3促进氨的生成与吸收117精品医学肾小管上皮细胞血液管腔碱中毒时OH-NH3促进氨的生成与吸收

3.感染：细菌及其毒素加重肝实质损伤感染组织蛋白分解内源性氮负荷氨产生增多118精品医学3.感染：细菌及其毒素加重肝实质损伤感染组织蛋白内源性氨

4.肾功能障碍：氮质血症肝性脑病肾功