中国肿瘤相关静脉栓塞症预防与治疗课件

',金华市中心医院批7冲号金华医院中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗1背景治疗和预防2定义:>深静脉血栓形成(deepvenousthrombosis，DVT)是血液在深静脉内不正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，多发生于下肢；血栓脱落可引起肺动脉栓塞(pulmonaryembolism，PE)，两者合称为静脉血栓栓塞症(venousthromboembolism，VTE)。>DVT常导致PE和血栓后综合征(post-thromboticsyndrome,PTS)4静脉血栓栓塞性疾病：静脉血栓栓塞症(venousthromboembolism，

VTE)，包括深静脉血栓(deepvenousthrombosis，DVT)和肺血栓栓塞症(pulmonarythromboembolism,PTE)>VTE是肿瘤的重要并发症之一，发生率为4%~20%,也是导致肿瘤患者死亡的原因之一。A肿瘤患者发生VTE［包括DVT和肺栓塞(PE)］的风险比非肿瘤患者高数倍。住院和接受积极治疗的肿瘤患者是VTE发生的高危人群。>国外循证医学研究发现，肿瘤患者伴血栓形成风险升高4.1倍，而化疗则升高6.5倍。A在所有VTE患者中，肿瘤患者占20%,其中接受化疗的患者约占所有VTE患者的13%。5肿瘤与VTE＞DVT好发于下肢深静脉，发生于胭静脉以上部位的近端DVT是PE栓子的重要来源。PTE指来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致疾病，以肺循环和呼吸功能障碍为其主要临床和病理生理特征。＞恶性肿瘤本身即为VTE的重要高危因素。恶性肿瘤细胞及其产物与宿主细胞相互作用产生高凝状态，引起机体防御血栓形成的功能减低。＞恶性肿瘤患者多有凝血机制异常，表现为FDP增高、血小板增多、血小板聚集功能亢进、纤维蛋白溶解低下和高FIB血症等。＞肿瘤患者发生VTE的风险较非肿瘤患者至少增加4~6倍，并导致其存活率显著下降6＞根据尸检资料，各系统肿瘤患者PE发生率如下：胰腺癌35%,肺癌20%,泌尿系统癌19%,结肠癌15%,胃癌16%,乳腺癌15%。＞恶性肿瘤患者如应用化疗可引起血管内皮细胞的毒性反应及损伤,某些化疗药物如环磷酰胺、甲氨蝶吟、丝裂霉素等可使PC缺乏，ATIII减少；而某些抗血管生成抑制治疗(如贝伐单抗、沙利度胺、来那度胺、恩度)的VTE发病率升高°＞原发性肝癌切除术后PVT形成的发生率为0.4%(5/1269)，均发生在术后1周内，以丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶和乳酸脱氢酶短时间内急剧升高为初发表现。VTE的高风险因素：包括不完全手术切除、术后抗血管生成药物的使用、EGFR-TKI的应用及术前D-Dimer水平增高。临床表现>DVT：典型的临床症状包括疼痛、静脉血栓形成的同侧下肢远端水肿和沉重或锁骨上区水肿，但并非所有病例均存在上述症状。>典型的临床症状包括疼痛、静脉血栓形成的同侧下肢远端水肿和沉重或锁骨上区水肿，但并非所有病例均存在上述症状。>D-Dimer检验用于肿瘤患者的DVT诊断可靠性有限，肿瘤患者D-Dimer均升高。这时应考虑应用PC,如PC下降应该考虑高凝的可能。9患者突然肿胀、疼痛、软组织张力增高；活动后加重，抬高患肢DVT的临床表现可减轻，静脉血栓部位常有压痛。发病周后，患肢可出现浅静■脉显露或扩张。严■血栓位于小腿肌肉静脉丛时，Homans征和Neuhof征呈阳性重■（患肢伸直，足突然背屈时，弓I起小腿深部肌肉疼痛，为Homans征阳性；压迫小腿后方，引起局部疼痛，为Neuhof征阳性）。股白肿为全下肢明显肿胀、剧痛，股三角区、胭窝、小腿后方均有压痛，皮肤苍白，伴体温升高和心率加快。股青肿是下肢DVT最严重的情况，由于骼股静脉及其侧支全部被血栓堵塞，静脉回流严重受阻，组织张力极高，导致下肢动脉痉挛，肢体缺血；临床表现为患肢剧痛，皮肤发亮呈青紫色、皮温低伴有水疱，足背动脉搏动消失，全身反应强烈，体温升高不及时处理休克和静脉性坏疽10血栓后综合征(PTS)是深静脉血栓(DVT)最常见的长期并发症。制.08/岫SftttKif栅例1血菅扩张觥扩张发红'物酥沉着小贼压斓蛾酬硬化开岬或他合翻表1深静脉血栓形成的危险因素原发性因素抗凝血酶缺乏蛋白C缺乏评估危险因素先天性异常纤维蚩白原血症高同型半■腕氨酸血症抗心磷脂抗体阳性纤溶随原激活物抑制制过多凝血酶原2O2IOA基因变异继发性因素骼粉脉压迫综合征损伤、骨折脑卒中，掩痪或农期卧床高龄中心静脉插管下肢静脉功能不全吸烟妊娠、产后克罗恩病肾病综合征血液高凝（红细胞增多症，巨球蛋臼血症.骨髓增生异常综合征）V因子Leiden突变（活化蛋白C抵抗）纤溶菊原缺乏异常纤溶酶原血症蛋白S缺乏XI因子缺乏血小板异常手术与制动长期使用雌激素恶性肿瘤肥胖心、肺功能不全长时间乘坐交通工只口服避孕药猿疮抗凝物人工血管或血管腔内移植物静脉血栓栓塞症病史重症感染12表2静脉血栓栓塞症的风险评估模型（2014年）危险评分（分）优势比（95%CI）评估肿瘤相关胃癌或胰腺癌24.3(1.2~15.6)危险因素肺、淋巴、妇科、膀胱或睾丸肿瘤11.5(0.9~2.7)血小板计数N350x109/L11.8(1.1^3.2)血红蛋白＜100g/L12.4(1.4~4.2)白细胞计数＞llx109/L12.2(1.2^4.0)体重指数N3512.5(13^4.7)13评估肿瘤相关危险因素表6肿瘤患者静脉血栓栓塞症（VTE）风险因素-般性风险因素肿瘤进展期晚期癌症风险更高的癌症类型：胰腺癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌、脑瘤、妇科癌症（宫颈癌、卵巢癌）、肺癌、恶性淋巴瘤、骨髓增殖性疾病、睾丸癌、食管癌、肝癌局部大面积淋巴结病变伴外部血管压迫家族性和（或）获得性高凝状态（包括妊娠）内科合并症：感染、肾病、肺病、充血性心力衰竭、动脉血栓栓塞症体力状态差高龄治疗相关性大型手术风险因素中心静脉插管/外周静脉插管化疗，特别是使用贝伐单抗；沙利度胺和（或）来那度胺加高剂量地塞米松外源性雌激素复合物：激素替代治疗（HRT）；避孕药；他莫昔芬/雷洛昔芬；己烯雌酚；抗血管生成抑制剂恩度郦鼬赠蹶o；b；。诊情飙觥制甄翩思、副眦椭、Kt>300x10^IMMBtJoiOxiolwa<ioog/Lotrnw燃髓解Mifi>16^；fflft；«14评估肿瘤相关危险因素表3深静脉血栓形成高危评分（Caprini）病史实验室检查手术评分（分）41~＜60岁；体重指数＞25;不明原因死产，习惯性流产（N3次）,早产伴有新生儿毒血症或发育受限；妊娠期或产后（1个月内）；口服避孕药或激素替代治疗；卧床的内科患者；炎症性肠病史；下肢水肿；静脉曲张；严重的肺部疾病，含肺炎（1月个内）；肺功能异常，慢性阻塞性肺疾病；急性心肌梗死；充血性心力衰竭（1个月内）；败血症（1个月内）；大手术史（1个月内）;其他高危因素计划小手术160~v75岁；石有固定（1个月内）；需要卧床＞3d；既往或现患恶性肿瘤2N75岁；深静脉血栓或肺栓塞史；血栓家族病史；肝素诱导的血小板减少症（HIT）；未列出的先天或后天血栓形成抗兀磷脂抗体阳性；凝血酶原20210-A阳性；因子Vleiden阳性；狼疮抗凝物阳性；血清同型半胱氨酸升高中心静脉置管；腹腔镜手术（＞45min）;大手术（＞45min）;关节镜手术3卒中或急性脊髓损伤（瘫痪）1个月内择期下肢关节置换术；髓关节、骨盆或下肢骨折;多发性创伤（1个月内）4151.血浆D-二聚体测定：D-_聚体是反映凝血激活及继发性纤溶的特异性分子标志物，诊断急性DVT的灵敏度较高（>99%）,>500ug/L（ELISA法）有重要参考价值。可用于急性VTE的筛查、特殊情况下DVT的诊断、疗效评估、VTE复发的危险程度评估。。D-Dimer检验用于肿瘤患者的DVT诊断可靠性有限，肿瘤患者D-Dimer均升高。这时应考虑应用PC,如PC下降应该考虑高凝的可能［26］。2.多普勒超声检查：灵敏度、准确性均较高，是DVT诊断的首选方法，适用于对患者的筛查和监测。如连续两次超声检查均为阴性，对于低度可能的患者可以排除诊断，对于高、中度可能的患者，建议行血管造影等影像学检查。如果超声检查结果阴性或不确定，并且临床上持续高度怀疑DVT，建议采取其他成像方法（按优先顺序排列）：1）造影剂增强计算机断层扫描（CT），即间接CT静脉造影，但该方法需要浓度相对较高的造影剂。2）磁共振成像（MRI，MR血管造影），可以敏感而特异性地评价盆腔静脉和腔静脉，且无需使用造影剂。3）静脉造影是DVT诊断的金标准。16诊断检查/影像学°影像学检查结果•临床可疑深静脉血栓(DVT)或浅静脉血栓(SVT)•单侧肢体肿胀•肢体沉重感•肢体疼痛_4•原因不明的持续性小腿抽筋•面部、颈部或锁骨上区肿胀・x线检查发现无症状患者'•导管功能障碍(如果放置导管)•全面的病史和体检•全血细胞计数(CBC)和血小板计数•凝血酶原时间(PT)•活化部分摄血活酶时间(APTT)•血清肌SF•静脉超声检查浅静脉血栓形成ADVT阳性—阴性或不确定>影像学检查结果注：1)应用影像学检查的建议反映了其在无DVT既往史患者的初始诊断检查中的重要性；2)肿瘤患者VTE预防及治疗方案(表4)图2深静脉血栓和浅静脉血栓的诊断流程17表4高危评分及相应的预防建议2~3分间歇性气囊加压装置3~4分间歇性气囊加压装置；普通肝素，低分子肝素，FXal5~8分间歇性气囊加压装置；普通肝素,低分子肝素,FXaI7~10d>8分间歇性气囊加压装置；普通肝素，低分子肝素，FXaI30d注：临床实践药物预防还应遵循药物说明书和各国药物审批情况；FXal为活化X因子抑制剂18PE典型的临床症状包括不明原因的呼吸急促、胸痛、心动过速、情绪不安、呼吸急促、晕厥、氧饱和度下降,但并非所有PE都存在这些临床典型症状。表5肺栓塞严重程度评分表预测因素评分（分）年龄+年龄男性+10心力衰竭病史+10慢性肺病病史+10脉搏N110次/min+20呼吸频率N30次/min（无论是否吸氧）+20体温v36无+20动脉氧饱和度<90%+20收缩压<100mmHg（1mmHg=0.133kPa）+30癌症病史+30精神状态改变（精神混乱、定向障碍或嗜睡）+6019PE典型的临床症状包括不明原因的呼吸急促、胸痛、心动过速、情绪不安、呼吸急促、晕厥、氧饱和度下降,但并非所有PE都存在这些临床典型症状。诊断诊断检查°影像学检查影像学检查结果临床可疑肺栓塞(PE)：•深静豚血栓(DVT)现病史或DVT新发病史•原因不明的气促、胸痛、心动过速、情绪不安、吸急促•昏厥•动豚氧饱和度下降•无症状患者的X线检查•全面的病史和体检•全血细胞计数(CBC)和血小板计数•凝血酶原时间(P1)•活化部分凝血活酶时间(APTT)•血肌醉•X线胸片•心电图传感器(EKG),蛋白细胞・CT血管造影(CTA)•肺血管造影(很少使用，除非与血块取出术或溶栓治疗相结合)・VQ扫描(肺扫描)(如患者肾功能不全或对造影剂有无法纠正的过敏反应)阴性______—►评估其他原因阳性见PE治疗(图7)I非诊断性面注：1)对于肿瘤患者，D.二聚体的诊断效力有限’可加入蛋白细咆，如蛋白细勉下降为高凝图3肺栓塞的诊断流程20＞不推荐D-Dimer检验用于肿瘤患者的PE诊断，应进行PC的监测。＞X线胸片或心电图都不足以敏感或特异地诊断PE。但X线胸片有助于诊断合并症或有相似临床表现的疾病，也有助于解释肺通气/灌注扫描的结果。心电图(ECG)可提供有关现有心脏疾病和PE相关性改变的信息】46］。而且，大面积PE患者可见胸前导联T波倒置。＞建议CT血管造影(CTA)检查作为初步诊断PE的首选成像方法，它能够间接评价肺血管。21注：1)导管直接溶栓治疗的标准治疗方案包括尿激酶(12-18)万顷，重组阿替普酶(rtPA)0.5~1.0mg/h,重组瑞替普藤0.25~0.75U/h或替奈普IW0.25-0.50mgAioDVT治疗疗程至少3~6个月，PE至少412个月。若发生导管相关血栓.则须在导管放置期内持续抗凝.推荐抗凝期至少3个月图6深静脉血栓的治疗23表4高危评分及相应的预防建议2~3分间歇性气囊加压装置3~4分间歇性气囊加压装置；普通肝素，低分子肝素，FXal5~8分间歇性气囊加压装置；普通肝素,低分子肝素,FXal7~10d>8分间歇性气囊加压装置；普通肝素，低分子肝素，FXal30d注：临床实践药物预防还应遵循药物说明书和各国药物审批情况；FXal为活化X因子抑制剂245.下腔静脉滤器置人指征:下腔静脉滤器可以预防和减少PE的发生，长期置入导致的下腔静脉阻塞和较高的深静脉血栓复发率等并发症亦逐渐引起关注。推荐：对多数DVT患者，不推荐常规应用下腔静脉滤器；对于有抗凝治疗禁忌证或有并发症，或在充分抗凝治疗的情况下仍发生PE者，建议置入下腔静脉滤器。下列情况可以考虑置人下腔静脉滤器：(1)骼、股静脉或下腔静脉内有漂浮血栓；(2)急性DVT,拟行导管溶栓或手术取栓等血栓清除术者；(3)具有PE高危因素的患者行腹部、盆腔或下肢手术。25＞对于不合并抗凝禁忌症的肿瘤患者，一旦确诊VTE,应立即开始治疗（疗程5〜7d）,可以使用、低分子肝素、普通肝素（静脉给药）或磺达肝癸钠。对于合并VTE的肿瘤患者，低分子肝素长期治疗效果更佳，因此急性期治疗采用低分子肝素更加可取，除非急性期存在使用禁忌症。如果将采用华法林作为长期用药,那么应该有1个短期的、至少5〜7d的过渡期，在这个期间，联合使用注射用抗凝药物（如普通肝素、低分子肝素或磺达肝癸钠）与华法林，直至INR，20＞肿瘤DVT患者应接受3〜6个月以上的低分子肝素或华法林治疗，而合并PE的患者应接受6〜12个月以上的治疗。26注：1)阿替普酶(t-PA)50mg或100mg,静脉滴注2h以上，是适合溶栓治疗的PE患者的推荐溶栓疗法。DVT治疗疗程至少3~6个月，PE至少皿12个月。若发生导管相关血栓，则须在导管放置期内持续抗凝，推荐抗凝期至少3个月图7肺栓塞的治疗27肿瘤患者的抗凝治疗问题：①肿瘤患者下肢DVT推荐LMWH治疗，其优于VKA治疗［33］；不能应用LMWH治疗，建议以VKA进行长期治疗。②处于肿瘤活动期的下肢DVT,若出血风险不高，推荐延长抗凝时间（1B级）优于3个月抗凝,若有高出血风险，建议延长抗凝时间（2B级）。③急性PE患者的初始抗凝治疗推荐初始胃肠外抗凝（LMWH、磺达肝癸钠、静脉或皮下注射UFH）（1B级）。④处于肿瘤活动期的PE患者，如果出血风险为低中度，推荐延长抗凝时间效果，优于仅3个月抗凝治疗（1B）,如果出血风险为高度，建议延长抗凝时间（2B级）。应注意所有延长抗凝治疗的患者，需定期评估是否继续抗凝（比如每年1次）［36］。⑤肿瘤合并PE患者，建议应用LMWH,优于VKA（2B级）；若不应用LMWH,建议长期应用VKA,优于达比加群和利伐沙班（2C级）。VTE患者应用达比加群或利伐沙班，与应用VKA、LMWH相比，除了减少患者负担，还可能获得较好的临床疗效。28表8预防性或治疗性抗凝治疗的禁忌证•近期中枢神经系统（CNS）出血、颅内或脊髓高危出血病灶•活动性出血（大出血）：24h内输血超过2U•慢性、有临床意义的可测量出血＞48h•血小板减少症（血小板v50x109/L）•血小板严重功能障碍（尿毒症、用药、再生障碍性贫血）•近期进行出血风险很高的大型手术•凝血障碍基础疾病•凝血因子异常（如切因子缺乏症，严重肝病）•凝血嗨原时间（PT）或活化部分凝血活酶时间（APTT）升高（狼疮抑制剂除外）•腰麻或腰椎穿刺•高危跌倒（头部创伤）29注：1）应适当测量患者弹力袜压力并监测不良反应，特别是患周围神经病的活动受限患者；2）大多数数据来自于外科患者；外推至内科患者人群；3）见出院后患者和能走动的高危肿瘤患者的VTE预防（图5）图4住院患者的静脉血栓栓塞症预防30&1）高风险的腹部或盆腔癌手术患者包括行消化道恶性肿瘤手术的患者、静脉血栓栓塞病史的患者、麻醉时间超过2h、卧床休息＞4d、晚期疾病和年龄大于60岁的患者；2）对于接受具有高度血栓形成性的抗血管生成治疗的特殊患者（即接受沙利度胺/来那度胺和高剂量地塞米松［N480mg/月］或阿霉素或多个药物联合化疗的多发性骨髓瘤患者，或伴有2个或以上独立的或骨髓瘤风险因素的骨髓瘤患者，推荐的预防性治疗是预防性使用低分子肝素或华法林（调整至INR2~3）。对于伴有1个或以下独立的或骨髓瘤风险因素的骨髓瘤患者，可使用阿司匹林75-325mg,每日1次31裂7肿瘤患者静脉血栓栓塞症（VTE）预防及治疗方案药物名称VTE预防XTE治疗逆转药物普通肝素5000U皮下注射.每8小时I次静脉给药.负荷剂量80U/kg.继以每小时l8U/kg输注。治疗目稣为使APTT达到2.O-2.5倍正常值•鱼精蛋白1mg/IOOU肝素（考虑到普通肝素0.5~l.0h的半衰期）,缓慢静脉输入（不能快过5mg/min）•密切监测活化部分敏血活购时间（APTT）•最大剂量50mg（例如患者在推注5000I：普通肝素后立即出血.则给予50mg鱼精蛋白.患者每小时给予1250U时出现出血.m-T24mg鱼精蛋白，以逆转最后4h输注的残留肝素的作用）低分子肝素皮下注射.80-100U/kg.皮下注（LMWH）（2~5）kU・

射.每】2hl次每日I次.或（2.0~2.5）kU・每日2次•如果在给药后8h内给予.1mg鱼精蛋白Z100U那屈肝素.或Img鱼精蛋白（Img依诺肝素）.或Img/lOOU达肝素•如果在给药后>8h给予.05mg鱼精蛋白/IOOU那屈肝素，或0.5mg鱼精蛋白/Img依诺肝素.或OJmg/IOOU达肝素•如果在给药后>12h给予.则根据临床情况（如LMWH剂量、肾功能、出血严重:程度）决定是否有鱼精蛋白用药指征•鱼精蛋白给药为缓慢静脉输入（不能快过5mg/min）•最大剂量50mg磺达肝癸钠25mg.皮下注射.每日1次50-100kg7.5mg.每日I次；<50kg时5mg.每日I次；>100kg时10mg,每日1次用重组人Ml因子（AFVla）90jig/kg静脉逆转治疔剂徵的磺达肝癸钠的作用华法林5-10mg口服每日life调整剂量使国际标准华法林的半衰期为20~60hINR<5.无出血或1NR5-9.无出血化比值（1NR）在2~3.用于长期治狞预防复发,哲停华法林纶药；高危出血患者考虑小剂量口服维生素KI（phy