免疫学课件-第七章免疫病理

第七章免疫病理泰州市中医院肾病科教研室第一节超敏反应（hypersensitivity）

超敏反应的概念、分型。各型超敏反应的特点、发生机制及其常见疾病。本章要点概念

超敏反应指机体产生的免疫应答超出识别和排除抗原所需要的免疫强度而造成组织损伤或器官功能紊乱的异常的特异性免疫应答。俗称变态反应（allergy)RobinCoombs1921--I型----速发型（IgE）II型----细胞毒型（IgG，IgM）III型----免疫复和物型（IgG）IV型----迟发型（Th1，TDTH）-----------------------------V型？----CTLVI型？----细胞因子VII型？分型I型超敏反应II型超敏反应III型超敏反应IV型超敏反应速发型超敏反应细胞毒型超敏反应免疫复合物型超敏反应迟发型超敏反应AbAbAbT根据超敏反应的发生机制和临床特点,将超敏反应分为四型:I型超敏反应（typeIhypersensitivity）过敏反应（anaphylaxis)Prausnits-Kustnertest---“reagin”1921年Prausnitz将其好友Kustner对鱼过敏的血清注入自己前臂皮内，一定时间后将鱼提取液注入相同位置，结果注射局部很快出现红晕和风团反应，他们将引起此反应的血清中的因子称为反应素（reagin）。这就是著名的P-K试验KimishigeIshizaka（1925-）andTerakoIshizakaReagin=IgEI型超敏反应的特征特异性IgE介导主要特征由肥大细胞和嗜碱性粒细胞参与出现快，消退也快，出现生理功能紊乱，不出现严重组织细胞损伤有明显个体差异和家族史速发相迟发相I型超敏反应

参与I型超敏反应的主要成分

发生机制

常见疾病

防治原则

抗原

抗体——IgE

IgEFc受体（FcεR）

肥大细胞和嗜碱性粒细胞嗜酸性粒细胞参与I型超敏反应的主要成分抗原(变应原allergens)

是指能够选择性地诱导产生特异性IgE抗体，引起变态反应的抗原物质.成分多样,可通过不同的途径进入机体.

吸入性变应原-----花粉、尘螨及其代谢产物、真菌菌丝及孢子，昆虫毒液、动物皮毛；食物性变应原-----奶、蛋、鱼虾、蟹贝、防腐剂、添加剂等；某些药物或化学物质-------青霉素、磺胺、普鲁卡因、有机碘等；变应原某些药物或化学物质＋组织蛋白变应原DustmiteFaecalparticalsInhalantallergensRagweedpollenFungalsporesCatdanderIgE的产生IgE主要由鼻咽部、扁桃体、气管和胃肠道黏膜下固有层淋巴组织中的B细胞产生抗体Th变应原Th2IL-4B浆细胞IgEAPC过敏素质的个体,体内Th1和Th2处于失平衡状态,即Th2较高.抗体IgE在不与Ag结合的情况下,可以其Fc段与肥大细胞﹑嗜碱粒细胞膜FcεR结合(又称抗体的细胞亲嗜性).结合IgE抗体的肥大细胞或嗜碱性粒细胞处于致敏状态.IgE+肥大细胞和嗜碱性粒细胞——机体致敏IgE在正常人体内的含量为0.1-9ng/LIgE分子及其受体H2NNH2

HOOCCOOHNH2

NH2

COOHCOOHFceRINH2

NH2

NH2

COOHFceRIIIgE分子及其两种Fc

受体

IgEFc受体FcεRI由一条α链、一条β链和两条相同的γ链组成。α链与IgE的FC段结合，β链和γ链可介导信号转导。多价抗原与致敏的细胞膜上IgEFab段特异性结合,使IgEFab发生桥联,相应的FcεRI发生集聚,启动活化肥大细胞及嗜碱性粒细胞上受体传导信号.肥大细胞和嗜碱性粒细胞(Mastcellsandbasophils)肥大细胞广泛分布于呼吸道、胃肠道和泌尿生殖道的粘膜上皮下及皮肤下的结缔组织内靠近血管处;嗜碱性粒细胞主要存在于血液中.肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面具有高亲和性IgEFc受体，胞质中有嗜碱性颗粒。激活后可释放出颗粒性物质.肥大细胞嗜碱性粒细胞静息肥大细胞激活后5

分钟激活后60

分钟

嗜酸性粒细胞(eosinophils)嗜酸性粒细胞主要分布于呼吸道、消化道和泌尿生殖道黏膜组织中.I型超敏反应患者血中或超敏反应发生部位嗜酸性粒细胞大量增加.参与I型超敏反应迟发相反应对I型超敏反应产生负反馈调节作用I型超敏反应的过程和发生机制＆致敏阶段无任何临床症状，一般需1-2周＆发敏阶段IgE交联

FcεRⅠ的微集聚肥大细胞及嗜碱性粒细胞活化释放生物活性介质及细胞因子等＆效应阶段生物活性介质效应组织和器官I型超敏反应发生的机制（二）

Syk/Fyn抗原交联IgE细胞膜PPTK活化PIP2DAGPLC-γPKC活化IP3Ca2+Ca2+Ca2+肌球蛋白肌球蛋白轻链磷酸化脱颗粒MAPK活化PLA2PC花生四烯酸环氧合酶途径脂氧合酶途径PGD2LTsPAF羟基化磷脂分泌脂类介质LYSO-PAF乙酰转移酶

储存介质①组胺（histamine）②激肽原酶（kininogenase）③嗜酸性粒细胞趋化因子(ECF-A)

细胞内新合成的介质①白三烯（leucotrienes，LTs）②前列腺素D2（prostaglandin-D2，PGD2）③血小板活化因子(plateletacti-vatingfactor，PAF)发生机制速发相反应和迟发相反应速发相反应特点

①发生迅速；②多为功能紊乱；③经过紧急治疗可完全恢复；④储存介质主要参与早期反应。迟发相反应特点

①发生较慢；②伴有炎性改变；③新合成介质、细胞因子及嗜酸粒细胞等主要参与晚期反应。全身过敏反应

呼吸道过敏反应消化道过敏反应常见疾病皮肤过敏反应过敏性鼻炎过敏性哮喘过敏性休克过敏性胃肠炎湿疹血管神经性水肿荨麻疹过敏性休克药物过敏性休克血清过敏性休克＆抗生素：以青霉素引发最为常见，此外头孢菌素、链霉素等也可引起。＆某些麻醉药物：如利多卡因和普鲁卡因等。＆生物制剂：如临床应用动物免疫血清如破伤风抗毒素、白喉抗毒素等。呼吸道过敏反应过敏性鼻炎过敏性哮喘多发生于儿童及青壮年，有明显的家族史，常为吸入花粉、尘螨、霉菌、动物毛屑或呼吸道感染等引发。这些患者表现为快速的流泪、打喷嚏、流清水样鼻涕，脱离此环境很快恢复。Rhinorrhea（流鼻涕）常见疾病Sneezing（打喷嚏）消化道过敏反应过敏性胃肠炎食入鱼、虾、蛋、奶及一些药物后，出现肠蠕动加快，腹痛、腹泻，口腔及胃肠溃疡，伴有胃肠道外湿疹、荨麻疹等皮肤过敏反应

荨麻疹湿疹血管神经性水肿常见疾病Eczema常见疾病严重的慢性荨麻疹患者防治原则检出变应原并避免与其接触脱敏治疗药物治疗急性脱敏治疗：短间隔（20-30min）、小剂量、多次注射慢性脱敏治疗：长间隔（一周左右）、小剂量、多次皮下注射相应变应原。抑制生物活性介质合成和释放的药物；生物活性介质拮抗药；改善效应器官反应性的药物等SkintestforallergySkintestforallergy药物治疗抑制生物活性介质释放的药物

(1)色苷酸二钠---稳定肥大细胞膜，阻止脱颗粒

(2)肾上腺素、异丙肾上腺素、儿茶酚胺类、前列腺素E和氨茶碱---提高细胞内cAMP的浓度生物活性介质拮抗剂

(1)组胺拮抗剂---苯海拉明、扑尔敏、异丙嗪等

(2)缓激肽拮抗剂---水杨酸

(3)白三烯拮抗剂---多根皮苷酊磷酸盐改善效应器反应性的药物肾上腺素

肾上腺素(β-受体激活剂)茶碱类促进抑制腺苷酸环化酶磷酸二酯酶

ATPcAMP5’AMP

抑制肥大细胞脱颗粒总结参与I型超敏反应的主要抗体——IgE参与I型超敏反应的主要细胞——肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞I型超敏反应发生的过程和机制临床常见疾病防治原则：避免接触抗原-抑制IgE的产生，脱敏疗法-稳定肥大细胞膜，抑制脱颗粒-拮抗生物活性介质-对症治疗过敏反应的基本原理

肥大细胞FceRTh2

APCIL-4BCRIgE

肥大细胞释放介质神经末梢小血管平滑肌细胞血小板粘膜下腺变应原

脱颗粒

致敏肥大细胞产生IgE临床症状全身过敏反应

呼吸道过敏反应消化道过敏反应常见疾病皮肤过敏反应过敏性鼻炎过敏性哮喘过敏性休克过敏性胃肠炎湿疹血管神经性水肿荨麻疹II型超敏反应

又称细胞毒型(cytotoxic)或细胞溶解型(cytolytictype)超敏反应。是由IgG或IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞及NK细胞等参与下，引起的以细胞裂解死亡为主要表现的病理性损伤。Ⅱ型超敏反应发生机制

参与Ⅱ型超敏反应的成分

1.抗原---常为细胞性抗原

2.抗体---调理性抗体，主要为IgG和IgM3.效应细胞和分子---补体、吞噬细胞、NK细胞

损伤细胞机制

1.激活补体的经典途径

2.促进吞噬细胞的吞噬作用(调理作用)3.ADCC作用

抗原细胞固有抗原(同种异型抗原)：如ABO血型抗原、Rh抗原吸附于细胞表面的外来抗原或半抗原异嗜性抗原：如链球菌的多种蛋白与人的肾小球基底膜、心肌瓣膜之间；其他物种的热休克蛋白与人类的HSP之间常见疾病输血反应新生儿溶血症自身免疫性溶血性贫血链球菌感染后肾小球肾炎甲状腺功能亢进药物过敏性血细胞减少症肺出血-肾炎综合症输血反应——ABO血型不符血型 Ag Ab/血清A A anti-BB B anti-AAB A、B noneO H anti-A、anti-B医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室RBC自身免疫性溶血性贫血药物或病毒RBC自身抗体

RBC抗原抗体复合物激活补体红细胞膜C9C8C5b67自身抗原TypeIIhypersensitivityinducedbyexogenousagents常见疾病链球菌感染后肾小球肾炎链球菌感染后肾小球肾炎可由Ⅱ、Ⅲ型超敏反应引起，Ⅱ型占20%左右。

链球菌与肾小球基底膜之间存在异嗜性抗原

链球菌使肾小球基底膜抗原改变补体、ADCC及吞噬细胞参与肾小球基底膜表面形成Ag-Ab复合物肾小球基底膜损伤

肺出血—肾炎综合征(Goodpasture’s综合征)

1.临床特点以肺出血和进行性肾功能衰竭为特征

2.发生机制肺泡基底膜抗原改变呼吸道病毒或细菌感染产生IgG类抗体

肺泡基底膜和肾小球基底膜存在共同抗原肾、肺组织损伤

甲状腺机能亢进(Grave病)——刺激型超敏反应医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室参与Ⅱ型超敏反应的成分

1.抗原---常为细胞性抗原

2.抗体---调理性抗体，主要为IgG和IgM3.效应细胞和分子---补体、吞噬细胞、NK细胞Ⅱ型超敏反应常见疾病

输血反应；新生儿溶血症；自身免疫性溶血性贫血；药物过敏性血细胞减少症；链球菌感染后肾小球肾炎；肺出血-肾炎综合征；甲状腺功能亢进总结III型超敏反应

又称免疫复合物型(immunecomplextype)或血管炎型(vasculitictype)超敏反应。可溶性抗原与相应的抗体(IgG、IgM类)结合形成中等大小的免疫复合物，在一定条件下可沉积在组织，通过激活补体并在血小板、中性粒细胞等参与下，引起组织损伤。抗原—

可溶性抗原免疫复合物的形成和沉积的影响因素免疫复合物沉积后引起组织损伤的机制组织损伤特点

III型超敏反应发生机制抗原内在抗原变性IgG，核抗原外来抗原微生物、寄生虫感染生物制剂（如抗毒素血清）、药物等

免疫复合物的形成和沉积的影响因素抗原成分在体内长期滞留—

先决条件形成IC的大小抗原抗体的比例组织的解剖学及血流动力学

IC易沉积于静脉压较高的毛细血管迂回处，如肾小球基底膜及关节滑膜、肝、脾等部位。影响免疫复合物沉积的其他因素

大分子IC—

易被吞噬细胞清除小分子IC—

易通过肾小球基底膜滤出中等分子IC—

组织内沉积免疫复合物

免疫复合物沉积后引起组织损伤的机制

1.补体的作用

C3a、C5a与肥大细胞或嗜碱性粒细胞上的C3a、C5a受体结合炎性介质释放毛细血管通透性增加、渗出增加吸引中性粒细胞至免疫复合物沉积部位

2.中性粒细胞的作用：释放溶酶体酶(包括蛋白水解酶、胶原酶和弹力纤维酶)水解血管及其周围组织3.血小板的作用：肥大细胞及嗜碱性粒细胞活化释放血小板活化因子激活血小板局部缺血、坏死释放血管活性胺水肿组织损伤特点

血管扩张、渗出中性粒细胞浸润出血坏死及血栓为特征的血管炎临床常见的III型超敏反应性疾病局部免疫复合物病Arthus反应类Arthus反应全身免疫复合物病血清病链球菌感染后肾小球肾炎类风湿性关节炎系统性红斑狼疮NicolasArthus1862-1945经抗原反复免疫之后,注射抗原的皮下出现局部红肿、出血和坏死等剧烈炎症反应。人类局部免疫复合物病常见疾病

大量注射抗毒素马血清1-2周后出现发热、皮疹、淋巴结肿大、关节肿痛和蛋白尿等症状。

血清病具有自限性，停止注射抗毒素后症状可自行消退。

有时应用大剂量青霉素、磺胺药等也可引起类似血清病样的反应。血清病常见疾病Serumsickness常见疾病

常见于A族溶血性链球菌感染后2-3周。抗体与链球菌可溶性抗原形成复和物，沉积于肾小球基底膜处。链球菌感染后肾小球肾炎

细胞核物质(如DNA、RNA、核内可溶性蛋白)刺激机体产生抗核抗体，形成IC，沉积于周身毛细血管、关节滑膜、心脏瓣膜等处，引起全身性损伤。系统性红斑狼疮类风湿性关节炎

体内变性IgG刺激机体产生抗体(称为类风湿因子，IgM类)，形成IC，沉积于全身小关节滑膜处，引起小关节红肿、变形僵直、失去运动功能。

RA患者手指关节实质性损伤常见疾病总结III型超敏反应必须有IgG或IgM与抗原形成一定大小的免疫复合物III型超敏反应必须依赖补体才能治病临床常见疾病：局部免疫复合物病—Arthus反应；类Arthus反应全身性免疫复合物病—血清病；链球菌感染后肾炎；系统性红斑狼疮；类风湿性关节炎临床常见疾病：局部免疫复合物病—Arthus反应；类Arthus反应全身性免疫复合物病—血清病；链球菌感染后肾炎；系统性红斑狼疮；类风湿性关节炎IV型超敏反应

是由效应T细胞再次接触相同抗原24～72h后发生的，形成以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应。又称迟发型超敏反应(delayedtypehypersensitivity)。

起主要作用的是效应T细胞、单核-巨噬细胞、细胞因子,无抗体及补体参与。IV型超敏反应的发生机制1.抗原：胞内寄生菌、病毒、寄生虫和化学物质2.效应细胞：CD4Th1细胞和CD8CTL；单核巨噬细胞3.T细胞介导的炎症反应和组织损伤TCR-bchainTCR-achainHaptenHLA-IIa

PeptideRecognitionofMHC-presentedhaptenbyTCRHLA-IIb

发生机制Th1CTLIL-3GM-GSFMCP-1靶细胞溶解/凋亡活化巨噬细胞加重炎症反应损伤组织常见疾病

感染（传染）性迟发型超敏反应

传染过程中发生的IV型超敏反应(多见于胞内寄生菌感染，如结核、麻风、布氏菌病）

结核菌素试验

接触性迟发型超敏反应

接触性皮炎Th1细胞多核巨大细胞巨噬细胞上皮样细胞细菌纤维母细胞慢性肉芽肿麻风病人结核结核菌素试验接触性皮炎接触性皮炎常见疾病Contactdermatitisreactiontoleather常见疾病Contactdermatitisreactiontomangosap常见疾病总结IV型超敏反应是由T细胞介导的，效应性T细胞主要为CD4Th1细胞常见疾病：感染性迟发型超敏反应接触性皮炎Immune-MediatedHypersensitivities型别

Ⅰ型Ⅱ型Ⅲ型Ⅳ型参加成分特异性免疫物质非特异性物质IgEIgG、IgMIgG、IgM致敏T肥大、嗜碱、嗜酸性粒细胞补体、MΦ、NK补体、中性粒、嗜碱性粒、血小板细胞因子、MΦ发生机制临床常见疾病过敏性休克；呼吸道过敏反应；消化道过敏反应；皮肤过敏反应输血反应；新生儿溶血反应；血细胞减少症；感染后肾小球肾炎；甲亢；肺出血-肾炎综合症Arthus反应；血清病；链球菌感染后肾小球肾炎；类风湿性关节炎感染性迟发型超敏反应；接触性迟发型超敏反应小结

类型ⅠⅡⅢⅣAbIgEIgG,IgMIgG,IgM－补体－++－细胞肥大细胞嗜碱性粒细胞嗜酸性粒细胞MφNK中性粒细胞肥大细胞嗜碱性粒细胞血小板Th1CTLMφ

超敏反应的特点

1.I、Ⅱ和Ⅲ型超敏反应由抗体介导。

2.补体参与Ⅱ、Ⅲ型超敏反应，但必须依赖补体才能致病的只有Ⅲ型超敏反应。

3.同一变应原在不同个体或同一个体可引起不同类型的超敏反应。

4.在同一个体可能同时存在两种或两种以上的超敏反应。

5.有时同一疾病也可由不同类型的超敏反应引起。思考题试述青霉素引起过敏性休克的发病机制。花粉过敏症是何种超敏反应，其发生机制和治疗原则是什么？试述链球菌感染后肾小球肾炎的发病机制。简述超敏反应的特点。第二节

自身免疫与自身免疫性疾病主要内容概述自身免疫性疾病的基本特征与分类自身免疫性疾病的发病机制自身免疫性疾病的防治原则1.自身耐受(self-tolerance):机体免疫系统对自身抗原不产生免疫应答或仅产生微弱的免疫应答.2.自身免疫（autoimmunity):病毒感染,体细胞基因突变等异常情况,可致自身耐受遭破坏,机体免疫系统即可对自身抗原产生应答,诱生自身抗体和(或)自身致敏淋巴细胞的现象。正常情况下，机体免疫系统对自身抗原呈自身耐受（self－tolerance）,克隆选择学说生理性自身免疫:天然自身抗体（生理性抗体）,参与清除衰老,死亡的细胞或受损组织及其分解产物,维持机体内环境稳定3.自身免疫性疾病(autoimmunedisease，AID)某些情况下,若自身免疫应答过强或持续时间过久,表现为质和量异常,所产生的自身抗体和(或)自身致敏淋巴细胞对表达自身靶抗原的细胞和组织发动攻击,导致损伤或功能障碍,并出现相应临床症状.自身免疫不一定引起自身免疫性疾病,自身免疫应答超越正常生理阈值,出现大量病理性自身抗体或激活的自身反应性淋巴细胞.自身免疫应答也可能是某些疾病过程的伴随现象,但这些自身抗体在原疾病恢复后即自然消退,不属于自身免疫病.血清中检测出自身抗体并非诊断自身免疫病的唯一依据.第一节自身免疫性疾病的基本特征与分类1.可测到高效价的自身抗体和（或）致敏T淋巴细胞,能造成组织损伤或功能障碍.2.可复制出相似的动物模型，通过患者血清或致敏淋巴细胞可使疾病被动转移.一.自身免疫性疾病的基本特征3.多数自身免疫性疾病表现为反复发作和慢性迁延,病情转归与自身免疫应答强度密切相关,免疫抑制剂治疗有一定的效果.5.一个患者可同时患一种以上的自身免疫性疾病,称为重叠现象.4.有一定的遗传倾向,部分易发生于女性.并非每种自身免疫病均同时具备上述全部特点,以1.2项最为重要,其他可作为临床诊断的参考二.自身免疫性疾病的分类(1)按自身抗原分布范围分为：器官特异性和非器官特异性器官特异性患者的病变常局限于某一特定的器官，由对器官特异性抗原的免疫应答引起。慢性甲状腺炎、糖尿病、多发性硬化症。非器官特异性又称全身性或系统性自身免疫性疾病，患者的病变可见于多种器官及结缔组织，故又称为结缔组织病或胶原病。系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）、类风湿性关节炎（rheumatoidarthritis，RA）。(2)按病因分为：原发性和继发性(3)按病程分为：急性和慢性(4)按疾病累及的系统分类结缔组织神经肌肉内分泌消化系统泌尿系统血液系统第二节自身免疫性疾病的发病机制自身免疫病的确切病因和发病机制尚未完全阐明,多种致病因素共同作用.一.自身免疫性疾病发病相关因素

(一)自身抗原的因素1.隐蔽抗原释放:体内某些自身抗原如精子,眼晶状体,神经髓鞘磷脂碱性蛋白等,处于特殊的解剖部位,自胚胎期始从未与机体免疫系统接触,其相应自身反应性淋巴细胞克隆也未被清除,称为隐蔽抗原.手术,外伤或感染,隐蔽抗原与淋巴细胞接触,产生自身免疫应答隐蔽抗原释放2.自身抗原性质改变:理,化,生物因素使自身抗原性质发生改变,或结合蛋白质载体而改变其结构,被视为非己成分而产生应答.3.分子模拟作用:Molecularmimicry:自然界中许多抗原与动物或人体组织的某些抗原有共同或相似的抗原表位,称为分子模拟或交叉抗原.所产生的抗体引起交叉反应.微生物的分子模拟4.表位扩展:随疾病进程,免疫系统可能不断扩大所识别自身抗原表位的范围.隐蔽表位:隐藏于抗原大分子内部的某些表位.其相应特异性淋巴细胞克隆在中枢免疫器官发育中可逃逸阴性选择,并出现于成熟淋巴细胞库中.病理情况下,APC可摄取提呈自身抗原的隐蔽表位给自身反应性T细胞识别.(二)免疫系统的因素1.免疫细胞异常(1)淋巴细胞突变:抗原识别能力异常(2)T,B细胞异常活化:1)Th细胞旁路激活途径:缺乏自身反应Th细胞(处于耐受状态)辅助,而通过旁路途径活化非特异性多克隆活化剂:病毒,佐剂,细菌产物及某些药物等.交叉反应AnergizedBcell(lung)AnergizedBcell(insulin)AnergizedBcell(heart)AnergizedBcell(kidney)+Polyclonalstimulant,e.g.LipopolysacchrideAnti-heartAbAnti-lungAbAnti-kidneyAbAnti-insulinAbSomeautoreactiveBcellsdevelopedareanergizedinperipheraltissueNon-specificactivation多克隆激活Th细胞的旁路激活机制2)独特型旁路激活途径公有独特型:某些外来抗原或相应的抗体与自身反应性T,B细胞的抗原受体具有公有独特型,从而可激活特异性独特型Th细胞,使之辅助携带相应公有独特型的自身反应性淋巴细胞产生自身免疫应答.3)TLR激活途径某些自身反应性B细胞表达TLR,可通过识别相应PAMP而被激活.2.免疫调节功能紊乱(1)MHCII类分子表达异常:可将自身抗原提呈Th细胞,启动自身免疫应答,导致自身免疫病.(2)细胞因子产生失调:可诱导MHCII类分子异常表达或黏附分子表达上调,激活巨噬细胞或促进APC与T细胞相互作用等,使自身反应性T细胞被活化,从而发生自身免疫病.(3)抑制性免疫调节作用减弱:Treg可抑制自身免疫病,其功能失衡可能与自身免疫病发生有关(4)胸腺发育异常,免疫缺陷,免疫增生等均与自身免疫病发生相关(三)遗传因素1.MHC与自身免疫病关联:携带某些HLA等位基因或单元型的个体患特定AID的频率远高于正常人群.HLAII类基因自身免疫性疾病的发生与HLA抗原的关系类风湿性关节炎HLA-IIHLA-DR1、HLA-DR4系统性红斑狼疮HLA-DR2、HLA-DR3强直性脊椎炎HLA-IHLA-B27银屑病HLA-B17系统性红斑狼疮HLA连锁基因C1、C2、C4基因缺陷的纯合子、Fas/FasL2.免疫相关蛋白基因突变3.HLA等位基因编码产物的氨基酸序列变化与自身免疫病易感性相关(四)机体方面的其他因素1.年龄:自身免疫性疾病率随年龄增高而增高2.性别:不少自身免疫性疾病在妇女和雌性动物中发病率较高（RA、SLE、甲状腺功能亢进）；而有些疾病几乎只发生于男性（强直性脊柱炎）二.自身免疫性疾病的组织损伤机制由自身抗体和(或)自身致敏淋巴细胞所致,其损伤机制与Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ型超敏反应相同.不同的自身免疫病,其发病和引起组织损伤的机制各异,也可能由数种机制同时或先后起作用.(一)自身抗体介导组织损伤(Ⅱ型超敏反应)1.抗细胞表面抗原或细胞外基质抗原的自身抗体介导组织损伤调理作用:Fc,C3b补体依赖的细胞毒作用:自身免疫性溶血贫血,自身免疫性血小板紫癜,中性粒细胞减少症等ADCC效应:自身免疫性甲状腺炎2.抗细胞表面受体的自身抗体介导细胞和组织功能障碍毒性甲状腺肿,重症肌无力2.抗细胞表面受体的自身抗体介导细胞和组织功能障碍毒性甲状腺肿重症肌无力毒性甲状腺肿重症肌无力(二)自身抗原-抗体复合物介导组织损伤(Ⅲ型超敏反应)循环免疫复合物,局部沉积,激活补体系统,导致以中性粒细胞浸润为主的局部炎症反应SLE,RASLE患者血清中的抗核抗体免疫复合物在SLE患者皮下沉积SLE患者脸部的蝴蝶斑

类风湿性关节炎关节损伤关节软骨滑液与滑膜腔滑膜滑膜增厚骨质损伤炎性滑液关节软骨受损变薄(a)健康关节(b)类风湿性关节炎

RA患者手指关节实质性损伤(三)自身反应性T细胞介导组织炎性损伤(Ⅳ型超敏反应)CD4+Th1细胞:释放细胞因子作用于单核细胞和淋巴细胞等,DTHCD8+CTL:活化杀伤,DDM终极目标：重建对机体免疫系统对自身抗原的免疫耐受。现实情况：目前治疗仅限于缓解和减轻患者的临床症状。第三节自身免疫性疾病的防治原则(一)自身免疫病的常规治疗1.抗感染:抗生素针对病原体感染2.抗炎:缓解症状,抗炎性细胞因子药物3.免疫替代疗法:胰岛素控制血糖4.免疫净化疗法:清除血液中相关病理性成分5.非特异性免疫抑制治疗(二)特异性免疫治疗AID的实验研究1.T细胞疫苗:以自身T细胞为疫苗,诱导产生针对致病性T细胞的特异性免疫应答2.阻断TCR识别自身抗原肽-MHC分子复合物3.阻断共刺激信号:自身反应T细胞处于失能状态4.过继免疫抑制治疗:输入具有免疫抑制作用的效应细胞和分子,Treg,IL-10,TGF-β5.诱导自身耐受:口服抗原6.同种异体造血干细胞移植:重建免疫系统医学免疫学第三节Immunodeficiencydisease医学免疫学免疫缺陷病(immunodeficiencydisease，IDD)

IDD是免疫系统先天发育不全或后天损害而使免疫细胞的发育、分化、增殖或代谢异常，并导致免疫功能障碍所出现的临床综合征。概述IDD的概念医学免疫学IDD分类按其发病原因可分为：原发性(先天性)免疫缺陷病(PIDD)获得性(继发性)免疫缺陷病(AIDD)按累及的免疫成分可分为：体液免疫缺陷细胞免疫缺陷联合免疫缺陷吞噬细胞缺陷补体缺陷医学免疫学IDD的主要临床特点尤见T细胞免疫缺陷 白血病、淋巴瘤多见感染性质与缺陷类型有关体液免疫、吞噬细胞和补体缺陷：化脓性感染细胞免疫缺陷：胞内寄生病原体感染⑵易患恶性肿瘤：⑴易感染：最主要和常见表现，主要死因 机会性感染较常见,感染部位以呼吸道多见医学免疫学原发性免疫缺陷病多从婴儿开始病龄越小越严重，越难治疗⑶多伴自身免疫病：如SLE、RA⑸多系统受累且临床表现多样⑹发病年龄：

⑷遗传倾向:PIDD约1/3为常染色体隐性/显性遗传(AR/AD),1/5为性染色体隐性遗传(XL).15岁以下PIDD患者多为男性.

医学免疫学

第一节原发性免疫缺陷病

(primaryimmunodeficiencydisease，PIDD)

概念

是由于免疫系统遗传基因异常或先天性发育障碍而导致的免疫功能不全所引起的疾病。

分类及发生率:

适应性免疫缺陷B细胞缺陷(50%)T细胞缺陷(18%)联合免疫缺陷(20%)固有免疫缺陷

吞噬细胞缺陷(10%)

补体缺陷(2%)

医学免疫学无成熟B细胞

Xq26 22q1111q13

T、B代谢障碍T、B代谢障碍 信号转导障碍Pig-α基因缺陷

医学免疫学

16p13 21q22 Xq21，1q25，

16q24红细胞缺乏DAF和MIRLbtk基因TT

医学免疫学一、原发性B细胞缺陷

B细胞先天发育不全或分化成熟障碍或对T细胞传递的 信号反应缺陷，而导致抗体产生缺陷或减少的一类疾病。IgA浆细胞

XHIMXLACD40L基因 缺陷 突变sIgMT T T

前B细胞B记忆细胞

IgG/IgA/I gM/IgD/Ig E成熟细胞

？选择性

IgA缺陷

IgAGAM淋巴干细胞

B BB

浆细胞CVID

医学免疫学1、X性联无丙种球蛋白血症（X-linked agamma-globulinemia，XLA） 首先由Bruton报道，故又称Bruton病，是最常见

的PIDD及原发性B细胞免疫缺陷病。遗传特征：X连性锁(XL)隐性遗传，男性发病发病机理:X染色体Bruton酪氨酸激酶(Btk)基因缺陷•××G蛋白、Src→信号传导障碍前B细胞成熟B细胞医学免疫学免疫学特征：外周血成熟B细胞很少或缺如血清中各类Ig水平很低或测不出(IgG<2g/L)T细胞数目和功能基本正常出生后（6～9个月）反复化脓性感染免疫治疗：Ig制剂*血清IgG正常含量:9.5~13.5g/L<6g/L为低丙球蛋白血症<2g/L为无丙球蛋白血症医学免疫学2、选择性IgA缺陷选择性IgA缺陷是最常见选择性Ig缺陷遗传特征:常染色体隐性(AR)或显性(AD)遗传发病机理:不明，可能是非Ig基因区某个基因异常所致免疫学特征及临床表现：IgA水平<50mg/L(正常1.5~2.6g/L),sIgA含量极低,而IgM和IgG水平正常或略高;细胞免疫功能正常;

临床症状多不明显，或仅表现为呼吸道、消化道、泌尿道感染，少数发生严重感染，可伴自身免疫（如RA、SLE等）或超敏反应（如过敏性鼻炎）。*本病应用丙种球蛋白治疗时易发生超敏反应,故不宜使用医学免疫学3、X-性连锁高IgM综合症(XHM)：遗传特征:X性连隐性遗传,男孩发病发病机理:X染色体上CD40L基因突变→T细胞表达CD40L缺陷→T细胞与B细胞CD40结合受阻→IgG、IgA和IgE重链类别转换障碍免疫特征：IgM水平升高，但其他类Ig低下或缺乏 血清含大量针对自身PMW、Pt、RBC抗体 反复发生胞外细菌感染和机会感染医学免疫学IL-4,13

医学免疫学二、原发性T细胞缺陷

1、Digeoge综合征(先天性胸腺发育不全)

发病机理:22号染色体某区域缺陷胸腺、

妊娠早期胚胎Ⅲ、Ⅳ咽囊神经嵴发育障碍甲状旁腺、主动脉弓、唇、耳发育不良临床表现

患儿可有面部畸形（如宽眼距、鱼样嘴、低耳位）、 心脏和主动脉弓畸形和食管闭锁、泌尿道畸形等 易患胞内寄生菌、病毒、真菌感染(如肺炎、皮肤黏 膜念珠菌病、腹泻等），以及自身免疫病与恶性肿瘤。 由于甲状旁腺发育不良而导致低钙血症，患儿出生后

24小时内可出现手足抽搐 接种减毒活疫苗→疫苗病，甚至导致死亡医学免疫学先天性胸腺发育不全（DiGeorge综合症）医学免疫学免疫学异常：外周血T细胞缺乏或明显减少，细胞免疫应答缺陷,如迟发型超敏反应皮试（-）B细胞数正常，抗体水平正常或降低，但TD抗原不能诱导特异性抗体产生 胸部纵隔X片缺少胸腺阴影治疗：胚胎（胚龄<14周龄）胸腺移植治疗 低钙血症应同时使用钙剂、维生素D或甲状旁腺素医学免疫学2、T细胞活化及功能缺陷（1）TCR缺陷→影响T细胞对抗原的识别（2）CD3γ、ε或ζ链缺陷→T细胞信号传导受阻（3）ZAP-70基因变异→ZAP-70蛋白表达缺陷→TCR信号向下游转导障碍（4)NF-AT基因缺陷→T细胞活化信号转导障碍发生机制包括：医学免疫学TCR复合物及其活化信号的转导途径医学免疫学㈠重症联合免疫缺陷病（SCID）1.X-性连锁重症联合免疫缺陷病（XSCID）三、原发性联合免疫缺陷发病机理:X染色体IL-2受体γ链（为IL-2R、IL-4R、IL-7R、IL-15R等共同γ链）基因突变→T、B、NK细胞成熟受阻遗传特征：性染色体遗传缺陷（占SCID50%）临床特征：兼有T细胞缺陷和B细胞缺陷的特征免疫学特征：外周血T细胞和NK细胞减少，B细胞数量正常但功能障碍，对多种微生物的易感性↑，常死于难以控制的感染医学免疫学医学免疫学医学免疫学SevereCombinedImmunodeficiency，SCID医学免疫学(1)腺苷脱氨酶(ADA)和嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)缺陷引起的SCID遗传特征:常染色体遗传缺陷发病机理:

ADA或PNP基因缺陷→dATP或dGTP蓄积→抑制核糖核苷还原酶→早期T和B细胞发育停滞于pro-T/pro-B免疫学特征：T细胞和B细胞缺陷,反复发生病毒、细菌和真菌的感染2、常染色体隐性遗传的SCID医学免疫学⑵MHCⅠ类分子缺陷发病机理:TAP基因突变免疫学特征：CD8+T细胞应答缺陷,易发生慢性呼吸道病毒感染⑶MHCⅡ类分子缺陷（裸淋巴细胞综合征）发病机理:Ⅱ类反式活化子、RFX5和RFXAP基因突变→MHCⅡ类分子表达障碍→CD4+T细胞分化障碍(阳性选择障碍)及抗原提呈受阻免疫学特征:细胞免疫功能严重受损；迟发型超敏反应及对TD抗原的抗体应答缺陷,Ig水平↓;对各种微生物的易感性↑。

医学免疫学

四、补体系统缺陷补体固有成分缺陷

C1、C4、C2缺陷→肾小球肾炎、SLE、RA C3、P因子、D因子→反复化脓性感染

C5~C9缺陷→反复奈瑟菌属感染1、遗传性血管神经性水肿—C1INH缺陷

C1INH缺陷(85%缺乏;15%无活性)••••→C1活化失控

→C2裂解失控，C2a蓄积

→血管通透性增高 →皮肤粘膜水肿医学免疫学2、阵发性夜间血红蛋白尿(补体受体缺陷)发病机制:

编码N-乙酰葡萄糖胺转移酶的pig-α基因突变→红细胞膜糖基化磷脂酰肌醇（GPI）表达缺陷→衰变加速因子（DAF，CD55）和膜反应性溶解抑制物（MIRL，CD59）不能与GPI结合→红细胞对补体溶解的敏感性↑→阵发性夜间血红蛋白尿（注：DAF通过抑制C2与C4b结合而抑制C4b2b在细胞 表面形成；MIRL能与C8结合阻断MAC的形成，故两 者均是补体细胞溶解效应的抑制因子。）医学免疫学五、吞噬细胞缺陷（一)中性粒细胞数量减少*粒细胞减少症：外周血嗜中性粒细胞<1500/mm2粒细胞缺乏症：外周血嗜中性粒细胞几乎缺如*病因：髓样干细胞分化障碍*临床表现：严重咽炎，多死于败血症或脑膜炎名称功能缺陷受损细胞遗传与其他

医学免疫学

（二）吞噬细胞功能缺陷免疫学特征：T、B正常（数量与功能），吞噬功能↓

慢性肉 芽肿病

Chediak -Higashi

综合征白细胞粘附缺陷

杀菌力↓杀菌力↓移动性↓

杀菌力↓

移动性↓PMN、MϕPMN、Mϕ

PMN

性联或常染色体隐性 遗传，酶系统缺陷 常染色体隐性遗传 伴NK缺陷，毛发与皮肤色素改变 常染色体隐性遗传，

CD18基因突变医学免疫学医学免疫学慢性肉芽肿病（CGD）遗传特征:性联或常染色体隐性遗传发病机理:编码还原型辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶系统的基因缺陷→细胞缺乏过氧化物→微生物持续存在于吞噬细胞内又不能被清除→持续刺激CD4+T细胞→肉芽肿。免疫学特征：吞噬细胞杀菌功能降低。感染易感性：易发生过氧化氢酶阳性菌（葡萄球菌、大肠杆菌等）及真菌感染。检测：白细胞四唑氮蓝（NBT）试验阴性O2H+细菌吞噬体细菌吞噬体中性粒细胞NADPH

H+e-+O-2H2O2正常吞噬细胞消化无能吞噬细胞黄素蛋白细胞色素b558

医学免疫学慢性肉芽肿病（CGD）医学免疫学第二节获得性免疫缺陷病(AIDD)AIDD是指后天因素造成的、继发于某些疾病或使用某些药物后产生的免疫缺陷病1、非感染性因素营养不良：最常见原因恶性肿瘤：霍奇金病、骨髓瘤医源性免疫缺陷：免疫抑制药物及放射性损伤等2、感染某些病毒(HIV、麻疹V、风疹V、CMV、EBV等)、细菌（结核、麻风杆菌等）和寄生虫感染一、诱发AIDD的因素：医学免疫学二、获得性免疫缺陷综合征（AcquiredImmunodeficiencySyndrome，AIDS）

获得性免疫缺陷综合征（AIDS）即艾滋病，是由人类免疫缺陷病毒（HIV）侵入机体引起的免疫缺陷病，病人以CD4+细胞减少为主要特征，导致以机会感染、恶性肿瘤以及中枢神经系统病变为特征的临床综合征。医学免疫学脂双层膜gp120包膜糖蛋白gp41 p24衣壳蛋白

p17内膜蛋白

p7核衣壳蛋白逆转录酶整合酶蛋白酶（一）病原学：HIV-1/2医学免疫学1.传染源：HIV感染者（患者或携带者）2.传播方式性接触：同性(男性12.2%)、异性(44%)血液传播：注射吸毒者(42%)：共用注射器而交叉传播输入含HIV的血或血制品（血清白蛋白、免疫球蛋白、凝血因子等）母婴传播(1.1%)：胎盘、产道、母乳*国内感染者的HIV病毒株均源自于云南某地区1989年所发现的146名吸毒者（二）传染源与传播方式医学免疫学

HIV主要侵犯CD4+T细胞以及表达CD4分子的单核/巨噬细胞、DC、神经胶质细胞、神经元细胞等。HIV感染细胞机制HIV的主要受体：CD4分子（HIVgp120与CD4分子的V1区高亲和力结合）

HIV的辅助受体（共受体）：趋化性细胞因子受体,包括CXCR4(T细胞)和CCR5(单核-巨噬细胞） 辅助受体CCR5遗传性缺陷可保护HIV感染者，使其不发展为AIDS。

（三）AIDS的发病机制1.HIV侵入免疫细胞的机制医学免疫学HIV侵入免疫细胞机制gp41分子N末端嵌入靶细胞膜,促使病毒包膜与靶细胞膜融合,病毒核心进入靶细胞HIV包膜糖蛋白gp120与靶细胞表面CD4分子结合gp120构象改变，暴露出被其掩盖的gp41gp120-CD4与靶细胞表面CCR5或CXCR4结合，形成CD4-gp120-CCR5或CXCR4三分子复合物医学免疫学2、HIV损伤免疫细胞的机制⑴CD4+T细胞：HIV感染的主要靶细胞1）HIV直接杀伤靶细胞*大量病毒芽生→破坏细胞膜→细胞溶解*抑制靶细胞膜磷脂合成→损伤细胞膜功能*感染细胞表达的gp120与未感染细胞CD4分子结合 →细胞融合，形成合胞体→多核巨细胞→细胞膜 通透性改变、细胞代谢异常→细胞死亡*感染细胞内非整合性病毒DNA、mRNA和病毒核心抗原→干扰细胞功能*HIV感染骨髓CD34+前体细胞和基质细胞→造血细胞生成障碍医学免疫学2)HIV间接杀伤或抑制靶细胞*HIV诱导感染细胞产生细胞毒性细胞因子→抑制正常细胞生长因子的作用*HIV诱生特异性CTL或抗体,经细胞毒作用或ADCC作用杀伤表达病毒抗原的CD4+T细胞*HIV编码的超抗原→携带某些TCRVβ的CD4+T细胞死亡医学免疫学3)HIV诱导靶细胞凋亡*可溶性gp120或HIV感染DC表面的gp120可 与T细胞表面CD4分子交联→靶细胞凋亡*HIVgp120与CD4分子交联→靶细胞表达Fas分子经Fas/FasL途径诱导靶细胞凋亡*HIV基因编码的tat蛋白→增强CD4+T细胞 对Fas/FasL效应的敏感性→促进靶细胞 凋亡医学免疫学(2)单核-巨噬细胞：(3)树突状细胞(DC)：HIV可多克隆激活B细胞，患者表现为高Ig血症并产生多种自身抗体。是HIV感染的重要靶细胞和主要庇护所。感染HIV的成熟DC可与CD4+T细胞结合并传播HIV，导致CD4+T细胞的感染。(4)B细胞：(5)NK细胞：HIV感染后，NK细胞分泌IFN-γ、TNF-α等能力及其细胞毒活性均下降。是HIV的重要庇护所。被HIV感染后，其趋化、杀菌功能受损，MHCII类分子表达↓→抗原提呈功能↓医学免疫学潜伏期长，病程发展缓慢，临床表现复杂与多样性1.HIV感染急期（急性HIV综合征）

多数无明显症状或仅表现为流感样症状,体内有HIV复制并释放到体液中.血中可检出gp41、gp120、p24的抗体及特异性CTL，有助于对急性期HIV的清除。2.潜伏期:持续6个月~5年或更长，血中Ab+,无任何症状。但因CD4+T细胞受损而渐进性减少，CD4+/CD8+细胞比值下降，甚至倒置（＜1）3.症状期:出现AIDS相关症候群*具有非特异性症状，淋巴结肿大，持续一月以上的不规则发热、盗汗，体重下降达10%，腹泻、肝脾肿大等；(四)临床分期及免疫学特征医学免疫学4.典型AIDS发病期*病人主要表现为细胞免疫功能明显低下，淋巴细胞减少；*CD4/CD8比值倒值，迟发型超敏反应减弱或消失；•AIDS典型的临床表现为机会性感染、肿瘤和神经系统异常1）机会性感染*病毒：CMV、EBV、HBV、HSV；*真菌：白色念珠菌、隐球菌；*原虫：弓形虫；*细菌：卡氏肺胞菌(约50%患者发生)、乌胞内分支杆菌；2）恶性肿瘤：约30%患者发生Kaposi肉瘤3）神经系统异常：约60%病人患AIDS脑病性痴呆医学免疫学在AIDS患者中念珠菌属感染是很常见的,象鹅口疮（上图）尽管不危及生命但十分讨厌.播散性感染是少见的,左图为念珠菌性肺炎，其类似于细菌性支气管肺炎.医学免疫学卡氏肺胞菌在肺的外部产生隆起性钙化，形状象粗糙的肾脏医学免疫学Kaposi肉瘤医学免疫学(五)免疫学诊断1.HIV抗原检测

ELISA法检测HIV核心抗原P242.抗HIV抗体检测：最常用

初筛：ELISA、IFA、RIA确诊：免疫印迹法(immunoblotting)3.CD4+T/CD8+T细胞比值及CD4+T细胞计数CD4+T/CD8+T细胞比值下降甚至倒置CD4+T细胞<500个/μl:易发生严重机会感染CD4+T细胞<200个/μl:发生AIDSgp160医学免疫学(六)预防和治疗1、预防一般综合措施特异性预防：疫苗研究基因工程疫苗：gp120、gp41、合成寡肽疫苗：gp120的部分B、T表位核酸疫苗障碍：gp120的高度易变性医学免疫学2、治疗：HIV感染所致的CD4+细 胞的死亡和免疫功能的衰竭是不 可逆的和致死性的（死亡率高）。 由于HIV基因组序列的突变、药物 在HIV复制部位浓度不足、耐药株 的出现，目前尚无特效的治疗方 法。医学免疫学常用治疗药物：

（1）核苷酸类和非核苷酸类逆转录酶抑制剂： 如叠氮胸苷(AZT)、双脱氧肌苷(ddC)等，能干 扰HIV的DNA合成。单独使用可有效降低血浆中

HIVmRNA水平，但不能中止HIV感染的进展。 （2）蛋白酶抑制剂：抑制HIV蛋白酶水解，影响HIV成熟与装配。如SQV、Nevirapihe等，单独使用易形成抗药性突变株。–临床常采用一种蛋白酶抑制剂和两种逆转录酶抑制剂合用的高效抗逆转录病毒疗法（HAART）/三合一鸡尾酒疗法（Cocktailtreatment）。体外转染外源基因受体CD34+细胞受者医学免疫学第三节IDD的治疗原则•抗感染：应用抗生素控制感染，缓解病情•免疫重建:造血干细胞移植,已用于SCID、伴湿疹血小板减少的综合征(WAS)\AICD的治疗•基因治疗：如：ADA基因转染治疗ADA基因缺陷的SCI;IL-2Rγ链基因治

疗XSCID.•免疫制剂混合γ球蛋白制剂：治疗抗体缺陷的IDD重组IFN-γ：治疗CGD重组IL-2:增强AIDS患者免疫功能回输第四节免疫增殖第二节免疫球蛋白异常增生性疾病的免疫损伤机制一、浆细胞异常增殖二、正常体液免疫抑制三、异常免疫球蛋白增殖所造成的病理损伤四、溶骨性病变第一节免疫球蛋白异常增生性疾病的概念及分类第三节常见免疫球蛋白增殖病一、多发性骨髓瘤二、巨球蛋白血症三、重链病四、轻链病五、良性单克隆丙种球蛋白血症第四节免疫球蛋白异常增生常用的免疫检测一、血清区带电泳二、免疫电泳三、免疫固定电泳四、血清免疫球蛋白定量第五节异常免疫球蛋白的测定一、M蛋白的检测二、尿液轻链蛋白的检测三、异常免疫球蛋白检测的实验应用原则思考题小结

免疫增殖性疾病（immunoproliferativedisease）是指由于淋巴细胞异常增殖所引起的疾病，多属于血液疾病范畴。

浆细胞功能异常导致免疫球蛋白异常增殖性疾病分为良性增殖病和恶性增殖病两大类疾病。

第一节免疫球蛋白异常增生性疾病的概念及分类免疫球蛋白异常增殖性疾病是指由于浆细胞的异常增殖而导致的免疫球蛋白的异常增加、引起机体病理损伤的一组疾病。单克隆免疫球蛋白增殖多呈恶性发展趋势，故免疫球蛋白异常增殖性疾病多专指单克隆免疫球蛋白异常增殖的疾病。单克隆免疫球蛋白增殖病的分类浆细胞异常增殖正常体液免疫抑制异常免疫球蛋白增殖所造成的病理损伤溶骨性病变第二节免疫球蛋白异常增生性疾病的免疫损伤机制通常是指单克隆浆细胞异常增殖并伴有单克隆免疫球蛋白或其多肽链亚单位合成异常。一、浆细胞异常增殖1HLA抗原2染色体脆弱位点3癌基因的过度表达

内因外因1物理因素2化学因素3生物因素等一浆细胞异常增殖1浆细胞异常增生

浆细胞的浸润性增长和分泌异常免疫球蛋白2免疫球蛋白合成异常

异常球蛋白对骨髓细胞和免疫系统的平衡状态都会造成严重影响3多肽链合成异常二、正常体液免疫抑制三异常免疫球蛋白增生造成的病理损伤浆细胞异常增生单克隆免疫球蛋白免疫球蛋白片段组织变性炎细胞浸润功能障碍血液粘稠(重链/轻链)病理生理临床表现轻链的沉积→淀粉样变性巨舌；唾液腺肿大；吸收不良；充血性心力衰竭；肾功能衰竭；神经功能紊乱轻链蛋白尿；高钙血症与高尿酸血症；淀粉样变性；浆细胞浸润→肾性尿毒症氮质血症；成人范可尼氏综合征（糖尿，氨基酸尿，肾小管性酸中毒）单克隆蛋白高浓度→粘稠度过高视力障碍，脑血管意外纤维蛋白聚合的障碍；M蛋白包裹血小板→血液凝固障碍紫瘢、鼻衄，其他出血现象正常球蛋白减少；迟发过敏反应降低→感染肺炎球菌与葡萄球菌导致的肺炎；流感杆菌菌血症；革兰氏阴性脓毒症；带状疱疹三、异常免疫球蛋白增殖所造成的病理损伤四、溶骨性病变浆细胞瘤大多伴有溶骨性破坏是骨质形成细胞调节功能紊乱的结果高水平IL-6是使破骨细胞数量增多的重要因子与浆细胞的恶性增殖有非常密切的关系是骨髓瘤患者疾病恶化的重要原因之一单克隆免疫球蛋白增殖病（monoclonalgammopathy）是指患者体内存在异常增多的单克隆免疫球蛋白的一类疾病。由于是单克隆细胞增殖，所以其产生的免疫球蛋白理化性质十分均一，但无与抗体结合的活性，也无其它的免疫活性，所以又称这类免疫球蛋白为M蛋白（monoclonalprotein）第三节常见免疫球蛋白增殖病多发性骨髓瘤（multiplemyeloma）是浆细胞异常增生的恶性肿瘤，也称浆细胞瘤（plasnocytoma），因其引起骨破坏而得名。患者常伴有贫血、肾功损害和免疫功能障碍。近年发病有增高趋势，男性多发，男女比约为2:1，平均发病年龄是46.5岁。一、多发性骨髓瘤一多发性骨髓瘤（一）临床症状

1骨质变化：骨质疏松和溶骨性病变，导致骨痛骨折，后期甚至形成肿块。

2血象变化：恶性增殖的瘤细胞替代骨髓正常成分，引起贫血，粒细胞减少，血小板减少。一多发性骨髓瘤（一）临床症状

3血液粘稠：导致神经系统的微循环灌注不足，引起神经系统功能障碍，头昏，耳鸣，视力障碍。

4淀粉样变性：M蛋白的沉积，使肾小管上皮细胞淀粉样变性，易发生“肾病综合征”，最后肾衰，死亡。

多发性骨髓瘤患者骨破坏所致头颅肿物及眼球突出一多发性骨髓瘤（二）特点

(1)骨髓中可见大量浆细胞

骨髓活检

(2)血中大量单克隆M蛋白和本周氏蛋白尿

正常Ig含量降低(血尿化验)(3)原发的溶骨性损害和广泛骨质疏松骨骼的压痛和疼痛类型发生率（%）本周蛋白尿阳性（%）临床特点IgG50～6050～

70典型症状IgA20～

2550～

70高粘综合征较多见IgD1～

290骨髓外病变多见，溶骨病变多见，44%淀粉样变IgE0.01少见

非分泌型1～

5无溶骨病变较少，神经系统损害较多见

不同类型的多发性骨髓瘤特点巨球蛋白血症（macroglobulinemia）是以分泌IgM的浆细胞恶性增殖为病理基础的疾病。好发于老年男性。二、巨球蛋白血症主要表现骨髓外浸润，以淋巴结、肝和脾肿大等为