乙型肝炎流行病学课件

北京大学医学部PekingUniversityHealthScienceCenter乙型肝炎流行病学微生物学系庄辉北京大学医学部乙型肝炎流行病学微生物学系庄辉1全球HBV感染情况WHOandCDCfactsheets,全球约1/2人口生活在HBV高流行区全球60亿人口20亿人证明有HBV感染3~4亿人为HBV慢性感染25%~40%死于肝硬化和肝癌每年因乙肝死亡75万例全球HBV感染情况WHOandCDCfactshe22019年中国前10位传染病发病数病毒性肝炎

结核病腹泻病淋病麻疹伤寒梅毒疟疾肾综合征出血热猩红热6581855001814545951594225834154064534203297731371143692019年中国卫生统计报告12345678910传染病每年发病数2019年中国前10位传染病发病数病毒性肝炎65813全球既往HBV感染的地区分布慢性感染流行率8%2%~7%<2%主要感染年龄幼儿期围产期和幼儿期成人既往感染流行率40%~90%

16%~55%4%~15%CDC1991中

低高全球既往HBV感染的地区分布慢性感染流行率8%2%~7%4HBV流行率地区分布江西山西重庆HBsAg流行率黑龙江吉林辽宁内蒙古北京天津河北山东江苏上海浙江台湾福建广东海南广西云南贵州四川西藏新疆青海甘肃宁夏陕西河南湖北湖南安徽1992~2019年全国病毒性肝炎血清流行病学调查

8%2%~7%<2%中

低高HBV流行率地区分布江西山西重庆HBsAg流行率黑龙江吉林辽5此两个图均为10年前资料最近资料表明，此两图过于简单人口流动增加HBV疫苗免疫社会经济状况改善：家庭内传播减少，医疗服务增多

生活方式改变：水平传播增加(如IV注射毒品、医源性传播和性传播)

对乙肝的各种治疗药物和方法：HBV变异株出现但近年来乙肝流行病学已发生改变:此两个图均为10年前资料但近年来乙肝流行病学已发生改变:61.传播途径发生改变由于新生儿HBV计划免疫，母婴传播比例下降但医源性传播、性传播及肠道外传播(如静脉内注射毒品等)明显上升1.传播途径发生改变由于新生儿HBV计划免疫，母婴传7全球每年因不安全注射所致疾病HBVHCVHIV~32%~40%~5%22,500,0002,700,00098,000不安全注射所致感染人数占所有新感染%Source:CDCandWHO,unpublisheddata疾病全球每年因不安全注射所致疾病HBV~32%22,500,008世界银行项目7:中国安全注射(一人一针注射)率20192019

省份云南山西湖北广西贵州陕西甘肃河北河南新疆合计6%18%20%9%1%14%25%29%45%12%18%50%70%72%38%65%49%60%91%94%45%63%李艺新等.中国计划免疫2019;8:341~344世界银行项目7:中国安全注射(一人一针注射)率201920958%HBeAg(+)89%HBeAg()11%HBeAg(+)42%HBeAg()2.HBeAg()肝炎增多：意大利资料1975～1985年538例2019年718例ItalJGastroenterol1991;23:111-115JHepatol2019;39:1036-104158%HBeAg(+)89%HBeAg()11%HBeA10HBeAg()慢性乙型肝炎的临床意义中度/重度HBV相关肝病(慢性肝炎和肝硬化)比例较大与年龄相关：患者年龄较大疾病自发或持续减轻极少发生何时停药难以确定治疗后复发率高，其治疗结束时应答的持续时间短HBeAg()慢性乙型肝炎的临床意义中度/重度HBV11如儿童时期发生HBeAg()肝炎家庭内感染率高肠道外暴露率低急性肝炎发生率低

HBeAg阳性率低如儿童时期发生HBeAg()肝炎家庭内感染率高12HBeAg()慢性乙型肝炎比例FunkML,etal.JViralHep2019;9:52-6105101520253035地中海地区亚太地区美国和北欧慢性乙肝病人%HBeAg()慢性乙肝前C终止密码子变异株HBeAg()慢性乙型肝炎比例FunkML,et13亚洲慢性乙型肝炎病人中HBeAg阴性者所占比例在亚洲平均50%

的HBeAg阴性慢乙型肝炎病人存在前C区突变19%21%16%印度中国大陆日本11%中国香港中国台湾20%亚洲慢性乙型肝炎病人中HBeAg阴性者所占比例在亚洲平均5014HBeAg()慢性乙肝流行率升高的原因持续免疫压力可导致突变株选择长期治疗也可导致病毒变异前C和C启动子变异可能是HBV复制特点检测方法的灵敏度提高HBeAg()慢性乙肝流行率升高的原因持续免疫压力可15全球HBV疫苗常规接种情况，2019是否3.

HBV感染和肝癌发病下降全球HBV疫苗常规接种情况，2019是否3.HBV感染和肝16050,000100,000150,000200,000250,000300,000350,000400,000450,000TotalChronicAcute死亡数77%总数慢性急性未接种接种WPRO:HBV疫苗接种对

乙型肝炎预期死亡率的影响050,000100,000150,000200,0002517乙型肝炎疫苗免疫效果评价省份HBsAg+(%)

保护率(%)95%可信限

疫苗组对照组*(n=6358)(n=9978)河北1.510.685.579.3~91.8湖南1.417.391.787.4~95.9广东1.216.692.788.7~96.7广西1.116.893.789.9~97.6上海0.311.697.194.6~99.6北京0.34.793.692.6~94.7合计1.115.893.092.1~94.0*疫苗接种前夏国良，等.中国实验和临床病毒学杂志2019;9(增刊):24~28乙型肝炎疫苗免疫效果评价省份HBs18北京市1990-2019年乙型肝炎发病率年份乙型肝炎发病率(/10万)0~4岁儿童5~9岁儿童全人群龚晓红，等.中华流行病学杂志，2019，25(5)(刊印中)20.51.71.5

0.418.62.82.5

0.822.122.720.215.716.419.3

16.21990199219942019201920002019北京市1990-2019年乙型肝炎发病率年份乙型肝炎发病率19不同年龄组人群肝癌平均死亡率(/10万)年龄

(岁)10~20~30~40~50~60人口数1969-1988肝癌死亡数(死亡率)肝癌死亡数(死亡率)人口数下降倍数2019-20191585365836197615279530998388921456126484390415159261755194943159779190543

2(0.4)53(12.8)154(58.8)162(83.1)145(90.8)118(61.9)

91(5.7)438(52.4)807(131.2)758(142.8)469(120.6)265(58.1)李荣成,等.中华流行病学杂志，2019，25(5)(刊印中)不同年龄组人群肝癌平均死亡率(/10万)年龄(岁)10~人20LinHH,etal.JMedVirol2019;69:471–4.ChangMH,etal.NEnglJMed2019;336:1855-1859AverageannualincidenceofHCCinchildrenaged6–14years(per100,000)1986–19900.571981–19860.71990–19940.361980 1990 2000 2019 2020 2030 2040HBsAgcarriageChronichepatitisCirrhosisandHCCHBVvaccinationprogrammelaunchedin1984乙肝疫苗接种对台湾HBV感染的影响LinHH,etal.JMedVirol20121197819821986199019942019050001000015000200002500030000病例HBV疫苗批准同性恋者感染下降IV毒瘾者感染下降1978~2000年美国HBV感染年19781982198619901994201905000122HBV突变率高的原因:

HBV通过逆转录不对称复制导致高突变率病毒复制率高(每天产生1011~12新的病毒颗粒)前C区突变株选择与HBV基因型有关4.HBV变异株增加HBV突变率高的原因:HBV通过逆转录不对称复制导致高突423HBV病毒结构示意图电镜下HBV颗粒形态HBV病毒结构示意图电镜下HBV颗粒形态24HBV基因组结构示意图HBV基因组结构示意图25部分双链肝细胞膜细胞核细胞浆内质网A(n)(-)DNAmRNAcccDNA有感染性的HBV毒粒有包膜的前基因组肝细胞转录逆转录HBsAg囊膜抗原成分翻译有感染性的HBV毒粒核苷类药物作用位点HBV复制示意图部分双链肝细胞膜细胞核细胞浆内质网A(n)(-)DNAmRN26XS区、前S区的变异S基因“a”决定簇

G145R变异，与抗-HBs的亲和力降低XS区、前S区的变异S基因“a”决定簇G145R变异27MWIEDFYMS195196I19821015816499121124137138139107149147GD--S-S-S-SS-SS-SLoop1of“a”determinantLoop2of“a”determinant145144ERAlphahelicase

Vaccineescapemutant

Lamivudineresistantmutant

F(苯丙)Y(酪)E(谷)D(天冬)I(异白)M(蛋)W(色)S(丝)M(蛋)I(异白)

D(天冬)E(谷)G(甘)R(精)MWIEDFYMS195196I1982101581649928MockMockWildtypeWildtypeG145RG145RD144E/G145RD144E/G145RF158YF158YE164DE164DW196SW196SM198IM198II195M抗-HBs300mIU/ml抗-HBs>1000mIU/mlAB00.40.5OD(450nm)OD(450nm)0.20.10I195MMockMockWildtypeWildtypeG14529C区与前C区的变异X前C区G1896A

变异，TAG为终止密码子，不能编码HBeAg；C区启动子A1762T和G1764A的双变异，前C区mRNA的产生减少C区与前C区的变异X前C区G1896A变异，TAG30HBV前C区/核心基因启动子变异与血清HBeAg状态20406080100%HBeAg+HBeAg‒Wildstrainsnt1762/1764Mornt1896Mnt1762/1764M&nt1896MHBV前C区/核心基因启动子变异与血清HBeAg状态20431

HBVnt1762/1764变异与患者临床类型的关系020406080100%慢性HBV携带者慢乙肝轻度慢乙肝中度慢乙肝重度乙肝肝硬化1762/1764ntW1762/1764ntMHBVnt1762/1764变异与患者临床类型的关系032XP区的变异HBV多聚酶YMDD基序中，M(蛋)522V(纈)，或M(蛋)522I(异亮)

变异；前者常伴有

L(亮)528M(蛋)变异XP区的变异HBV多聚酶YMDD基序中，M(蛋)52233拉米夫定治疗慢性乙型肝炎5年疗效HBeAg消失抗-HBe阳转HBVDNA(‒)YMDD变异年限123454/50(8%)2/50(4%)5/40(13%)8/39(21%)6/37(16%)2/52(4%)1/50(2%)5/40(13%)7/38(18%)3/37(13.5%)38/48(79%)9/46(20%)7/37(19%)5/37(14%)6/37(16%)6/63(10%)23/58(40%)28/48(58%)29/44(66%)30/37(81%)王宝恩,等.2019年拉米夫定治疗慢性乙型肝炎5年疗效HBeAg消失抗-HBe阳转34HBV变异株可否直接致病？可引起急性肝炎包括暴发性肝炎至今尚无关于一开始即由前C区HBV变异株引起的慢性乙肝的报道

HBeAg对HBV持续感染是必需的，因此，前C区变异株不能有效导致免疫耐受不存在垂直传播(不同于土拨鼠模型)HBV变异株可否直接致病？可引起急性肝炎包括暴发性肝炎35全基因核苷酸序列异源性≥8%S基因区核苷酸序列异源性≥4%目前，HBV可分为8个基因型:A、B、C、D、E、F、G、H5.HBV基因型HBV基因型分型标准:全基因核苷酸序列异源性≥8%5.HBV基因型HBV基因36HBV基因型的世界分布基因型分布的国家和地区ABCDEFGH西欧、北欧、北美、中非东南亚、中国、日本东亚、中国、日本、波利尼西亚等南欧、地中海、印度西非美国土著人、波利尼西亚、中南美美国、法国尼加拉瓜、墨西哥、美国血清型adw2ayw1adw2ayw1adw2adrq+adrq-ayrayw2ayw3ayw4adw4q-adw2ayw4adw2?HBV基因型的世界分布基因型分布的国家和地区ABCDEFGH37基因型A基因型D71%29%020406080901001000204060809090%10%HBeAg阴性患者的基因型与前C变异野毒株野毒株变异株变异株基因型A基因型D71%29%0204060809010038基因型A基因型D75%(74/98)累计概率010203040506070809010020406080100120140160抗-HBe转化随访月份Log值P=0.03Gastroeterol2019随访期间ALT正常、HBVDNA阴性基因型A基因型D75%(74/98)累计概率0102039长春大同杭州昆明青岛深圳西安西藏北京哈尔滨廉江宁夏湖南广西河南河北台湾范金水,等.中华微生物学和免疫学杂志,2019,18:88-92

LiuCJ,etal.JBiomedSci,2019,9(2):166-170王小红,等.中华肝脏病杂志,2019,1(5):310-311DingX,etal.Intervirology,2019,44(1):43-47上海~30%~60%D中国部分省市HBV基因型分布新疆CB闫丽,等.解放军医学夏国良,等.中华流行病学杂志,2019,22:348-351许军,等.中华实验和临床病毒学杂志,2019,17:327-329周东耀,等.中华医学会第七次全国感染病学术会议论文汇编,2019,157-161长春大同杭州昆明青岛深圳西安西藏北京哈尔滨廉江宁夏湖南广西河40121例HBV慢性感染者基因型分布B和C型混合1.7%D型1.7%B型33.1%C型63.5%121例HBV慢性感染者基因型分布B和C型混合1.7%D型41HBV前C区/核心基因启动子变异与基因型nt1896nt1762/1764nt1846nt1753nt1913~191520406080100%B基因型C基因型HBV前C区/核心基因启动子变异与基因型nt1896nt142119例HBVB型和C型血清HBVDNA水平比较5.66.3

B型

C型LogHBVDNA119例HBVB型和C型血清HBVDNA水平比较5.6143中国HBV主要基因型的临床特点HBeAg阳性免疫清除期组织学活动度血清HBVDNA

水平前C区变异对抗病毒治疗的反应预后（肝硬化与肝癌）较多较长较高较高较多较差较差较少较短较低较低较少较佳较佳基因型C基因型B特征中国HBV主要基因型的临床特点HBeAg阳性较多较少基因型C446.HBV感染的自然史急性HBV感染慢性HBV感染

成年期感染3~5%

婴儿期感染>95%

肝硬化肝功能衰竭肝细胞癌

慢性乙型肝炎5年发生率12~25%5年发生率6~15%5年发生率20~23%肝移植AdaptedfromEASLConsensusStatement.JHepatol2019;39(S1):S3-256.HBV感染的自然史急性HBV感染慢性HBV感染45免疫耐受期:HBeAg阳性HBVDNA高水平ALT正常治疗一般无效免疫压力病毒变异:HBeAg自发阴转HBVDNA测不到或低水平ALT正常不需抗病毒治疗免疫耐受清除期:HBeAg阳性HBVDNA较高ALT升高治疗有效免疫逃逸期：抗-HBe阳性HBVDNA高水平ALT升高病程反复，极少能自发减轻需抗病毒治疗024681012141379111315感染后年份ALT(U/L)10203040506070HBV感染自然史康复5免疫耐受期:免疫压力病毒变异:免疫耐受清除期:免疫46HBeAg阴性肝炎的自然史慢性肝炎病情不减轻生化和病毒学定期反复加重

30~40年无症状约45岁时发生肝硬化

10年后约25%发生并发症HBeAg阴性肝炎的自然史慢性肝炎病情不减轻47慢性抗-HBe阳性乙型肝炎预后164例未治疗的病人随访23个月(12~36月)，并每月监测生化指标73例(44.5%)发作恢复正常发作但不恢复正常无发作也不恢复正常59例(36.0%)32例(19.5%)90%病例为无症状发作每年发作频率:1次57.2%>2次20%<1次22.8%Brunettoetal.EASL2019;JHepatol201912月24月慢性抗-HBe阳性乙型肝炎预后164例未治疗的病人随访23个480102030405060708090100012345678910111213141516171819HBeAg回升HBeAg(‒)肝炎持续轻度肝炎HBeAg转化后年份HBeAg自动转化后肝硬化的累计发病率肝硬化的累计发病率(%)01020304050607080901000123456749既往命名健康携带者无症状携带者易引起误导:组织学良好长期稳定可能不是缓和期(remissionphase)非活动性携带状态(Inactivecarrierstate)既往命名健康携带者易引起误导:可能不是缓和期(remiss50非活动携带状态的定义HBsAg阳性抗-HBe阳性检测不到HBeAgALT正常HBVDNA低滴度(102~104)或测不到非活动携带状态的定义HBsAg阳性51ThankyouThankyou52北京大学医学部PekingUniversityHealthScienceCenter乙型肝炎流行病学微生物学系庄辉北京大学医学部乙型肝炎流行病学微生物学系庄辉53全球HBV感染情况WHOandCDCfactsheets,全球约1/2人口生活在HBV高流行区全球60亿人口20亿人证明有HBV感染3~4亿人为HBV慢性感染25%~40%死于肝硬化和肝癌每年因乙肝死亡75万例全球HBV感染情况WHOandCDCfactshe542019年中国前10位传染病发病数病毒性肝炎

结核病腹泻病淋病麻疹伤寒梅毒疟疾肾综合征出血热猩红热6581855001814545951594225834154064534203297731371143692019年中国卫生统计报告12345678910传染病每年发病数2019年中国前10位传染病发病数病毒性肝炎658155全球既往HBV感染的地区分布慢性感染流行率8%2%~7%<2%主要感染年龄幼儿期围产期和幼儿期成人既往感染流行率40%~90%

16%~55%4%~15%CDC1991中

低高全球既往HBV感染的地区分布慢性感染流行率8%2%~7%56HBV流行率地区分布江西山西重庆HBsAg流行率黑龙江吉林辽宁内蒙古北京天津河北山东江苏上海浙江台湾福建广东海南广西云南贵州四川西藏新疆青海甘肃宁夏陕西河南湖北湖南安徽1992~2019年全国病毒性肝炎血清流行病学调查

8%2%~7%<2%中

低高HBV流行率地区分布江西山西重庆HBsAg流行率黑龙江吉林辽57此两个图均为10年前资料最近资料表明，此两图过于简单人口流动增加HBV疫苗免疫社会经济状况改善：家庭内传播减少，医疗服务增多

生活方式改变：水平传播增加(如IV注射毒品、医源性传播和性传播)

对乙肝的各种治疗药物和方法：HBV变异株出现但近年来乙肝流行病学已发生改变:此两个图均为10年前资料但近年来乙肝流行病学已发生改变:581.传播途径发生改变由于新生儿HBV计划免疫，母婴传播比例下降但医源性传播、性传播及肠道外传播(如静脉内注射毒品等)明显上升1.传播途径发生改变由于新生儿HBV计划免疫，母婴传59全球每年因不安全注射所致疾病HBVHCVHIV~32%~40%~5%22,500,0002,700,00098,000不安全注射所致感染人数占所有新感染%Source:CDCandWHO,unpublisheddata疾病全球每年因不安全注射所致疾病HBV~32%22,500,0060世界银行项目7:中国安全注射(一人一针注射)率20192019

省份云南山西湖北广西贵州陕西甘肃河北河南新疆合计6%18%20%9%1%14%25%29%45%12%18%50%70%72%38%65%49%60%91%94%45%63%李艺新等.中国计划免疫2019;8:341~344世界银行项目7:中国安全注射(一人一针注射)率2019206158%HBeAg(+)89%HBeAg()11%HBeAg(+)42%HBeAg()2.HBeAg()肝炎增多：意大利资料1975～1985年538例2019年718例ItalJGastroenterol1991;23:111-115JHepatol2019;39:1036-104158%HBeAg(+)89%HBeAg()11%HBeA62HBeAg()慢性乙型肝炎的临床意义中度/重度HBV相关肝病(慢性肝炎和肝硬化)比例较大与年龄相关：患者年龄较大疾病自发或持续减轻极少发生何时停药难以确定治疗后复发率高，其治疗结束时应答的持续时间短HBeAg()慢性乙型肝炎的临床意义中度/重度HBV63如儿童时期发生HBeAg()肝炎家庭内感染率高肠道外暴露率低急性肝炎发生率低

HBeAg阳性率低如儿童时期发生HBeAg()肝炎家庭内感染率高64HBeAg()慢性乙型肝炎比例FunkML,etal.JViralHep2019;9:52-6105101520253035地中海地区亚太地区美国和北欧慢性乙肝病人%HBeAg()慢性乙肝前C终止密码子变异株HBeAg()慢性乙型肝炎比例FunkML,et65亚洲慢性乙型肝炎病人中HBeAg阴性者所占比例在亚洲平均50%

的HBeAg阴性慢乙型肝炎病人存在前C区突变19%21%16%印度中国大陆日本11%中国香港中国台湾20%亚洲慢性乙型肝炎病人中HBeAg阴性者所占比例在亚洲平均5066HBeAg()慢性乙肝流行率升高的原因持续免疫压力可导致突变株选择长期治疗也可导致病毒变异前C和C启动子变异可能是HBV复制特点检测方法的灵敏度提高HBeAg()慢性乙肝流行率升高的原因持续免疫压力可67全球HBV疫苗常规接种情况，2019是否3.

HBV感染和肝癌发病下降全球HBV疫苗常规接种情况，2019是否3.HBV感染和肝68050,000100,000150,000200,000250,000300,000350,000400,000450,000TotalChronicAcute死亡数77%总数慢性急性未接种接种WPRO:HBV疫苗接种对

乙型肝炎预期死亡率的影响050,000100,000150,000200,0002569乙型肝炎疫苗免疫效果评价省份HBsAg+(%)

保护率(%)95%可信限

疫苗组对照组*(n=6358)(n=9978)河北1.510.685.579.3~91.8湖南1.417.391.787.4~95.9广东1.216.692.788.7~96.7广西1.116.893.789.9~97.6上海0.311.697.194.6~99.6北京0.34.793.692.6~94.7合计1.115.893.092.1~94.0*疫苗接种前夏国良，等.中国实验和临床病毒学杂志2019;9(增刊):24~28乙型肝炎疫苗免疫效果评价省份HBs70北京市1990-2019年乙型肝炎发病率年份乙型肝炎发病率(/10万)0~4岁儿童5~9岁儿童全人群龚晓红，等.中华流行病学杂志，2019，25(5)(刊印中)20.51.71.5

0.418.62.82.5

0.822.122.720.215.716.419.3

16.21990199219942019201920002019北京市1990-2019年乙型肝炎发病率年份乙型肝炎发病率71不同年龄组人群肝癌平均死亡率(/10万)年龄

(岁)10~20~30~40~50~60人口数1969-1988肝癌死亡数(死亡率)肝癌死亡数(死亡率)人口数下降倍数2019-20191585365836197615279530998388921456126484390415159261755194943159779190543

2(0.4)53(12.8)154(58.8)162(83.1)145(90.8)118(61.9)

91(5.7)438(52.4)807(131.2)758(142.8)469(120.6)265(58.1)李荣成,等.中华流行病学杂志，2019，25(5)(刊印中)不同年龄组人群肝癌平均死亡率(/10万)年龄(岁)10~人72LinHH,etal.JMedVirol2019;69:471–4.ChangMH,etal.NEnglJMed2019;336:1855-1859AverageannualincidenceofHCCinchildrenaged6–14years(per100,000)1986–19900.571981–19860.71990–19940.361980 1990 2000 2019 2020 2030 2040HBsAgcarriageChronichepatitisCirrhosisandHCCHBVvaccinationprogrammelaunchedin1984乙肝疫苗接种对台湾HBV感染的影响LinHH,etal.JMedVirol20173197819821986199019942019050001000015000200002500030000病例HBV疫苗批准同性恋者感染下降IV毒瘾者感染下降1978~2000年美国HBV感染年19781982198619901994201905000174HBV突变率高的原因:

HBV通过逆转录不对称复制导致高突变率病毒复制率高(每天产生1011~12新的病毒颗粒)前C区突变株选择与HBV基因型有关4.HBV变异株增加HBV突变率高的原因:HBV通过逆转录不对称复制导致高突475HBV病毒结构示意图电镜下HBV颗粒形态HBV病毒结构示意图电镜下HBV颗粒形态76HBV基因组结构示意图HBV基因组结构示意图77部分双链肝细胞膜细胞核细胞浆内质网A(n)(-)DNAmRNAcccDNA有感染性的HBV毒粒有包膜的前基因组肝细胞转录逆转录HBsAg囊膜抗原成分翻译有感染性的HBV毒粒核苷类药物作用位点HBV复制示意图部分双链肝细胞膜细胞核细胞浆内质网A(n)(-)DNAmRN78XS区、前S区的变异S基因“a”决定簇

G145R变异，与抗-HBs的亲和力降低XS区、前S区的变异S基因“a”决定簇G145R变异79MWIEDFYMS195196I19821015816499121124137138139107149147GD--S-S-S-SS-SS-SLoop1of“a”determinantLoop2of“a”determinant145144ERAlphahelicase

Vaccineescapemutant

Lamivudineresistantmutant

F(苯丙)Y(酪)E(谷)D(天冬)I(异白)M(蛋)W(色)S(丝)M(蛋)I(异白)

D(天冬)E(谷)G(甘)R(精)MWIEDFYMS195196I1982101581649980MockMockWildtypeWildtypeG145RG145RD144E/G145RD144E/G145RF158YF158YE164DE164DW196SW196SM198IM198II195M抗-HBs300mIU/ml抗-HBs>1000mIU/mlAB00.40.5OD(450nm)OD(450nm)0.20.10I195MMockMockWildtypeWildtypeG14581C区与前C区的变异X前C区G1896A

变异，TAG为终止密码子，不能编码HBeAg；C区启动子A1762T和G1764A的双变异，前C区mRNA的产生减少C区与前C区的变异X前C区G1896A变异，TAG82HBV前C区/核心基因启动子变异与血清HBeAg状态20406080100%HBeAg+HBeAg‒Wildstrainsnt1762/1764Mornt1896Mnt1762/1764M&nt1896MHBV前C区/核心基因启动子变异与血清HBeAg状态20483

HBVnt1762/1764变异与患者临床类型的关系020406080100%慢性HBV携带者慢乙肝轻度慢乙肝中度慢乙肝重度乙肝肝硬化1762/1764ntW1762/1764ntMHBVnt1762/1764变异与患者临床类型的关系084XP区的变异HBV多聚酶YMDD基序中，M(蛋)522V(纈)，或M(蛋)522I(异亮)

变异；前者常伴有

L(亮)528M(蛋)变异XP区的变异HBV多聚酶YMDD基序中，M(蛋)52285拉米夫定治疗慢性乙型肝炎5年疗效HBeAg消失抗-HBe阳转HBVDNA(‒)YMDD变异年限123454/50(8%)2/50(4%)5/40(13%)8/39(21%)6/37(16%)2/52(4%)1/50(2%)5/40(13%)7/38(18%)3/37(13.5%)38/48(79%)9/46(20%)7/37(19%)5/37(14%)6/37(16%)6/63(10%)23/58(40%)28/48(58%)29/44(66%)30/37(81%)王宝恩,等.2019年拉米夫定治疗慢性乙型肝炎5年疗效HBeAg消失抗-HBe阳转86HBV变异株可否直接致病？可引起急性肝炎包括暴发性肝炎至今尚无关于一开始即由前C区HBV变异株引起的慢性乙肝的报道

HBeAg对HBV持续感染是必需的，因此，前C区变异株不能有效导致免疫耐受不存在垂直传播(不同于土拨鼠模型)HBV变异株可否直接致病？可引起急性肝炎包括暴发性肝炎87全基因核苷酸序列异源性≥8%S基因区核苷酸序列异源性≥4%目前，HBV可分为8个基因型:A、B、C、D、E、F、G、H5.HBV基因型HBV基因型分型标准:全基因核苷酸序列异源性≥8%5.HBV基因型HBV基因88HBV基因型的世界分布基因型分布的国家和地区ABCDEFGH西欧、北欧、北美、中非东南亚、中国、日本东亚、中国、日本、波利尼西亚等南欧、地中海、印度西非美国土著人、波利尼西亚、中南美美国、法国尼加拉瓜、墨西哥、美国血清型adw2ayw1adw2ayw1adw2adrq+adrq-ayrayw2ayw3ayw4adw4q-adw2ayw4adw2?HBV基因型的世界分布基因型分布的国家和地区ABCDEFGH89基因型A基因型D71%29%020406080901001000204060809090%10%HBeAg阴性患者的基因型与前C变异野毒株野毒株变异株变异株基因型A基因型D71%29%0204060809010090基因型A基因型D75%(74/98)累计概率010203040506070809010020406080100120140160抗-HBe转化随访月份Log值P=0.03Gastroeterol2019随访期间ALT正常、HBVDNA阴性基因型A基因型D75%(74/98)累计概率0102091长春大同杭州昆明青岛深圳西安西藏北京哈尔滨廉江宁夏湖南广西河南河北台湾范金水,等.中华微生物学和免疫学杂志,2019,18:88-92

LiuCJ,etal.JBiomedSci,2019,9(2):166-170王小红,等.中华肝脏病杂志,2019,1(5):310-311DingX,etal.Intervirology,2019,44(1):43-47上海~30%~60%D中国部分省市HBV基因型分布新疆CB闫丽,等.解放军医学夏国良,等.中华流行病学杂志,2019,22:348-351许军,等