原发性支气管肺癌

原发性支气管肺癌

(PrimaryBronchogenicCarcinoma)南京大学医学院临床学院南京军区南京总医院肺癌中心

主要内容

定义及流行病学12

病因及发病机制3

病理和分类4

诊断、鉴别诊断及分期

肺癌的综合治疗及预防5定义

中医：临床病症中属“肺部积块”等，身体长期受外邪的影响，日积月累而形成

西医：肺癌是一种长在支气管上皮或肺泡上皮的恶性肿瘤，肿瘤细胞不正常生长，无限增生，并可向四周甚至全身扩散

English：Lungcancerisadiseaseofuncontrolledcellgrowthintissueofthelung流行病学JemalA,etal.Cancerstatistics2010.CACancerJClin(2010).2012年美国确诊和死亡主要癌症种类26.9%38.4%30.5%2000-2005年中国肺癌患者数杨玲等中国肺癌死亡趋势分析及发病、死亡的估计与预测。中国肺癌杂志2005.患者数流行病学2000-2005年中国肺癌发病率14.0%19.9%Per100,000* ASR:Age-standardizedincidencerate(per100,000)usingworldstandardpopulation流行病学2020年中国肺癌年新发病例将超过100万主要内容

定义及流行病学12

病因及发病机制3

病理和分类4

诊断、鉴别诊断及分期

肺癌的综合治疗及预防5病因吸烟是公认的肺癌危险因素被动吸烟也易引起肺癌苯并芘为主要致癌物质吸烟引起纤毛脱落，上皮增生、化生，异型细胞形成Polonium210NaphthylamineBenzeneVinylchlorideAminobiphenylNickelBerylliumChromiumEthyleneoxideCadmiumArsenicCyanidegas(26-32packs:LD50+)

69carcinogens4000chemicals

+LD50:Lethaldoseof50%in70kgadults*CarcinogensprovedinhumanGaschamberhttp://www.richard.clark32Polonium21030packsoftobacco病因病因危险的现实……病因职业致癌因子石棉无机砷化物二氯甲醚铬及化合物煤烟焦油病因空气污染室内小环境煤烟煤的不完全燃烧物烹调油烟雾室外大环境汽车废气工业废气公路沥青病因电离辐射饮食与营养维生素A和β胡萝卜素可干扰癌变过程其他结核为肺癌发病因素之一结核疤痕有结核病史的肺癌患者主要为腺癌RiskFactorsPM2.5？！我们如何生存？大气污染：正在研究肺癌发病率直线上升与PM2.5是否有关系发病机制常见基因改变烟草等致癌因素对外来信号异常反应细胞周期调控失调凋亡通路的丧失丧失接触抑制转移能力获得血管生成永生化自分泌环不典型肺泡上皮增生癌前腺瘤肺癌原位癌不典型增生支气管上皮

化生正常上皮发病机制干细胞理论？肿瘤的十大分子特征HanahanD,WeinbergRA.Cell2011;144(5):646-74.EGFR抑制剂PARP抑制剂端粒酶抑制剂VEGF信号抑制剂HGF/c-MET抑制剂免疫激活抗CTLA4单抗选择性抗炎药物细胞周期蛋白依赖的激酶抑制剂有氧糖酵解抑制剂凋亡前BH3拟药主要内容

定义及流行病学12

病因及发病机制3

病理和分类4

诊断、鉴别诊断及分期

肺癌的综合治疗及预防5解剖学分类中央型肺癌：发生在段支气管以上至主支气管的癌肿称为中央型，约占1/2.以鳞癌和小细胞未分化癌多见。周围型肺癌：发生在段支气管以下的肿瘤称为周围型，占1/2.有明显增多趋势腺癌多见。病理学分类非小细胞肺癌（NSCLC）鳞癌（20-30%）腺癌（有明显增加趋势！40-50%？？？）大细胞癌其他腺鳞癌类癌支气管腺体癌肺泡细胞癌小细胞肺癌（SCLC）燕麦细胞型中间细胞型复合燕麦细胞型病理学分类鳞癌最常见，多见老年男性，与吸烟关系密切。多为中央型，易于管腔生长，早期引起支气管狭窄，致肺不张或阻塞性肺炎。易变性坏死，形成空洞。生长慢，转移晚，对放疗和化疗的敏感性不如小细胞未分化癌。病理学分类腺癌女性多见，男性有增多趋势周围型多见，趋向于管腔外生长血行转移和局部浸润较鳞癌早易转移至肝、脑、骨和胸膜手术切除标本中肺腺癌的IASLC/ATS/ERS分类肺腺癌浸润前病变浸润性腺癌微浸润腺癌（≤5cm，以鳞屑样生长方式为主且浸润≤5mm）浸润性腺癌变异型非典型腺瘤样增生原位腺癌（≤5cm，之前的BAC）非粘液型粘液型粘液/非粘液混合型以鳞屑样生长方式为主（浸润>5mm，之前的非粘液型BAC）以腺泡样生长方式为主以乳头状生长方式为主以微乳头状生长方式为主以实性生长方式为主伴粘蛋白产生浸润性粘液型腺癌（之前的粘液型BAC）胶样型腺癌胎儿型腺癌（低级别、高级别）肠型腺癌非粘液型粘液型粘液/非粘液混合型2022/12/23循序渐进的过程小活检及细胞学分类2004年WHO分类IASLC/ATS/ERS的最新分类腺癌混合性腺泡样乳头状实性清晰呈现腺癌的形态学表现：腺癌，描述可辨别的呈现类型（包括未包括在2004年WHO分类中的微乳头状腺癌）Comment：若为单纯的鳞屑样生长——注意在这个小标本中，不能排除存在浸润成分细支气管肺泡癌（非粘液型）腺癌伴鳞屑样生长型（若为单纯性，需注意：不能排除存在浸润成分）细支气管肺泡癌（粘液型）粘液型腺癌（描述呈现的类型）胎儿型腺癌伴胎儿型粘液型（胶样）腺癌伴胶样型印戒细胞腺癌伴（描述呈现的类型）及印戒细胞特征透明细胞腺癌伴（描述呈现的类型）及透明细胞特征在2004年WHO的分类中无对应——绝大多数为实性腺癌无腺癌的形态学表现（特殊染色支持）：非小细胞癌，支持腺癌病理学分类肺泡细胞癌（BAC）是腺癌的一种类型，较少见肺泡粘膜上皮或细支气管粘膜上皮分化程度较高，生长缓慢可直接播散病理学分类大细胞癌（LCLC）甚少见半数起源于大支气管，分化程度低预后很差常发生脑转移后才被发现病理学分类小细胞未分化癌（SCLC）恶性程度最高患者年龄较轻，多有吸烟史多为中央型，沿管壁生长趋向，常侵犯管壁外肺组织生长快，转移早。对化疗和放疗敏感具有内分泌功能，可引起副癌综合征主要内容

定义及流行病学12

病因及发病机制3

病理和分类4

诊断、鉴别诊断及分期

肺癌的综合治疗及预防5肺癌的诊断流程采集病史体格检查胸部X片和CT、PET/CT等痰脱落细胞检查支气管镜检查,细针穿刺活检等

原发肿瘤引起的症状和体征临床表现咳嗽、咳痰胸闷、喘鸣咯血发热早期无症状！

肿瘤局部扩展引起的症状和体征胸痛直接侵犯胸膜、肋骨和胸壁呼吸困难压迫大气道出现吸气性呼吸困难吞咽困难压迫或侵犯食道声音嘶哑直接压迫或纵隔淋巴结肿大压迫喉返神经临床表现临床表现上腔静脉受压综合征肺上沟癌（Pancoast癌）压迫交感神经：horner’ssyndrome压迫臂丛神经：同侧肩关节，上肢内侧剧痛和感觉异常

肿瘤远处转移引起的症状和体征中枢神经系统头痛、呕吐、脑神经麻痹、偏瘫(部分为首发症状）骨骼局部疼痛、压痛肝脏厌食、肝区疼痛、黄疸、腹水淋巴结锁骨上淋巴结、前斜角肌临床表现

肺癌的肺外表现（副癌综合征）杵状指趾和肥大性骨关节促性激素增多：男性乳房发育分泌促肾上腺皮质激素样物质抗利尿激素分泌不当综合征神经肌肉综合征临床表现X线:最基本的检查方法辅助检查

X线表现直接征象多发性粟粒病灶三个不一致:大小不一分布不一,两肺上部及外带少密度不一空洞偏心,厚薄不一,洞壁不规则,不光滑,有小结节辅助检查

X线表现间接征象局限性呼气性肺气肿肺不张纵隔及气管与胸水非一致性移位阻塞性肺炎辅助检查X线表现转移征象肺门及纵隔淋巴结肿大多发性肺部球形病灶骨质破坏膈麻痹,胸透可见膈矛盾运动癌性胸水辅助检查CT：目前最为广泛使用的疾病筛查及疗效评价手段辅助检查

全身病情评估：头颅MRI、骨骼ECT、腹部CT…辅助检查

正电子发射计算机体层显像(PET,PET/CT)探查局部组织细胞代谢有无异常用于肺癌及淋巴结转移的定性诊断诊断肺癌骨转移优于SPECT辅助检查新技术：PET/MRIPET/CT

痰脱落细胞学检查送标本次数以3～4次为宜非小细胞癌的阳性率较小细胞癌高并非金标准辅助检查

纤维支气管镜检查：用于明确肿瘤存在和组织学诊断辅助检查气管内鳞癌右主支气管内腺癌辅助检查-荧光支气管镜CT引导下经皮肺穿刺切割活检术辅助检查

肿瘤标志物：尚无任何可靠的肿瘤标志物对诊断肺癌具有较高的特异性。

目前临床上用于肺癌诊断的肿瘤标志物包括：TPA、CEA、Scc-Ag、CYFRA21-1、NSE等辅助检查

其他检查方法辅助检查纵隔镜检查胸腔镜检查其他细胞或病理检查开胸手术探查辅助检查-分子生物学剌激性咳嗽2-3周抗炎无效咳嗽性质发生改变痰中带血同一部位反复发生肺炎原因不明的肺脓肿，尤其是非好发部位原因不明四肢关节疼痛，及杵状指局限性肺气肿，段或叶不张肺部孤立性球形病灶，肺门影增大原有结核病灶，抗结核过程中病灶扩大无中毒性症状、血性、进行性增多的胸腔积液高危因素肺结核肺结核球肺门淋巴结结核急性粟粒性肺结核肺炎：与癌性阻塞性肺炎相鉴别肺脓肿结核性渗出性胸膜炎鉴别诊断鉴别诊断结核球周围型肺癌分叶特征较小，无切迹明显切迹、脐样毛剌边缘光滑、少有毛剌毛粗，短毛剌肿块大小<3cm,完整包膜>5cm部位上叶尖后段，下叶背段部位不定，任何部分密度较高，不均匀，钙化不如结核球，较均匀洞壁较厚，光滑，外壁清楚厚薄不一，偏心，癌岛空泡征少见见于BAC胸膜牵征常有（78-91%）常无肺癌的TNM分期T:原发肿瘤(TX,T0)T1,T2,T3,T4N:淋巴结情况N0,N1,N2,N3M:远处转移M0,M1临床分期淋巴结主支气管对侧淋巴结远处器官转移胸壁侵犯IV期0期IA期IIB期IIIB期临床分期临床分期-新分期PDQGuidelines2000临床分期小细胞肺癌分期广泛期肿瘤超过一侧胸腔发生远处转移恶性胸腔积液局限期肿瘤局限于一侧胸腔和/或纵隔和锁骨上淋巴结主要内容

定义及流行病学12

病因及发病机制3

病理和分类4

诊断、鉴别诊断及分期

肺癌的综合治疗及预防5非小细胞肺癌早期手术为主（I-IIb期)Ⅲa期新辅助化疗+手术±放疗Ⅲb化疗与放疗联合远处转移以姑息治疗为主小细胞肺癌化疗为主，辅以手术/放疗治疗原则非小细胞肺癌Ⅰ期和Ⅱ期应行以治愈为目标的手术切除术以同侧纵隔淋巴结受累为特征的Ⅲ期患者应行原发病灶及受累淋巴结手术切除治疗手术治疗EP方案：鬼臼乙叉甙100mg/m2i.v.d1-3

顺铂80mg/m2i.v.d1;q21dEC方案：鬼臼乙叉甙100mg/m2i.v.d1-3

卡铂300mg/m2i.v.d1;q21dCAO方案：环磷酰胺1000mg/m2i.v.d1

阿霉素50mg/m2i.v.d1

长春新碱1mg/m2i.v.d1;q21dCAP方案：环磷酰胺800-1000mg/m2i.v.d1、8

阿霉素40mg/m2i.v.d

顺铂50mgi.v.d3-5;q21d化学药物治疗(SCLC)一线二线

三线未批准1970198019902000中位总生存期（月）12+~8–10~6~2–4最佳支持治疗铂类单药双药贝伐单抗+PC顺铂*

1978卡铂*

1989厄洛替尼

培美曲塞

2004多西他赛

1999紫杉醇

吉西他滨

1998长春瑞滨

1994多西他赛

2002贝伐单抗

2006吉非替尼

2003标准治疗化学药物治疗(NSCLC)化学药物治疗(NSCLC)

Study

Drugs

#Pts%,

St.IV%,

ORR

MST%,

1-YSKelly,2001SWOG9509Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336Schiller,2002ECOG1594Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb2922882932908986868621.32117.37.48.331363135Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb20120520181818230303373743Belani,2002TAX326Vnr/CisTxt/CisTxT/Cb404408402676767253224414638化学药物治疗(NSCLC)“基石”VS“瓶颈”NSCLC的个体化治疗时代KRASEGFRBRAFHER2PIK3CAALKMET

未知2010以致癌驱动基因为靶点**以腺癌中的突变率为例非鳞癌鳞癌EGFR

野生型EGFR

突变鳞癌MET+EGFR突变KRAS

突变ALK+其他野生型非鳞癌鳞癌NSCLC的治疗演变2008今天1999-2006组织学驱动的选择腺癌鳞癌大细胞癌Figure:MassachusettsGeneralHospital,dataonfile.HornL,PaoW.JClin

Oncol.2009;26:4232–4235.八项随机研究奠定了EGFR-TKI在EGFR

突变阳性患者中的一线治疗地位MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013.研究N(EGFRm+)EGFR突变类型ORR(%)PFS(月)HRPFSIPASS26119Del/L858R+other(8%)71.2vs.47.39.8vs.6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R84.6vs.37.58.4vs.6.70.61WJTOG340517219Del/L858R62.1vs.32.29.6vs.6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R+other(6%)73.7

vs.30.710.8vs.5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83vs.3613.1vs.4.60.16EURTAC17319Del/L858R58vs.159.7vs.5.20.37LUX-LUNG330819Del/L858R+other(11%)61vs.2211.1vs.6.90.58LUX-LUNG636419Del/L858R+other66.9vs.23.011.0vs.

5.60.28Evidencehasbeenenough.Weneednomoresuchstudies!故事还在延续：EML4-ALKExpressionplasmidsforEML4–ALKIntroduceditintomouse3T3fibroblastsSubcutaneousinjectionofthetransfected3T3cellsintonudemiceformedtumorsSodaetal.Nature(2007)448:561-6Sodaetal.PNAS(2008)106:19893-76040200–20–40–60–80–100ProgressivediseaseStablediseaseConfirmedpartialresponseConfirmedcompleteresponseMaximumchangeintumorsize(%)–30%TumorResponsestoCrizotinibforPatientswithALK-positiveNSCLC*Partialresponsepatientswith100%changehavenon-targetdiseasepresent*ALKinlungcancer放射治疗分为根治性和姑息性两种对控制骨转移性疼痛、骨髓压迫、上腔静脉阻塞综合征、支气管阻塞和颅内转移所引起的症状具有肯定的疗效小细胞肺癌效果最好，鳞癌和腺癌次之放射治疗立体定向放疗其他治疗手段支气管动脉灌注加栓塞生物缓解调节剂中医药治疗现状戒烟—远离肺癌含顺铂的辅助化疗可以降低II期和III期患者切除术后死亡的风险。对IB期患者也可以考虑。IIIA期患者还需增加放疗多学科治疗是IIIA期NSCLC的标准治疗。治愈是治疗的目标靶向药物为NSCLC的治疗带来新的希望NSCLC治疗已经开始“个体化医学”的时代医学发展使晚期NSCLC成为一种“慢性疾病”未来4R原则肺癌的预防

减少有害气体和粉尘的吸入

广泛宣传吸烟危害，大力提倡戒烟

高危人群进行重点普查，早期发现（早期筛查）

化学预防可能有效美国国立肺癌筛查研究(NLST)TheNationalLungScreeningTrialResearchTeam.NEnglJMed.2011;365(5):395-409.美国33个医学中心，共53,454例受试者自2002/8-2004/4入组；2002/8-2007/9筛查被誉为足以影响肺癌历史的为数不多的重要文献之一研究设计CTvs.胸片的随机对照试验主要终点：肺癌死亡率随机化：1:1每年低剂量CT扫描×3年vs.每年1次的后前位单一视图胸部X线片筛查(CXR)×3年入组标准：经选择的高风险受试者55-74岁当前或既往(15年内戒烟)吸烟最少30包年TheNationalLungScreeningTrialResearchTeam.NEnglJMed.2011;365(5):395-409.研究结果TheNationalLungScreeningTrialResearchTeam.NEnglJMed.2011;365(5):395-409.CTCXR筛查试验阳性率