医学遗传学16遗传疾病的诊断治疗咨询课件

遗传病的诊断治疗咨询

遗传病的诊断治疗咨询

概述遗传病的诊断常规诊断分子诊断遗传病的治疗传统治疗基因治疗遗传病的咨询概述遗传病的诊断分类临诊诊断症状前诊断产前诊断植入前诊断携带者诊断遗传病的常规诊断分类遗传病的常规诊断

常规诊断的主要内容病史采集症状家系分析染色体检查生化检查常规诊断的主要内容产前诊断遗传学检查

细胞培养、染色体检查、分子诊断等；生化检查

特殊蛋白质、酶、代谢底物、中间产物和终产物等；物理诊断

B超、X线、胎儿镜、电子监护等。产前诊断遗传学检查需产前诊断的对象：染色体畸变，染色体异常携带者，异常患儿的父母；35岁以上的高龄孕妇；开放性神经管畸形，患儿的父母；先天性代谢缺陷，患儿的父母；X连锁遗传病基因携带者孕妇；原因不明的习惯性流产的孕妇；羊水过多的孕妇；致畸因素接触史；具有遗传病家族史，又系近亲婚配的孕妇。先兆流产、妊娠时间过长、有出血倾向者，不宜做产前诊断不应做胎儿性别的检查。需产前诊断的对象：无创检查B超，CT，X-ray，MRI孕妇血，尿检测孕妇外周血胎儿细胞富集有创检查羊膜穿刺绒毛取样脐带穿刺胎儿镜检查无创检查可以获得胎儿细胞和血样的方法绒毛取样法，可以获得胎儿细胞和血样的方法羊膜穿刺法羊膜穿刺法脐带穿刺脐带穿刺胎儿镜检查胎儿镜检查孕妇外周血胎儿细胞富集1997年Lo等报道发现孕妇外周血中存在游离胎儿DNA优点：无创，经济，简易缺点：不能有效排除母体DNA的干扰，假阴性、假阳性问题，PCR多基因位点分析中假阳性孕妇外周血胎儿细胞富集植入前诊断(pre-implantationgeneticdiagnosis,PGD)植入前诊断(pre-implantationgeneti携带者携带有隐性致病基因，本人表现正常的个体；携带有显性致病基因，但没有外显的正常个体；携带有致病基因，迟发个体；染色体平衡易位或倒位的个体。携带者的检出临床水平细胞水平酶与蛋白质水平基因水平携带者基因诊断1978么简悦威用DNA重组对血红蛋白病进行产前诊断基因诊断的策略基因突变的检测基因表达水平的检测基因连锁检测基因诊断1978么简悦威用DNA重组对血红蛋白病进行产前诊断常用技术核酸杂交：dotblotting(southern,northern,western),insituhybridization

DNA测序：一代测序，二代测序，三代测序，四代测序基因芯片技术：microarray,DHPLC基因分型聚合酶链反应PCR常用技术PCR-等位基因特异性寡核苷酸探针杂交(PCR-ASO)肿瘤基因ras突变的检测α-地贫点突变检测PCR-等位基因特异性寡核苷酸探针杂交(PCR-ASO)肿

PCR-限制性内切酶谱分析(PCR-RFLP)镰状细胞贫血的基因诊断血友病A的基因诊断

PCR-限制性内切酶谱分析(PCR-RFLP)镰状细胞贫血PCR-SSCP单链构象多态性PCR癌症应用p53基因的检测PCR-SSCP单链构象多态性PCR跨越断裂点PCR(gap-PCR)检测缺失型α地贫跨越断裂点PCR(gap-PCR)RT-PCR(realtimePCR,qPCR,reverse-transcribedPCR):绝对定量，相对定量RT-PCR(realtimePCR,qPCR,re巢式PCR(NestedPCR)胚胎植入前基因诊断巢式PCR(NestedPCR)PCR反向斑点杂交(PCR-reversedot-blotmethod，PCR-RDB)多重PCR(multiplePCR)PCR变性梯度凝胶电泳(PCR-DGGE)

长片段(longrangePCR,longdistantPCR)PCR反向斑点杂交(PCR-reversedot-blo基因分型第一代遗传标志（RFLP，限制性片段长度多态性）第二代遗传标志(VNTR，数目可变串联重复序列，小卫星DNA)第三代遗传标志（STR，短串联重复序列,微卫星DNA）第四代遗传标志（SNP，单核苷酸多态性）基因分型第一代遗传标志（RFLP，限制性片段长度多态性）Genotyping在帕金森病基因诊断的应用家系研究连锁基因的研究4号染色体相连锁的呈常染色体显性遗传的PD（PARKI）6号染色体相连锁的呈常染色体隐性遗传的少年型PD（PARK2）2号染色体相连锁的呈常染色体显性遗传的PD（PARK3）散发性PD遗传易感性的研究Genotyping在帕金森病基因诊断的应用基因诊断发展方向胚胎着床前诊断—在囊胚8个细胞期，通过对其中一个细胞的染色体核型分折和原位杂交，从而将人类的遗传缺陷控制在最早期阶段；母体外周血中胎儿细胞分析技术；对常见病、多发病如心血管系统疾病、糖尿病、精神疾病、神经系统疾病、恶性肿瘤、哮喘、近视眼等进行分子诊断准确性，稳定性复杂性基因歧视基因诊断发展方向遗传病的治疗传统治疗单基因病特别是先天性代谢病的治疗按禁其所忌，去其所余和补其所缺的原则进行，即主要采用内科疗法；多基因病，环境因素，利用药物治疗或外科手术治疗；染色体病则目前无法根治，改善症状也很困难。只有少数性染色体病，激素治疗和外科手术可改善患者的第二特征。遗传病的治疗传统治疗遗传病治疗的策略针对突变基因的体细胞基因的修饰与改善；针对突变基因转录的基因表达调控；蛋白质功能的改善；在代谢水平上对代谢底物或产物的控制；临床水平的内、外科治疗以及心理治疗等。遗传病治疗的策略针对突变基因的体细胞基因的修饰与改善；遗传病的传统治疗一、手术治疗手术矫正修补和缝合唇裂、腭裂，矫正先天性心脏畸形及两性畸形等。

先天性代谢病手术矫正调整代谢生化水平。例如：高脂蛋白血症IIa型患者回肠-空肠旁路手术后，肠道中胆固醇吸收减少，患者体内胆固醇水平下降。遗传病的传统治疗一、手术治疗宫内手术治疗脑积水患儿子宫内脑室引流术宫外胎儿手术先天性尿道狭窄或梗阻患儿，尿道修复手术。宫内手术治疗器官和组织移植例如：对重型β地中海贫血患者施行骨髓移植术。对家族性多囊肾，遗传性肾炎进行肾移植。对胰岛素依赖性糖尿病进行胰岛细胞移植对遗传性角膜萎缩症患者进行角膜移植对黏多糖代谢障碍患者进行白细胞或成纤维细胞移植。酶移植，例如：A1抗胰蛋白酶缺乏症患者进行肝移植，胱氨酸尿症进行肾移植器官和组织移植二、药物治疗去其所余应用螯合剂例如：肝豆状核变性，服用青霉胺例如：地贫患者使用去铁胺B应用促排泄剂例如：对于家族性高胆固醇血症患者可口服消胆胺治疗。二、药物治疗去其所余利用代谢抑制剂例如：用别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶，治疗原发性痛风和自毁容貌综合症。血浆置换或血浆过滤例如：血浆去除术治疗重型高胆固醇血症，溶酶体贮积病，遗传性溶血性贫血，例如：血浆过滤治疗家族性高胆固醇血症，平衡清除法例如：溶酶体贮积症利用代谢抑制剂补其所缺例如：X染色体畸变女性疾病，补充雌激素。垂体性侏儒症补充生长激素先天性肾上腺皮质增生症患者，用类固醇激素治疗。糖尿病患者注射胰岛素。先天性无丙种球蛋白血症患者，给予丙种球蛋白制剂乳清酸尿毒症患者补充尿苷补其所缺酶疗法酶诱导治疗例如：新生儿非溶血性高胆红素I型用苯巴比妥治疗。雄激素治疗于α1-抗胰蛋白酶缺乏症。酶补充疗法载体（红细胞血影，脂质体）酶受体介导分子识别法例如：脑苷脂病注射b-葡萄糖苷酶制剂α1-抗胰蛋白酶缺乏症患者注射α1-抗胰蛋白酶a-半乳糖苷酶A治疗Fabry病a-糖苷酶与LDL结合治疗II型糖元贮积症酶疗法维生素疗法

有些遗传代谢病是酶反应辅助因子（如维生素）合成不足，或者是缺乏的酶与维生素辅助因子的亲和力降低，因此通过给予相应的维生素可以纠正代谢异常。例如：叶酸可以治疗先天性叶酸吸收不良和同型胱氨酸尿症；例如：在临床上应用维生素C治疗因线粒体基因突变引起的心肌病有一定的疗效。维生素疗法三、饮食疗法减少摄入产前治疗例如：半乳糖血症风险的胎儿，在孕妇和胎儿出生后的饮食中限制乳糖和半乳糖的摄入量而代以其他的水解蛋白。现症患者治疗例如：低苯丙氨酸饮食法治疗苯丙酮尿症患儿。减少吸收例如：苯丙酮尿症患儿常规饮食加苯丙酮氨酸氨基水解酶，家族性高胆固醇血症患者服用糠麸三、饮食疗法减少摄入传统治疗长期疗效的瓶颈遗传病治疗的初期效果明显，但长期观察则达不到预期的目的。例如：苯丙酮尿症早期饮食控制预防性治疗，可以减缓智力迟滞，但随着年龄增长患者仍有学习障碍，例如：女性半乳糖血症患者长期治疗，到青春期则发现半乳糖毒性作用导致其卵巢功能丧失。例如：胱氨酸病由于胱氨酸从溶酶体排出缺陷，堆积使肾衰竭，需要肾移植，还会因为脑和甲状腺长期胱氨酸堆积，功能衰竭死亡传统治疗长期疗效的瓶颈遗传病治疗的初期效果明显，但长期观察则一些遗传病的短期治疗是有效的，长期治疗则会产生一些不良反应。例如：珠蛋白生成障碍性贫血患者经输血治疗后会使患者铁过量；例如：用凝血因子治疗血友病时，患者会因此产生针对输入的凝血因子的抗体。例如：青霉胺作为重金属螯合剂治疗肝豆状变性铜中毒，长期用药对生殖系统神经系统有副作用。一些遗传病的短期治疗是有效的，长期治疗则会产生一些不良反应。遗传病的预防治疗

对尚未出现临床表现的杂合子，症状前患者是否应该实施预防性的治疗措施取决于：疾病的严重程度治疗的近期、远期效果药物不良反应大小人们对这种问题的道德取向遗传病的预防治疗对尚未出现临床表现的杂合子，症状前基因治疗策略DNA水平基因修正，CRISPR/Cas9基因替代RNA水平基因增强基因抑制和失活：反义技术蛋白水平自杀基因免疫基因耐药基因基因治疗策略基因治疗的种类基因治疗根据靶细胞的类型可分为生殖细胞基因治疗体细胞基因治疗基因转移的途径：直接活体转移（invivo

）回体转移（exvivo

）基因治疗的种类基因治疗根据靶细胞的类型可分为目的基因导入方法物理法：显微注射，电穿孔，微粒子轰击，脂质体，纳米化学法：磷酸钙沉淀法，morpholino，CaCl2法生物法：受体载体转移，同源重组，CRISPR/Cas9，病毒介导，反义技术,药物基因治疗目的基因导入方法物理法：显微注射，电穿孔，微粒子轰击，脂质体2013,ZhangFeng,JenniferDoudna,EmmanuelleCharpentier+BreakthroughPrizeinLifeSciences,20152013,ZhangFeng,JenniferDou医学遗传学16遗传疾病的诊断治疗咨询课件医学遗传学16遗传疾病的诊断治疗咨询课件病毒介导反转录病毒(RNA病毒)eg.Mo-MLV，DNA病毒eg腺病毒，腺相关病毒，SV40,牛乳头瘤病毒，疱疹病毒病毒介导反转录病毒(RNA病毒)反义技术反义RNA表达载体反义RNADNA体外显微注射脂质体转运反义RNACaCl2法或电转病毒载体包装导入反义RNADNA.三链形成寡核苷酸TFO催化性核酶（ribozyme）RNAi（RNAinterference），siRNAmorpholino反义技术反义RNA表达载体药物基因治疗病毒导向酶的药物前体治疗Eg.反转录病毒载体，胞嘧啶脱氨酶，erbb2，药物前体5-氟胞嘧啶多抗药基因Eg.mdr-1，DHFR药物基因治疗病毒导向酶的药物前体治疗靶细胞选择：干细胞，前体细胞，eg骨髓干细胞，造血干细胞

载体选择：质粒、病毒载体，脂质体，红细胞血影，纳米材料。目的基因的选择：必被转基因在靶细胞中具有适当的表达效率；被转基因的表达必须受到严格的调控；大片段基因的转染以及不分裂细胞的转染都需要特别的考虑，否则难以达到预期效果。靶细胞选择：干细胞，前体细胞，eg骨髓干细胞，造血干细胞基因治疗的临床应用目前临床试用的基因治疗遗传性疾病疾病传递的基因或产物靶细胞或组织载体α-抗胰蛋白酶缺乏症α-抗胰蛋白酶呼吸道脂质体慢性肉芽肿P47PHoX骨髓细胞逆转录病毒囊性纤维化囊性纤维化跨膜调节蛋白呼吸道腺病毒/脂质体腺伴随病毒家族性高胆固醇血症低密度脂蛋白受体肝细胞逆转录病毒范可尼综合征互补组C基因造血祖细胞逆转录病毒高雪病葡糖脑苷脂酶周围血细胞逆转录病毒或造血干细胞享特综合征艾杜糖醛酸-2-硫酸淋巴细胞逆转录病毒腺苷脱氨酶缺乏腺苷脱氨酶淋巴细胞逆转录病毒引起的免疫缺陷病基因治疗的临床应用目前临床试用的基因治疗遗传性疾病腺苷脱氨酶（adenylatedeaminase，ADA）缺乏症分离病人外围血T淋巴细胞→→体外培养→→IL-2等促细胞生长因子刺激细胞生长→→T淋巴细胞分裂→→含正常ADA基因的逆转录病毒载体LASN导入细胞→→回输病人ADA基因治疗中应用的ADA转移和表达载体结构ADA示ADA基因的cDNA；NEO示新霉素抗性基因；（A）n示多聚腺苷酸；ψ+示包装信号；SV示SV40启动子和增强子ADA基因治疗中应用的ADA转移和表达载体结构血友病B转录病毒载体转移因子Ⅸ基因至病人皮肤成纤维细胞中，产生了高滴度有凝血活性的因子Ⅸ蛋白，回植入病人皮内。凝血因子ⅨcDNA转移和表达载体结构图（PXL-ⅨJ）SO为SV40病毒复制起始点；PBO为PBR322复制起始点

血友病B凝血因子ⅨcDNA转移和表达载体结构图（PXL-ⅨJ囊性纤维化A1-抗胰蛋白酶缺乏症LDL受体缺乏症免疫缺陷肿瘤HIV乙肝囊性纤维化适于基因治疗的遗传病基因治疗的必要条件：选择合适的疾病掌握该病分子缺陷的本质矫正遗传病的治疗（或正常）基因得到克隆克隆基因的有效表达克隆基因的有效调节可利用的动物模型。适于基因治疗的遗传病基因治疗的必要条件：对于某一疾病进行基因治疗的价值估价：人群中的发病率；疾病对病人的危害性；患者对家庭和社会的影响；其它治疗方面的可用性。对于某一疾病进行基因治疗的价值估价：转基因治疗发展方向外源基因的选择外源基因导入的高效性靶向性导入导入基因的持续表达导入基因的安全性伦理学问题干细胞基因治疗转基因治疗发展方向外源基因的选择遗传咨询内容

婚前咨询本人或对方家属中的某种遗传病对婚姻的影响及后代健康估测；男、女双方有一定的亲属关系，能否结婚，如果结婚对后代的影响有多大；双方中有一方患某种疾病，能否结婚，若结婚后是否传给后代。

遗传咨询内容产前咨询双方中一方或家属为遗传病患者，生育子女是否会得病，得病机会大小；曾生育过遗传病患儿，再妊娠是否会生育同样患儿；双方之一有致畸因素接触史，会不会影响胎儿健康。

产前咨询一般咨询本人有遗传病家族史，这种病是否会累及本人或子女；习惯性流产是否有遗传方面原因，多年不孕的原因及生育指导；有致畸因素接触史，是否会影响后代；某些畸形是否与遗传有关；已诊断的遗传病能否治疗等等。

一般咨询遗传咨询门诊和咨询医师1990年美国遗传咨询委员会ABGCAmericanboardofgeneticcounseling给遗传咨询师，学者办法遗传咨询行医执照。遗传诊断实验室常规化验，细胞遗传学，生化，分子实验条件，辅助检查手段辅助性工作基础遗传咨询门诊和咨询医师遗传咨询的主要步骤准确诊断确定遗传方式对再发风险的估计提出对策和措施随访和扩大咨询遗传咨询的主要步骤准确诊断遗传病再发风险率的估计染色体病和多基因病染色体病一般均为散发性，因此再发风险率实际上就是群体发生率。双亲之一为平衡易位携带者或嵌合体，子代就有较高的再发风险率。遗传病再发风险率的估计常染色体显性遗传

AD患者多为杂合子，AD遗传子女的再发风险率为50％。外显率新的突变常染色体隐性遗传父母双方均为携带者时，子女有25％的概率患病遗传异质性近亲婚配，AR遗传病风险增加

常染色体显性遗传X连锁隐性遗传女性杂合子与正常男性婚配，后代男孩1/2患病，女孩1/2携带者再生男孩的再发风险高X连锁显性遗传

男性患者与正常女性婚配，男孩正常，女孩发病，女性患者于正常男性婚配，子女1/2发病。

X连锁隐性遗传遗传病的群体筛查新生儿筛查（neonatalscreening）用细菌抑制法筛查苯丙酮尿症嗜菌体抗性检测法筛查半乳糖血症用血斑滤纸的提取液筛查家族性甲状腺肿遗传病的群体筛查新生儿筛查（neonatalscreeni杂合子筛查带有隐性致病基因的个体（杂合子）带有平衡易位染色体的个体带有显性致病基因而暂时表现正常的顿挫型或迟发外显者杂合子筛查产前筛查适应症：高风险，危害大，已有产前诊断手段染色体病特定酶缺陷所致的遗传性代谢病可进行DNA检测的遗传病多基因遗传的神经管缺陷有明显形态改变的先天畸形。产前筛查遗传与优生优生科学（eugenicsciences）是研究使用遗传学的原理和方法以改善人类遗传素质的科学。还包括改善后天环境措施。优生-基因型，优育-表型，优境学，优形学，优心学遗传与优生优生科学（eugenicsciences）是研究TheEndTheEnd遗传病的诊断治疗咨询

遗传病的诊断治疗咨询

概述遗传病的诊断常规诊断分子诊断遗传病的治疗传统治疗基因治疗遗传病的咨询概述遗传病的诊断分类临诊诊断症状前诊断产前诊断植入前诊断携带者诊断遗传病的常规诊断分类遗传病的常规诊断

常规诊断的主要内容病史采集症状家系分析染色体检查生化检查常规诊断的主要内容产前诊断遗传学检查

细胞培养、染色体检查、分子诊断等；生化检查

特殊蛋白质、酶、代谢底物、中间产物和终产物等；物理诊断

B超、X线、胎儿镜、电子监护等。产前诊断遗传学检查需产前诊断的对象：染色体畸变，染色体异常携带者，异常患儿的父母；35岁以上的高龄孕妇；开放性神经管畸形，患儿的父母；先天性代谢缺陷，患儿的父母；X连锁遗传病基因携带者孕妇；原因不明的习惯性流产的孕妇；羊水过多的孕妇；致畸因素接触史；具有遗传病家族史，又系近亲婚配的孕妇。先兆流产、妊娠时间过长、有出血倾向者，不宜做产前诊断不应做胎儿性别的检查。需产前诊断的对象：无创检查B超，CT，X-ray，MRI孕妇血，尿检测孕妇外周血胎儿细胞富集有创检查羊膜穿刺绒毛取样脐带穿刺胎儿镜检查无创检查可以获得胎儿细胞和血样的方法绒毛取样法，可以获得胎儿细胞和血样的方法羊膜穿刺法羊膜穿刺法脐带穿刺脐带穿刺胎儿镜检查胎儿镜检查孕妇外周血胎儿细胞富集1997年Lo等报道发现孕妇外周血中存在游离胎儿DNA优点：无创，经济，简易缺点：不能有效排除母体DNA的干扰，假阴性、假阳性问题，PCR多基因位点分析中假阳性孕妇外周血胎儿细胞富集植入前诊断(pre-implantationgeneticdiagnosis,PGD)植入前诊断(pre-implantationgeneti携带者携带有隐性致病基因，本人表现正常的个体；携带有显性致病基因，但没有外显的正常个体；携带有致病基因，迟发个体；染色体平衡易位或倒位的个体。携带者的检出临床水平细胞水平酶与蛋白质水平基因水平携带者基因诊断1978么简悦威用DNA重组对血红蛋白病进行产前诊断基因诊断的策略基因突变的检测基因表达水平的检测基因连锁检测基因诊断1978么简悦威用DNA重组对血红蛋白病进行产前诊断常用技术核酸杂交：dotblotting(southern,northern,western),insituhybridization

DNA测序：一代测序，二代测序，三代测序，四代测序基因芯片技术：microarray,DHPLC基因分型聚合酶链反应PCR常用技术PCR-等位基因特异性寡核苷酸探针杂交(PCR-ASO)肿瘤基因ras突变的检测α-地贫点突变检测PCR-等位基因特异性寡核苷酸探针杂交(PCR-ASO)肿

PCR-限制性内切酶谱分析(PCR-RFLP)镰状细胞贫血的基因诊断血友病A的基因诊断

PCR-限制性内切酶谱分析(PCR-RFLP)镰状细胞贫血PCR-SSCP单链构象多态性PCR癌症应用p53基因的检测PCR-SSCP单链构象多态性PCR跨越断裂点PCR(gap-PCR)检测缺失型α地贫跨越断裂点PCR(gap-PCR)RT-PCR(realtimePCR,qPCR,reverse-transcribedPCR):绝对定量，相对定量RT-PCR(realtimePCR,qPCR,re巢式PCR(NestedPCR)胚胎植入前基因诊断巢式PCR(NestedPCR)PCR反向斑点杂交(PCR-reversedot-blotmethod，PCR-RDB)多重PCR(multiplePCR)PCR变性梯度凝胶电泳(PCR-DGGE)

长片段(longrangePCR,longdistantPCR)PCR反向斑点杂交(PCR-reversedot-blo基因分型第一代遗传标志（RFLP，限制性片段长度多态性）第二代遗传标志(VNTR，数目可变串联重复序列，小卫星DNA)第三代遗传标志（STR，短串联重复序列,微卫星DNA）第四代遗传标志（SNP，单核苷酸多态性）基因分型第一代遗传标志（RFLP，限制性片段长度多态性）Genotyping在帕金森病基因诊断的应用家系研究连锁基因的研究4号染色体相连锁的呈常染色体显性遗传的PD（PARKI）6号染色体相连锁的呈常染色体隐性遗传的少年型PD（PARK2）2号染色体相连锁的呈常染色体显性遗传的PD（PARK3）散发性PD遗传易感性的研究Genotyping在帕金森病基因诊断的应用基因诊断发展方向胚胎着床前诊断—在囊胚8个细胞期，通过对其中一个细胞的染色体核型分折和原位杂交，从而将人类的遗传缺陷控制在最早期阶段；母体外周血中胎儿细胞分析技术；对常见病、多发病如心血管系统疾病、糖尿病、精神疾病、神经系统疾病、恶性肿瘤、哮喘、近视眼等进行分子诊断准确性，稳定性复杂性基因歧视基因诊断发展方向遗传病的治疗传统治疗单基因病特别是先天性代谢病的治疗按禁其所忌，去其所余和补其所缺的原则进行，即主要采用内科疗法；多基因病，环境因素，利用药物治疗或外科手术治疗；染色体病则目前无法根治，改善症状也很困难。只有少数性染色体病，激素治疗和外科手术可改善患者的第二特征。遗传病的治疗传统治疗遗传病治疗的策略针对突变基因的体细胞基因的修饰与改善；针对突变基因转录的基因表达调控；蛋白质功能的改善；在代谢水平上对代谢底物或产物的控制；临床水平的内、外科治疗以及心理治疗等。遗传病治疗的策略针对突变基因的体细胞基因的修饰与改善；遗传病的传统治疗一、手术治疗手术矫正修补和缝合唇裂、腭裂，矫正先天性心脏畸形及两性畸形等。

先天性代谢病手术矫正调整代谢生化水平。例如：高脂蛋白血症IIa型患者回肠-空肠旁路手术后，肠道中胆固醇吸收减少，患者体内胆固醇水平下降。遗传病的传统治疗一、手术治疗宫内手术治疗脑积水患儿子宫内脑室引流术宫外胎儿手术先天性尿道狭窄或梗阻患儿，尿道修复手术。宫内手术治疗器官和组织移植例如：对重型β地中海贫血患者施行骨髓移植术。对家族性多囊肾，遗传性肾炎进行肾移植。对胰岛素依赖性糖尿病进行胰岛细胞移植对遗传性角膜萎缩症患者进行角膜移植对黏多糖代谢障碍患者进行白细胞或成纤维细胞移植。酶移植，例如：A1抗胰蛋白酶缺乏症患者进行肝移植，胱氨酸尿症进行肾移植器官和组织移植二、药物治疗去其所余应用螯合剂例如：肝豆状核变性，服用青霉胺例如：地贫患者使用去铁胺B应用促排泄剂例如：对于家族性高胆固醇血症患者可口服消胆胺治疗。二、药物治疗去其所余利用代谢抑制剂例如：用别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶，治疗原发性痛风和自毁容貌综合症。血浆置换或血浆过滤例如：血浆去除术治疗重型高胆固醇血症，溶酶体贮积病，遗传性溶血性贫血，例如：血浆过滤治疗家族性高胆固醇血症，平衡清除法例如：溶酶体贮积症利用代谢抑制剂补其所缺例如：X染色体畸变女性疾病，补充雌激素。垂体性侏儒症补充生长激素先天性肾上腺皮质增生症患者，用类固醇激素治疗。糖尿病患者注射胰岛素。先天性无丙种球蛋白血症患者，给予丙种球蛋白制剂乳清酸尿毒症患者补充尿苷补其所缺酶疗法酶诱导治疗例如：新生儿非溶血性高胆红素I型用苯巴比妥治疗。雄激素治疗于α1-抗胰蛋白酶缺乏症。酶补充疗法载体（红细胞血影，脂质体）酶受体介导分子识别法例如：脑苷脂病注射b-葡萄糖苷酶制剂α1-抗胰蛋白酶缺乏症患者注射α1-抗胰蛋白酶a-半乳糖苷酶A治疗Fabry病a-糖苷酶与LDL结合治疗II型糖元贮积症酶疗法维生素疗法

有些遗传代谢病是酶反应辅助因子（如维生素）合成不足，或者是缺乏的酶与维生素辅助因子的亲和力降低，因此通过给予相应的维生素可以纠正代谢异常。例如：叶酸可以治疗先天性叶酸吸收不良和同型胱氨酸尿症；例如：在临床上应用维生素C治疗因线粒体基因突变引起的心肌病有一定的疗效。维生素疗法三、饮食疗法减少摄入产前治疗例如：半乳糖血症风险的胎儿，在孕妇和胎儿出生后的饮食中限制乳糖和半乳糖的摄入量而代以其他的水解蛋白。现症患者治疗例如：低苯丙氨酸饮食法治疗苯丙酮尿症患儿。减少吸收例如：苯丙酮尿症患儿常规饮食加苯丙酮氨酸氨基水解酶，家族性高胆固醇血症患者服用糠麸三、饮食疗法减少摄入传统治疗长期疗效的瓶颈遗传病治疗的初期效果明显，但长期观察则达不到预期的目的。例如：苯丙酮尿症早期饮食控制预防性治疗，可以减缓智力迟滞，但随着年龄增长患者仍有学习障碍，例如：女性半乳糖血症患者长期治疗，到青春期则发现半乳糖毒性作用导致其卵巢功能丧失。例如：胱氨酸病由于胱氨酸从溶酶体排出缺陷，堆积使肾衰竭，需要肾移植，还会因为脑和甲状腺长期胱氨酸堆积，功能衰竭死亡传统治疗长期疗效的瓶颈遗传病治疗的初期效果明显，但长期观察则一些遗传病的短期治疗是有效的，长期治疗则会产生一些不良反应。例如：珠蛋白生成障碍性贫血患者经输血治疗后会使患者铁过量；例如：用凝血因子治疗血友病时，患者会因此产生针对输入的凝血因子的抗体。例如：青霉胺作为重金属螯合剂治疗肝豆状变性铜中毒，长期用药对生殖系统神经系统有副作用。一些遗传病的短期治疗是有效的，长期治疗则会产生一些不良反应。遗传病的预防治疗

对尚未出现临床表现的杂合子，症状前患者是否应该实施预防性的治疗措施取决于：疾病的严重程度治疗的近期、远期效果药物不良反应大小人们对这种问题的道德取向遗传病的预防治疗对尚未出现临床表现的杂合子，症状前基因治疗策略DNA水平基因修正，CRISPR/Cas9基因替代RNA水平基因增强基因抑制和失活：反义技术蛋白水平自杀基因免疫基因耐药基因基因治疗策略基因治疗的种类基因治疗根据靶细胞的类型可分为生殖细胞基因治疗体细胞基因治疗基因转移的途径：直接活体转移（invivo

）回体转移（exvivo

）基因治疗的种类基因治疗根据靶细胞的类型可分为目的基因导入方法物理法：显微注射，电穿孔，微粒子轰击，脂质体，纳米化学法：磷酸钙沉淀法，morpholino，CaCl2法生物法：受体载体转移，同源重组，CRISPR/Cas9，病毒介导，反义技术,药物基因治疗目的基因导入方法物理法：显微注射，电穿孔，微粒子轰击，脂质体2013,ZhangFeng,JenniferDoudna,EmmanuelleCharpentier+BreakthroughPrizeinLifeSciences,20152013,ZhangFeng,JenniferDou医学遗传学16遗传疾病的诊断治疗咨询课件医学遗传学16遗传疾病的诊断治疗咨询课件病毒介导反转录病毒(RNA病毒)eg.Mo-MLV，DNA病毒eg腺病毒，腺相关病毒，SV40,牛乳头瘤病毒，疱疹病毒病毒介导反转录病毒(RNA病毒)反义技术反义RNA表达载体反义RNADNA体外显微注射脂质体转运反义RNACaCl2法或电转病毒载体包装导入反义RNADNA.三链形成寡核苷酸TFO催化性核酶（ribozyme）RNAi（RNAinterference），siRNAmorpholino反义技术反义RNA表达载体药物基因治疗病毒导向酶的药物前体治疗Eg.反转录病毒载体，胞嘧啶脱氨酶，erbb2，药物前体5-氟胞嘧啶多抗药基因Eg.mdr-1，DHFR药物基因治疗病毒导向酶的药物前体治疗靶细胞选择：干细胞，前体细胞，eg骨髓干细胞，造血干细胞

载体选择：质粒、病毒载体，脂质体，红细胞血影，纳米材料。目的基因的选择：必被转基因在靶细胞中具有适当的表达效率；被转基因的表达必须受到严格的调控；大片段基因的转染以及不分裂细胞的转染都需要特别的考虑，否则难以达到预期效果。靶细胞选择：干细胞，前体细胞，eg骨髓干细胞，造血干细胞基因治疗的临床应用目前临床试用的基因治疗遗传性疾病疾病传递的基因或产物靶细胞或组织载体α-抗胰蛋白酶缺乏症α-抗胰蛋白酶呼吸道脂质体慢性肉芽肿P47PHoX骨髓细胞逆转录病毒囊性纤维化囊性纤维化跨膜调节蛋白呼吸道腺病毒/脂质体腺伴随病毒家族性高胆固醇血症低密度脂蛋白受体肝细胞逆转录病毒范可尼综合征互补组C基因造血祖细胞逆转录病毒高雪病葡糖脑苷脂酶周围血细胞逆转录病毒或造血干细胞享特综合征艾杜糖醛酸-2-硫酸淋巴细胞逆转录病毒腺苷脱氨酶缺乏腺苷脱氨酶淋巴细胞逆转录病毒引起的免疫缺陷病基因治疗的临床应用目前临床试用的基因治疗遗传性疾病腺苷脱氨酶（adenylatedeaminase，ADA）缺乏症分离病人外围血T淋巴细胞→→体外培养→→IL-2等促细胞生长因子刺激细胞生长→→T淋巴细胞分裂→→含正常ADA基因的逆转录病毒载体LASN导入细胞→→回输病人ADA基因治疗中应用的ADA转移和表达载体结构ADA示ADA基因的cDNA；NEO示新霉素抗性基因；（A）n示多聚腺苷酸；ψ+示包装信号；SV示SV40启动子和增强子ADA基因治疗中应用的ADA转移和表达载体结构血友病B转录病毒载体转移因子Ⅸ基因至病人皮肤成纤维细胞中，产生了高滴度有凝血活性的因子Ⅸ蛋白，回植入病人皮内。凝血因子ⅨcDNA转移和表达载体结构图（PXL-ⅨJ）SO为SV40病毒复制起始点；PBO为PBR322复制起始点

血友病B凝血因子ⅨcDNA转移和表达载体结构图（PXL-ⅨJ