儿童癫痫治疗

儿童癫痫治疗儿童癫痫的流行病学儿童癫痫是小儿神经系统的常见病和可治疗疾病儿童时期的癫痫发生率相当于成年人时期的10～15倍癫痫的流行病学75%～80%的癫痫病人在儿童期起病发病率高：起病年龄在18岁以前尤其在4岁内起病最高儿童癫痫临床表现儿童癫痫的临床表现复杂多样，在国内外癫痫分类上，众多的癫痫发作类型、癫痫及癫痫综合征，几乎都可在儿童期见到儿童癫痫的治疗儿童癫痫的患病率高临床表现复杂多样诊断具有一定的难度儿童癫痫的治疗而经过合理、规范治疗，80%的儿童癫痫可以控制及治愈对儿童癫痫的诊断和治疗给予足够的重视儿童癫痫治疗的必要性无论持续或短暂癫痫发作均可引起脑部神经元丧失（包括坏死及凋亡）儿童癫痫治疗的必要性神经元丧失严重程度与发作程度有关频繁发作或癫痫持续状态多产生坏死性神经元丧失不太严重或不频繁的发作则引起凋亡性神经元丧失儿童癫痫治疗的必要性癫痫发作无规律可循因此无法采取预防措施难以预料的发作常可造成严重的意外伤害甚至死亡儿童癫痫治疗的必要性近年来广为人们所关注的癫痫病人突然意外的死亡（SUDEP）也是癫痫应及时治疗的重要原因反复的癫痫发作损害患者的身心健康给患者造成巨大的心理压力和沉重的经济负担治疗目标“治疗的目标应该是完全控制惊厥,没有或只有轻微的副作用,保持正常生活方式.”FastFacts:EpilepsyHealthPress,2005.p.38MartinBrodie,SteveSchachter,PatrickKwan儿童癫痫治疗目标治疗目标完全控制发作提高生活质量无药物不良反应三.癫痫治疗的必要性治疗新目标:在控制发作与提高生活质量间找寻最佳结合点控制癫痫发作的方法药物治疗对绝大多数癫痫病人来说药物治疗仍是主要的手段调整生活模式控制癫痫发作的方法外科治疗小脑刺激迷走神经刺激微电极定位手术立体定向放射治疗生酮饮食

控制发作的主要手段仍然是药物治疗。如何对癫痫儿童进行合理化的治疗，以达到治疗的目的，是癫痫药物治疗中的关键一环，又是治疗成功的关键。临床医生对此必须引起高度重视癫痫药物治疗原则确诊为癫痫评估是否需要药物治疗尽量明确发作类型和综合征癫痫药物治疗原则根据癫痫发作类型、AEDs的药理特性、患者的耐受性和药物的相互作用选用药物根据治疗效果调整个体化的用药剂量如癫痫发作仍持续（1）换用另一种药物治疗（2）加用另一种药物联合治疗一.正确的诊断是治疗

的指南

癫痫的特征：反复发作，引起脑功能短暂性障碍抗癫痫药物（AEDs）的合理应用始于正确的诊断，而正确的诊断又基于详尽的完整的病史和体格检查，脑电图的规范操作和正确判断正确的诊断是合理化治疗的根本保证二.评估何时开始治疗

治疗的目标是控制发作，同时控制药物毒性和可能出现的副作用。

抗癫痫药物治疗，何时给予治疗取决以下因素：

癫痫的正确诊断癫痫反复发作的机会及抗癫痫治疗改善这些机会的程度长期AEDs治疗的潜在毒性反应

个人因素诱发因素

癫痫的正确诊断

诊断必须正确，对可疑病例给抗癫痫药物试验性治疗是不正确的如果不能确诊，应有足够的时间随访观察错误的诊断常导致治疗失败评估癫痫反复发作的机会及抗癫痫治疗改善这些机会的程度只有反复发作的危险性超过药物在医学及社会心理上的危险性时，用药才是合理的。应遵循个体化的治疗原则评估癫痫反复发作的机会及抗癫痫治疗改善这些机会的程度首次发作后★一般情况下暂不进行药物治疗，但必须随诊★存在明确的诱发因素，不需要积极治疗评估癫痫反复发作的机会及抗癫痫治疗改善这些机会的程度

首次发作后即需要开始用药的情况：★发病年龄小，尤其伴有神经系统异常患者（脑瘫、精神运动发育迟滞）★患有先天遗传代谢病（PUK、Sturge-Weber综合征、结节性硬化）评估癫痫反复发作的机会及抗癫痫治疗改善这些机会的程度

首次发作后即需要开始用药的情况：★首次发作为持续状态或成簇发作：失神癫痫、肌阵挛性癫痫、强直性癫痫和失张力性癫痫等发作频繁。一旦这些发作形式得以确认，应即刻开始治疗评估癫痫反复发作的机会及抗癫痫治疗改善这些机会的程度

首次发作后即需要开始用药的情况：★某些癫痫综合征：延误治疗会有毁灭性影响，减少良好控制的机会临床及临床下癫痫活动的继续发展会中断性干扰认知发育对儿童认知功能发育造成破坏性后果如WestS,OhtaharaS,LGS,LKS，慢波睡眠持续棘波癫痫和相关疾病等评估癫痫反复发作的机会及抗癫痫治疗改善这些机会的程度

首次发作后即需要开始用药的情况：★头颅CT、MRI明显异常，尤其是局灶性异常★EEG明显异常：有局灶或全面性棘波发放的★睡眠中出现发作的病例复发率高，应尽早用药评估癫痫反复发作的机会及抗癫痫治疗改善这些机会的程度

★多次发作的处理：如间隔时间不长，应给予单药治疗如发作间隔时间长于一年或有明确诱发因素（药物、高热惊厥、反射性刺激等）仍可继续观察病因治疗病因治疗癫痫发作的病人如有明确的病因，应首先针对病因进行治疗特别应注意对已知与癫痫有关的可逆性代谢异常状态的治疗，如低血糖、低血钠、高血压、药物撤退（酒精、巴比妥类）或毒品依赖或撤退、鼠药中毒颅内占位性病变需考虑手术治疗感染、外伤等的基础病的治疗充分考虑长期AEDs治疗的潜在毒性反应

不良反应分类A类可预测的、和剂量相关B类不可预测的、特异性的C类远期反应：为慢性神经系统不良反应。常在多年以后才能获得D类迟发反应：所有的AEDs都存在致畸的可能性；有些药物已肯定；其它的目前还不清楚个人因素也是决定开始治疗的重要条件病人及家属对治疗的态度也很重要重要的是要对病人及家属说明有关治疗的必要性、可能的毒副作用、正规依从的重要性、血药浓度监测的意义、治疗的社会及心理影响、与药物之间的相互作用等部分病人的发作存在明确的诱发因素，就不需要积极的治疗。三、尽量明确发作类型和综合征癫痫发作的国际分类(ICES)ILAE.1981

部分性发作单纯部分性局限性运动性感觉性意识障碍植物神经性精神性起始症状复杂部分性精神运动性开始即有意识障碍开始为单纯性部分性发作继发性泛化泛化性发作强直--阵挛性发作大发作强直性阵挛性肌阵挛性小发作或失神典型小发作变异非典型失张力

癫痫及癫痫综合症分类（CE-2001）

1．1特发性婴儿和儿童局灶性癫痫良性婴儿癫痫发作（非家族性）伴中央颞区棘波的良性儿童癫痫良性早发性儿童枕叶癫痫迟发性儿童枕叶癫痫1．2家族性（常染色体显性遗传）局灶性癫痫良性家族性新生儿癫痫发作

良性家族性婴儿癫痫发作常染色体显性夜发性额叶癫痫家族性颞叶癫痫不同部位的家族性局灶癫痫癫痫及癫痫综合症分类（CE-2001）1．3症状性（或可能为症状性）局灶性癫痫边缘叶癫痫伴海马硬化的颞叶内侧癫痫根据特定病因确定的颞叶内侧癫痫根据部位和病因确定的其它类型新皮层癫痫

Rasmussen综合症偏侧抽搐－偏瘫综合症表现根据部位和病因确定的其他的类型婴儿游走性局灶性发作*癫痫及癫痫综合症分类（CE-2001）2.1特发性泛化性癫痫良性婴儿肌阵挛性癫痫

伴肌阵挛－猝倒发作的癫痫儿童失神性癫痫伴有肌阵挛失神的癫痫伴不同表型的特发性泛化性癫痫青少年失神癫痫青少年肌阵挛癫痫仅有泛化性强直阵挛性发作的癫痫伴热性癫痫发作的泛化性癫痫2.2癫痫性脑病早发性肌阵挛性脑病大田原(Ohtahara)综合症West综合症Dravet综合症（婴儿严重肌阵挛癫痫）非进行性脑病中的肌阵挛持续状态Lennox-Gastaut综合症Landan-Kleffner综合症慢波睡眠中持续棘－慢复合波的癫痫2.3进行性肌阵挛性癫痫见具体的疾病癫痫及癫痫综合症分类（CE-2001）3反射性癫痫特发性光敏性枕叶癫痫

其它视觉敏感性癫痫原发性阅（朗）读性癫痫惊吓性癫痫4可不诊断为癫痫的癫痫发作良性新生儿癫痫发作

高热癫痫发作反射性发作酒精戒断性发作药物或其它化学物质诱发的发作外伤后即刻或早发性发作单次发作或单次簇性发作极少反复的发作(Oligoepileps)癫痫发作类型和癫痫综合征的诊断时应结合以下因素：发病年龄发作类型

发作的频率

其他因素

发病年龄有些发作类型具有年龄相关性，甚至有固定的年龄，并会在特定年龄缓解在婴儿期发病，随着年龄的增加，发作可转变为其它综合症（婴儿痉挛、大田原综合症）在幼年发病，在青春期消失的癫痫综合征（Rolandic癫痫、儿童失神癫痫、婴儿良性肌阵挛性癫痫）发病年龄在幼年发病并会持续存在的癫痫综合症（Lennox-Gastauts综合症（LGS、Dravet综合症）幼年发病可能持续到成年，这些相当大的比例是症状性或隐源性癫痫如发现在年龄界限外的发作，应重新评估临床病史发作类型儿童期发病的癫痫包含了所有已知发作类型：癫痫惊挛症典型和不典型的失神发作肌阵挛癫痫强直发作非强直发作强直-阵挛发作和部分发作性癫痫发作的频率癫痫发作的频率，至少是某些综合征，也有年龄依赖癫痫发作不仅是帮助确定病变严重程度的一个因素，也可以确定正确诊断癫痫类型：

发作的频率

如一个诊断为失神发作的癫痫患儿，每天可经历多次失神发作，如患儿一周仅有几次失神发作，则可能是大多数的发作被忽视或是诊断错误。其他的癫痫发作类型，如肌阵挛癫痫、癫痫性痉挛或失张力性发作同样要考虑这个问题其他因素完整的病史诱发因素家族史神经系统检查的阳性体征脑电图均有助于发作类型和综合征诊断四.抗癫痫药物的选择药物因素作用谱疗效耐受性安全性药物相互作用药代动力患者因素发作分类年龄性别体重其他疾病其他药物理想的抗癫痫药治疗针对患者选药BrodieMJandKwanP.CNSDrugs2001;15:1-12传统一线抗癫痫药苯巴比妥PhenobarbitalPB（鲁米那Luminal）扑咪酮PrimidnePRM(去氧苯巴比妥Desoxyphenobarbital)麦苏林苯妥英PhenytoinPHT(大仑丁Dilantin)酰胺咪嗪CarbamazepineCBZ(痛可定Tegretal、痛痉宁、卡马西平)乙琥胺Ethosuximide(柴伦丁Zarontin)苯二氮卓类氯硝西泮ClonazepamCZP丙戊酸ValproicVPA钠盐（抗癫灵Depakine）、镁盐、丙颉草酰胺Valpramide(癫健安)抗癫痫药物的抗痫谱LoscherW.Basicpharmacologyofvalproate:areviewafter35yearsofclinicaluseforthetreatmentofepilepsy.CNSDrugs2002;16(10):669ElgerCE,etal.Aggravationoffocalepilepticseizuresbyantiepilepticdrugs.Epilepsion1998;39(53):S15-8SyndromesSeizuretypePHBPHTCBZOXCLTGTPMGBPESMFocalepilepsiesandsyndromesGeneralisedepilepsiesandsyndromesSymptomaticandidiopathicSymptomaticandidiopathic±consciousnessimpairment±secondarygeneralisationTonicAtonicGTCSMyoclonicAbsencesIndicatedDepakineVPA抗癫痫药的选择发作类型首选单药治疗其他对此型发作有效的药物*全面性

强直阵挛VPA、PHT、CBZCLB、GBP、LTG、PB、PRM、TGM、TPM、VGB

失神VPA、ESMAZM、CLB、FBM、LTG、TPM

肌阵挛VPAAZM、CLB、CBZ、FBM、LTG、TPM

失张力VPACLB、FBM、LTG、TPM部分性

单纯、复杂CBZ、VPA、PHTCLB、GBP、LTG、PB、PRM

有/无继发全面性TGB、TPM、VGB、LEV综合征

良性外侧裂癫痫VPACBZ、CLB、GBP、PHTJMEVPACLB、LTG、TBMLGSVPACLB、CZP、FBM、LTG、TPM、LEV、VGBWESTACTH、VPA、TPMCLB、CZP、LTG、VGB

*按字母顺序排列，JME：青少年肌阵挛癫痫，LGS：LENNOX-GASTAUT综合征，WEST：婴儿痉挛，ACTH：促肾上腺皮质激素，AZM：乙酰唑胺，CBZ：卡马西平，CLB：氯巴占(氧异安定)，CZP：氯硝西泮，ESM：乙琥胺，FBM：非胺酯，GBP：加巴喷丁，LTG：拉莫三嗪，PB：苯巴比妥，PHT：苯妥英，PRM：扑米酮，TGB：噻加宾，TPM：托比酯，VGB：氨己烯酸，VPA：丙戊酸。五.熟悉抗癫痫药物的药代动力学，指导合理用药每种AEDs都有其的半衰期

半衰期可用于：估计AEDs达到稳定血浓度时间VPA、CBZ达稳定血浓度为3天PB则约20天才能达到稳定血浓度

每种AEDs都有其的半衰期

半衰期可用于：指导每日用药次数CBZ、VPA最好一天3次，控释片可每日2次；PB半衰期长达96小时，可每日1次用药；但受到个体及药物相互作用。婴儿期PB半衰期在47小时，而在年长儿则为96±12小时；每种AEDs都有其的半衰期

半衰期可用于：指导每日用药次数PB与VPA合用时，VPA使PB半衰期延长至142小时，清除率降低，使血中的PB浓度升高；肝酶诱导性AEDs，CBZ、PHT、PB等可使TPM半衰期从15-20小时缩短为7.5小时；每种AEDs都有其的半衰期

半衰期可用于：指导每日用药次数VPA可使LTG半衰期由25小时延长为59小时；CBZ使LTG半衰期从25小时降低为14小时。这些在联合用药时应加以重视为了保证有效的治疗癫痫，必须保持稳定的血药浓度，为此目的，必须按半衰期定时给药，做到不漏药、不间断，坚持不懈的服药。这一点必须与病人及家属很好沟通六.单药治疗及合理的

联合用药单药治疗

1985年以来，大样本随机对照研究亦表明，新诊断的痫单药治疗具有良好的疗效。因此近20多年来，单药治疗已成为癫痫治疗的金标准单药治疗：是癫痫治疗的最佳选择20世纪70年代末至80年代初提出单药治疗的原则。其优点在于：病人对较有效的AEDs能耐受较高剂量而较少不良反应；方案简单，依从性好；长期用药毒性少；无AEDs间的相互作用，与其它药物的相互作用的危险性较小；致畸危险性小

单药治疗：是癫痫治疗的最佳选择多药治疗则存在下列的问题：（1）多药治疗综合作用（如两种同类化学结构药物

的副作用相加，或不同药物，但有相同副作用相加）所导致的慢性中毒（2）多药相互作用是引起增加中毒的重要因素，相

互作用还可以引起血药浓度下降而减低疗效单药治疗是癫痫治疗的最佳选择多药治疗则存在下列的问题：

（3）多药治疗有时可引起发作增加（4）病人依从性差；（5）病人费用较大。因此，目前临床主张单药治疗，尤其是对新诊断的病人。

单药治疗：是癫痫治疗的最佳选择单药更换的原则应按先加后减的原则，根据更换药的半衰期，达到有效剂量及稳态血浓度（约5-7个半衰期）后，交叉3-5天后，再逐渐减原用药的剂量（也根据改药半衰期）。如用第二种药仍无效，可按此方法改用第三种药物。合理的联合用药

虽然强调单药治疗的重要性。但由于有不少病人属于难治性癫痫或治疗困难，而需要联合治疗AEDs根据其对肝酶的影响，分为肝酶诱导性AEDs，与肝酶抑制性AEDs。肝酶诱导性AEDs有：CBZ、PTH、PB、OXC；肝酶抑制性AEDs有：VPA；对肝酶无影响的多为新的AEDs，如LTG、PTM、LEV等

合理的联合用药

在排除某些因素：剂量不足、选药错误、服药不规则、足够的观察时间等，而确认单药治疗无效后，方可加用第2种AEDs癫痫治疗中的药物相互作用可分为两类：

1、药代动力学相互作用(pharmacokineticinteractions)：一种药物干扰了另一种药物的体内过程（包括吸收、分布、代谢和排泄），改变了作用部位的药浓度癫痫治疗中的药物相互作用

可分为两类：

2、药效学相互作用(pharmacodynamicinteractions)：两种药物具有相似或相反的药理作用机制，而药物或/和其代谢产物的血浆浓度没有改变，如CPZ+VPA,CBZ+VPA,VPA+LTG可使药效增强AEDs-AEDs间相互作用VPAPBPHTCBZVPA+PBCBZ+PBLTG+VPA浓度降低浓度升高游离浓度不变VPA抑制CBZ还氧化物的代谢，CBZ还氧化物浓度升高PB诱导CBZ代谢而使CBZ血浓度下降CBZ+LTG药效学相互作用可致神经毒性症状CBZ+PHT浓度下降PHT+PB低浓度PB刺激肝酶代谢，PHT浓度降低；高浓度PB与PHT竞争肝酶，PHT浓度下降抑制LTG代谢，延长半衰期3059h，增加LTG血浓度。药效学有协同作用，故两药均应减量合理的联合用药

其基本原则为：选用化学结构和作用机制不同的AEDs，如VPA＋CBZ；而不选用化学结构及作用机制相似的AEDs，如PB＋PRM选用药物相互作用无或很少的AEDs，如CBZ＋GBP；相互作用大的AEDs，如均为肝酶诱导性AEDs，PB＋CBZ不宜联合使用合理的联合用药

其基本原则为：有较高的治疗指数，如VPA＋LTG，CBZ＋TPM；联合用药副反应少或抵消部分副反应，如VPA＋TPM；而毒副反应相同或可能出现特殊反应者不宜联合使用；易于使用合理的联合用药

当两种AEDs达到最高可耐受的血浓度，而发作控制仍不满意时，仍可按上述原则进行多药治疗。但必须注意：由多药控制发作的改善所得到的好处是否超过由于增加药物所产生的毒副作用控制发作的改善是否对总体生活质量有影响这种影响是否持续长时间，也就是其的长期不良反应

七.AEDs应用的安全性AEDs应用的安全性抗癫痫药物在控制癫痫发作的同时，药物本身的副作用还是严重影响了患者的生活质量在选择抗癫痫药物时，除了要考虑控制发作外，另一个需首要考虑的问题是药物的副作用尤其是抗癫痫药物对认知功能的影响和由此引起对生活质量的影响

AEDs应用的安全性在控制癫痫发作的同时，应最大限度的减少AEDs的不良反应，提高AEDs应用的安全性。AEDs的不良反应分为：可预测的，和剂量相关不可预测的，特异性的远期反应

迟发反应

传统AEDs的安全性

药物作用机制不良反应（剂量相关）特异反应

苯妥英钠离子通路胃肠道症状，毛发增多，齿龈增生，骨髓、肝、心损害（PHT）面容粗糙，小脑征，复视，精神症状皮疹卡马西平钠离子通路胃肠道症状，小脑征，复视，嗜睡，骨髓与肝损害，皮（CBZ）体重增加疹苯巴比妥GABA嗜睡，小脑征，复视，认知与行为异甚少见（PB）常扑米酮同苯巴比妥同苯巴比妥（PMD)

丙戊酸钠钠离子通道肥胖，震颤，毛发减少，踝肿胀，嗜骨髓与肝损害，胰（VPA）GABA睡，肝功能异常腺炎乙琥胺钙离子通路胃肠道症状，嗜睡，小脑症状，精神少见，骨髓损害（ESM)异常新型AEDs的不良反应

药物作用机制不良反应（剂量相关）特异反应

加巴喷丁增强GABA胃肠道症状，头晕，体重增加，步（GBP）态不稳，动作增多拉莫三嗪阻滞钠离子头晕，嗜睡，恶心，神经症状（与儿童多见（LTG）通道卡马西平合用时出现)

非氨酯增强GABA头痛，头晕，失眠，体重减轻，胃较多见，骨髓（FBM）抑制EAA道症状与肝损害氨已烯酸增强GABA头痛，镇静，体重增加，视野缩小，（VGB)精神异常（少见）托吡酯多重机制震颤，头痛，头晕，小脑征，肾结（TPM）石，胃肠道症状，体重减轻，认知或精神症状

AEDs应用的安全性临床上应注意观察和随访必要的化验CBZ、PB、PHT均可引起选择性IgA下降，对容易感染的病人应避免使用，尤其是此类药物联合使用；苯二氮卓类及PB可引起嗜睡，两者联合使用加重嗜睡

肝功能损害的病人尽可能不用肝酶诱导性AEDs，而选用对肝酶不诱导也不抑制的AEDs

AEDs应用的安全性临床上应注意观察和随访必要的化验VPA基础上加用LTG时易发生