中国恶性胶质瘤诊疗共识-index-doc-ppt

恶性胶质瘤诊断和治疗共识前言胶质瘤是中枢神经系统最常见的肿瘤，以WHOIII，IV级多见。一般III级者生存2－3年，IV级（如胶质母细胞瘤）1年左右。中华医学会神经外科分会肿瘤专业组牵头，组织国内有关专家，经反复讨论和修改，首次制订了“中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗共识”（以下简称“共识”）。编写组专家组长：周良辅（复旦大学上海医学院华山医院神经外科教授）王任直（中国医科院协和医院神经外科教授）组员（按姓氏拼音字母排列）鲍圣德（北京大学附属第一医院神经外科教授）陈忠平（中山大学附属肿瘤医院神经外科教授）傅震（南京大学附属第一医院神经外科教授）江涛（首都医科大学天坛医院神经外科教授）雷霆（武汉同济医院神经外科教授）卢亦成（第二军医大学长征医院神经外科教授）毛颖（复旦大学上海医学院华山医院神经外科教授）苗延俊（中国医科院肿瘤医院教授）漆松涛（南方大学南方医院神经外科教授）邱晓光（首都医科大学天坛医院放射学教授）盛晓芳（复旦大学上海医学院华山医院神经放射学教授）汪寅（复旦大学上海医学院华山医院神经病理学教授）王运杰（中国医科大学附属第一医院神经外科教授）游潮（四川大学华西医院神经外科教授）于金明（山东省肿瘤医院放疗科教授）张建民（浙江大学附属第二医院神经外科教授）张懋植（首都医科大学天坛医院神经外科教授）章翔（第四军医大学西京医院神经外科教授）赵世光（哈尔滨大学附属第一医学院神经外科教授）周定标（北京301医院神经外科教授）一、概述胶质瘤为起源于神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤，主要有四种病理类型：星形胶质细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤和混合性胶质瘤[1]。WHO中枢神经系统肿瘤分类中将胶质瘤分为Ⅰ-Ⅳ级，Ⅲ、Ⅳ级为恶性胶质瘤，占所有胶质瘤的77.5%[2]，包括间变性星形胶质细胞瘤，间变性少突胶质细胞瘤，间变性少突星形胶质细胞瘤，间变性室管膜瘤，胶质母细胞瘤，大脑胶质瘤病等。胶质瘤的发生是机体内部遗传因素和外部环境因素相互作用的结果，具体发病机制尚不明了，目前确定的两个危险因素是暴露于高剂量电离辐射和与罕见综合症相关的高外显率基因遗传突变[6,7]。近年来，对TP53基因突变、P53蛋白表达和肿瘤干细胞的研究，是恶性胶质瘤发病机制研究的热点。胶质瘤临床表现主要包括颅内压增高及神经功能缺失的症状及体征。目前，恶性胶质瘤主要依靠CT或MRI检查取得影像学诊断，通过肿瘤切除术或活检术明确病理学诊断，分子、基因水平的病理学诊断研究正逐步深入。对恶性胶质瘤的治疗采取以手术治疗为主，结合放疗、化疗等疗法的综合治疗。手术可以缓解临床症状，延长生存期，并获得足够标本用以明确病理学诊断和分子水平研究。手术主张安全、最大范围地切除肿瘤，而功能MRI、术中MRI、神经导航、皮层电刺激、术中唤醒麻醉等技术的应用促进了该目的的实现。放疗可杀灭或抑制残余肿瘤细胞，延长生存期，分割外放射治疗已经成为恶性胶质瘤的标准疗法。恶性胶质瘤具有原位复发的特点，且90%发生在在距原发灶2cm的范围内，优化局部放疗方案是治疗的焦点。近来，多种剂量分割方法、多种放疗方式（立体定向外科，三维适形放疗，调强放疗，间质内近距离放疗等）以及新放疗设备的应用进一步提高了放疗效果。恶性胶质瘤的化疗一直采用多种化疗药物单独或联合应用的方案。欧洲癌症研究治疗组织（EORTC）和加拿大国立癌症研究院(NCIC)的大规模Ⅲ期临床试验证实替莫唑胺（TMZ）联合同步放疗后继以6周期TMZ辅助化疗可延长生存期，2年生存率由10.4%提高到26.5%[8]。TMZ同步放疗联合辅助化疗成为新诊断GBM的标准治疗方案（Ⅰ级证据，强烈推荐）。目前，欧洲和美国已批准TMZ和卡莫司汀生物降解聚合物（BCNUGliadelWafer）用于恶性胶质瘤的治疗。如何预知恶性胶质瘤对化疗药物的反应性，降低化疗抗性是化疗的治疗焦点。内源性O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）甲基化水平及染色体1p/19q杂合性缺失可分别作为GBM和少突胶质细胞瘤化疗反应性及预后的预测因素[9,10]。目前，分子靶向药物治疗、免疫治疗、基因治疗等新疗法逐步应用于恶性胶质瘤的治疗，但疗效尚需大样本、随机、对照研究检验。近30年来，神经影像学及胶质瘤的治疗均取得一定进展，但恶性胶质瘤的预后仍无明显改善。成人恶性胶质瘤的1年及5年生存率分别约为30%和13%，间变性星形胶质细胞瘤及GBM的中位生存时间分别约为2-3年和1年[1]。GBM预后差的主要原因在于其高复发率及化疗抗性。目前明确的预后相关因素包括肿瘤的组织病理学特点、患者年龄和一般身体状况[11]。恶性胶质瘤的治疗需要神经外科、放射治疗科、神经肿瘤科和病理科等多学科合作，采取个体化综合治疗，遵循循证医学证据（尽可能基于Ⅰ类证据），优化和规范治疗方案，以期达到最大治疗获益，延长患者无进展生存期及总生存期，提高生存质量。二、恶性胶质瘤的影像学诊断摘要1）恶性胶质瘤临床表现无特异性，以神经系统缺失伴颅内压增高症状为主。2）影像学诊断以MRI平扫加增强为主，CT为辅。（强烈推荐）3）MRI特殊功能检查、PET和SPECT主要用于鉴别诊断、术前评估和疗效评价。（推荐）恶性胶质瘤CT表现：平扫：密度不均匀，常见出血、坏死、囊变，灶周水肿及占位效应均较明显。增强：显著不均匀强化，不规则或环状强化。恶性胶质瘤MRI检查：平扫：通常为混杂信号病灶，T1WI等、低信号，T2WI不均匀高信号，伴有出血、坏死、囊变，瘤周水肿及占位效应明显。肿瘤常沿白质纤维束扩散。增强：呈结节状或不规则环状强化，可有CSF播散。肿瘤血管生成明显。有条件可供选择的影像学手段磁共振波谱（MRS）：评估肿瘤与正常脑组织内代谢差异磁共振灌注成像（PWI）：测量肿瘤内脑血流容积磁共振弥散成像及弥散张量成像（DWI和DTI）：评价肿瘤的侵袭状况BOLD-fMRI：脑肿瘤术前功能区的定位PET或SPECT扫描：应用放射标记的示踪剂评价肿瘤和正常脑组织代谢活性三、恶性胶质瘤的病理诊断及生物学标记一．摘要1．严格按照2007年第四版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》蓝皮书，对恶性胶质瘤进行病理诊断和分级（强烈推荐）。2．为配合胶质瘤病人的治疗、疗效观察及判断预后，根据各级医院的实际情况，对胶质瘤可开展选择性的分子生物学标记（强烈推荐）。二．正文表2：各类胶质瘤的生物学标记GFAPOlig2EMAp53MGMTMIB-11p/19qLOH星形细胞来源的胶质瘤＋＋＋＋－－/＋＋－/＋2%～10%少突细胞来源的胶质瘤＋＋＋＋－－～＋－/＋1%～80%～室管膜上皮来源的肿瘤＋－＋－－/＋1%～强烈推荐胶质纤维酸性蛋白（Glialfibrillaryacidicprotein,GFAP）对胶质瘤进行标记。GFAP为胶质细胞特有的一种中间丝蛋白，广泛分布于星形胶质细胞质和突起内。具有向星形胶质细胞分化特征的胶质瘤均有GFAP阳性表达（I级证据；EngLFetal.2000）。强烈推荐对胶质母细胞瘤进行O6－甲基鸟嘌呤－DNA－甲基转移酶（O6-methylguanine-DNA-methyltransferase,MGMT）检测。MGMT为一种DNA修复酶。烷化剂类抗肿瘤药物，例如：BCNU、CCNU、DTIC、Procarbazine、Temozolomide的作用机制是通过DNA甲基鸟嘌呤O6位发生致命交联而使细胞凋亡。MGMT可以将烷基从DNA甲基鸟嘌呤O6位转移到半胱氨酸残基，从而修复DNA的损害。因此，细胞内MGMT的水平直接反映了它能耐受的DNA损伤的程度。一般认为，没有或低水平表达MGMT的肿瘤细胞对烷化剂类药物有效。反之，就意味着耐药。利用免疫组织化学方法，检测胶质瘤细胞MGMT活性，操作简单易行，在基层医院均可开展。但是，MGMT在正常神经元、胶质细胞、淋巴细胞、红细胞和血管内皮细胞有广泛表达，需要有经验的神经病理医生进行观察和计数。此外，提倡检测MGMT启动子甲基化聚合酶链反应（methylationspecificpolymerasechainreaction,MSPCR）与免疫组织化学方法相结合，结果更可信，对临床选择化疗方案、药效观察和预后判断更有帮助（多个I级证据；HegiMEetal.2005,GorliaTetal.2008）。强烈推荐细胞增殖活性标记物MIB-1（Ki-67antigen）对胶质瘤进行检测。Ki-67抗原为一种细胞增殖的核抗原，主要用于判断肿瘤细胞的增殖活性，Ki-67抗原除G0期以外，表达在所有的细胞活动周期（G1、S、G2和有丝分裂期）中。研究表明Ki-67增殖指数与肿瘤的分化程度、浸润或转移及预后有密切关系，是判断肿瘤预后的重要参考指标之一（I级证据；KogikuMetal.2008）。胶质瘤分级Kernohan和Daumas-Duport提出的4级分类法，主要是根据细胞的间变学说和组织学类型，被WHO采纳。但是，沿用至今实践证明因观察者自身的喜好和观察侧重点的不一致性，存在着很大的主观性和片面性。强烈推荐以下7项是胶质瘤分级的基本原则：瘤细胞密度瘤细胞的多形性或非典型性，包括低分化和未分化成分瘤细胞核的高度异形性或非典型性，出现多核和巨核具有高度的核分裂活性血管内皮细胞增生（出现肾小球样血管增生）坏死（假栅状坏死）MIB-1/Ki-67增殖指数升高病理报告应包括以下内容：简要的临床病史和神经系统阳性体征肿瘤部位大体观察描写：包括肿瘤大小、性状、质地及与周边组织的关系组织形态学描写：包括细胞形态、分化特征及伴随改变根据各地的实际情况，选择合适的标记物对肿瘤细胞进行免疫组织化学或分子遗传学分析综合以上信息，做出精确的病理诊断、组织学类型及分级四、恶性胶质瘤的手术治疗一、摘要1．恶性胶质瘤首选治疗策略：手术切除。额叶胶质瘤的预后优于颞叶和顶叶（Simpson1993），脑叶胶质瘤的预后优于深部（Rostomily1994）。病灶的部位和数量影响到肿瘤的可切除范围。基于恶性胶质瘤的生物学特性，依据组织学边界，治愈性切除肿瘤目前仍无法实现。临床手术切除范围系依据肿瘤的影像学边界。2．基本原则：最大范围安全切除肿瘤。即在最大程度保存正常神经功能的前提下，最大范围手术切除肿瘤病灶。（强烈推荐）3．不能实施最大范围安全切除肿瘤者，可酌情采用肿瘤部分切除术、开颅活检术或立体定向（或导航下）穿刺活检术，以明确肿瘤的组织病理学诊断。（推荐）二、正文1．手术目的：=1\*GB2⑴全切除肿瘤；=2\*GB2⑵降低肿瘤细胞负荷，为辅助放化疗创造有利条件；=3\*GB2⑶明确组织病理学诊断；=4\*GB2⑷化疗药物筛选；=5\*GB2⑸降低颅内压；=6\*GB2⑹缓解神经功能障碍。2．手术预后相关因素：=1\*GB2⑴肿瘤级别；=2\*GB2⑵年龄（≤65岁vs.>65岁）；=3\*GB2⑶术前神经功能状况（KPS≥70vs.<70）；=4\*GB2⑷肿瘤切除程度（全切除vs.非全切除）；=5\*GB2⑸病灶部位和数量；=6\*GB2⑹原发或复发。（II级证据：Laws2003；多个一致性III级证据：Simpson1993，Rostomily1994，Lacroix2001）3．手术策略：强烈推荐对于局限于脑叶的原发性高级别（WHOIII~IV级）或低级别（WHOII级）恶性胶质瘤应争取最大范围安全切除肿瘤。胶质瘤通常呈膨胀性浸润性生长，但局部易受脑沟、脑回的限制，多沿白质纤维束走向扩展。基于胶质瘤的生长方式及血供特点，推荐采用显微神经外科技术，以脑沟、脑回为边界，沿肿瘤边缘白质纤维束走向作解剖性切除，以最小程度的组织和神经功能损伤获得最大程度的肿瘤切除，并明确组织病理学诊断。推荐对于：（1）优势半球弥漫浸润性生长、（2）病灶侵及双侧半球、（3）老年患者（>65岁）、（4）术前神经功能状况较差（KPS<70）、（5）脑内深部或脑干部位的恶性脑胶质瘤、=6\*GB2⑹脑胶质瘤病，可酌情采用肿瘤部分切除术、开颅活检术或立体定向（或导航下）穿刺活检。肿瘤部分切除术具有比单纯活检术更高的生存优势。活检主要适用于邻近功能区皮质或位置深在而临床无法手术切除的病灶。活检主要包括立体定向（或导航下）活检和开颅手术活检。立体定向（或导航下）活检适用于位置更加深在的病灶，而开颅活检适用于位置浅表或接近功能区皮质的病灶。在尽可能缩小肿瘤体积，降低肿瘤细胞负荷，并明确组织病理学性质后，实施个体化、规范化辅助放化疗。4．术后切除程度评估：推荐于手术后早期（<72小时）复查MRI，以手术前和手术后影像学检查的容积定量分析为标准，评估胶质瘤切除范围。高级别恶性胶质瘤的MRI的T1WI增强扫描是目前公认的影像学诊断“金标准”；低级别恶性胶质瘤宜采用MRI的T2WI或FAIR序列影像。5．辅助手术切除并改善手术效果的新技术：影像导引外科新技术有助于实现最大范围安全切除恶性脑胶质瘤。推荐：常规神经导航、功能神经导航（functionalneuronavigation）、术中神经电生理监测技术（例如，皮层功能定位和皮层下刺激神经传导束定位）、术中MRI实时影像（intraoperativeimaging）神经导航。可推荐：荧光引导显微手术。6．支持推荐意见的证据=1\*GB2⑴肿瘤切除程度是高级别恶性胶质瘤的独立预后因素之一，肿瘤全切除与手术后复发间期和生存时间密切相关。（多个一致性II级证据：Ammirati1987，Albert1994，Wirtz2000，Laws2003；III级证据Ammirati1987，Simpson1993，Lacroix2001，Buckner2003）=2\*GB2⑵目前倾向于认为最大范围安全切除肿瘤有助于延长低级别恶性胶质瘤的复发间期（II级证据：Berger，1994）。低级别恶性胶质瘤（WHOII级）部分切除与全切除相比，病例复发风险是1.4倍，死亡风险是4.9倍（II级证据：Claus2005）。但肿瘤全切除与手术生存时间的相关性研究还未获得I级证据（Keles2001）。=3\*GB2⑶脑胶质母细胞瘤（GBM）术后早期MRI检查发现有肿瘤残余的病例死亡风险是无肿瘤残余病例的6.595倍。（II级证据：Albert1994）=4\*GB2⑷GBM部分切除术具有比单纯活检术更高的生存优势。（III级证据，Simpson1993）=5\*GB2⑸活检的诊断准确率高于影像学诊断，但是受肿瘤的异质性、靶区选择等因素影响仍存在误诊率。一项回顾性分析研究显示与开颅手术相比较，立体定向活检的术后并发症较低（12.3%vs.3.7%），但误诊率高达49%（III级证据，Jackson2001）。另一项关于开颅手术切除比较立体定向活检治疗老年人HGG的随机对照研究显示（II级证据，？），开颅手术切除（包括全切除和次全切除）比立体定向活检可获得2.757倍的中位生存期（95%CI1.004–7.568，p＝0.049），但总收益有限，并且两者的恶化进展时间无明显差异。另有研究显示（III级证据，？）：活检的相关致残因素为：基底节损伤、丘脑损伤、糖尿病及手术当天的高血糖症。致残率为3.5％，致死率为0.7％，均与穿刺引起的出血有关。=6\*GB2⑹恶性胶质瘤影像学全切除，有助于改善患者术后神经功能状况，并提高生存质量。（III级证据：Ammirati1987，Sawaya1998，Whittle1998，Brown2005）=7\*GB2⑺高级别恶性胶质瘤达99%切除后，可以使肿瘤细胞负荷由109降低至107，术后辅助放化疗，有助于延长患者生存期。（I级证据：Stewart2002）=8\*GB2⑻通过对恶性胶质瘤术后早期MRI的研究显示，术区周边环形强化主要与以下因素有关：①局部血脑屏障破坏；②肉芽组织增生；③血管自身调节功能紊乱引起的过度灌注。手术后72小时内复查MRI可以减少以上因素干扰，降低假阳性率。约80%的肿瘤复发灶源自于术后早期MRI检查发现的肿瘤残余部位。（II级证据：Albert1994）=9\*GB2⑼神经导航有助于提高胶质瘤的手术全切除率（多个一致性III级证据：Du2003等）。功能神经导航可提高运动区恶性脑胶质瘤全切率，降低术后致残率，改善患者远期生活质量，并使患者术后死亡风险降低43.0%（II级证据：Wu2007）。功能神经导航手术同样适用于皮层语言区和视觉区胶质瘤手术。分别采用常规MRI重建颅脑结构模型、fMRI-BOLD定位脑皮层功能区、DTI显示皮层下神经传导束，在明确病灶边界的同时精确定位邻近神经功能区。术中神经电生理监测技术是胶质瘤术中脑功能皮层和皮层下神经传导束定位的标准技术（II级证据：Keles2004；多个一致性III级证据：Berger1992，Duffau2003，Bello2006和2007）。已有研究采用术中神经电生理监测技术分别证实BOLD和DTI用于脑功能皮层和皮层下传导通路的可靠性（多个一致性III级证据：Fandino1999，Berman2007，Bello2008）。最新的术中MRI实时影像导航技术可以提高脑胶质瘤手术全切除率，改善临床预后。其有效性也已获得多个一致性II级证据（Wirtz2000，Claus2007）和III级证据（Black1999，Nimsky2006，Muragaki2006，Senft2008）。五、恶性胶质瘤(WHO=3\*ROMANIII-=4\*ROMANIV)放射治疗原则一、方式和方法1建议术后4周左右开始尽快放疗2推荐常规分割（1.8-2.0GY/次，5次/周）6-10MV的X线外照射3推荐剂量CTV1=45-50GY/25-28次，CTV2=60GY/30-33次二、靶区的确定1临床靶体积（CTV1）为T2或FLAIR像上的异常显示外放2-3cm2CTV2通常为术后残腔或残存肿瘤外放2cm3推荐三维适行放疗（3D-CRT）或调强放疗（IMRT）技术4推荐行局部照射三、放/化疗联合1GBM：推荐替莫唑胺（TMZ）75㎎/㎡并同步放疗，随后行6个周期的TMZ辅助化疗（参见GBM化疗）2AA，AO，AOA:可推荐以上治疗方案，AO和AOA患者，如MGMT低表达和或1P/19q杂合性缺失者获益更多四、假性进展1假性进展是放/化疗后出现的与治疗相关的影像学变化，与肿瘤进展无关。TMZ同步放/化疗后假性进展的发生率增加，时间提前，和复发鉴别困难，需特别关注正文一前言既往的文献早已证明，恶性胶质瘤的术后放疗对生存有益。Kristiansen等[2]和Walker等[3]的两个多中心III期临床试验结果表明：放疗组对比支持治疗组生存时间(月)分别为9:3.5；10.5:5.2，其差异具有统计学意义。采用3D-CRT或IMRT较好地保护了正常脑组织，但其推高放疗剂量的效果在临床上尚未肯定。随着新一代烷化剂-替膜唑胺在治疗恶性胶质瘤中的作用显现，放疗和化疗的联合逐渐成为恶性胶质瘤的治疗趋势之一。六、新诊断恶性胶质瘤的化疗一、摘要新诊断的星形胶母（WHOⅣ级）：强烈推荐替莫唑胺（TMZ）同步放疗联合辅助化疗方案：放疗的整个疗程应同步化疗，口服替莫唑胺75mg/m2，疗程42天。放疗结束后4周，辅助替莫唑胺治疗，150mg/m2,连续用药5天，28天为一个疗程，若耐受良好，则在以后化疗疗程中增量至200mg/m2，推荐辅助替莫唑胺化疗6个疗程。新诊断的间变胶质瘤（间变性星形细胞瘤，间变性少枝胶质细胞瘤，间变性少枝-星形细胞瘤，WHOⅢ级）：推荐放疗联合替莫唑胺(同多形性胶母细胞瘤)或应用亚硝脲类化疗药物：1，PCV方案（洛莫司汀+甲基苄肼+长春新碱）；2，ACNU方案（具体见下）。胶质瘤化疗的基本原则尽量在化疗前减轻肿瘤负荷。绝大多数化疗药物作用于分裂活跃的肿瘤细胞，且细胞毒性抗肿瘤药物杀灭肿瘤细胞遵循一级药代动力学原则，既每次应用化疗药物化疗时只能杀灭一定数量的肿瘤细胞。当肿瘤体积较小时，分裂细胞的比例最大，化疗效果发挥较好。尽早开始化疗，并可与放疗同步进行化疗，以取得较好的肿瘤控制结果。联合化疗。因为胶质瘤的不均质性，使得一个实体病灶中含有对不同药物敏感性不同的亚克隆；通常选择药物作用机制不同及药物毒性不重叠的药物进行联合化疗，是杀灭肿瘤细胞的主要化疗方法。充分化疗，采用最大耐受量化疗剂量并以尽可能短的间歇期以获得最佳的治疗效果（剂量密度原则）合理的化疗疗程，并注意保护患者的免疫力。根据化疗药物敏感试验或分子病理试验结果，指导化疗药物的选择。某些抗肿瘤药物（如BCNU，顺铂）可能会导致抗癫痫药物的血清浓度降低，而诱发癫痫发作；因此要注意化疗药物、抗癫痫药物的相互影响。由于抗癫痫药物诱导肝酶活性增强，降低了某些经P-450肝酶途径代谢的抗肿瘤药物的血清浓度（如Irinotecan、Lomustine、Vincristin、Tamoxifen、Paclitaxel、Etoposide）；因此，对于这类患者，应对其抗肿瘤药物的剂量进行调整。胶质瘤化疗药物的概况目前美国FDA批准的应用于恶性胶质瘤的化疗药物是1,亚硝脲类药物，包括洛莫司汀Lomositing（CCNU），卡莫司汀Carmustine（BCUN），尼莫司汀Nimustine（ACUN）2,替莫唑胺。其他在临床使用的被证明对恶性胶质瘤有效的化疗药物尚未通过FDA批准。目前FDA尚未批准化疗药物应用于低级别胶质瘤。亚硝脲类Nitrosoureas：代表药物为洛莫司汀Lomositing（CCNU），卡莫司汀Carmustine（BCUN），以及欧洲及日本常用药物尼莫司汀Nimustine（ACUN）。替莫唑胺(Teozolomide,TMZ)：TMZ是甲基化药物，亦被认为是二代烷化剂，是恶性胶质瘤化疗的一线药物。丙卡巴肼（Procarbazine，PCBZ）：是一种口服烷化剂，在肝酶的代谢下生成中间体再生成活性产物氧化偶氮甲基化合物，后者使DNA甲基化从而抑制细胞分裂。本药虽可进行单药化疗，但多为联合化疗PCV(PCBZ+CCNU+VCR)的组成部分。本药的主要毒副作用为骨髓抑制，恶心，疲乏和皮疹。天然类抗肿瘤药物--长春碱及鬼臼毒类药物：长春碱类主要来源于长春花植物（夹竹桃科），其的代表药物有长春新碱（Vincristine，VCR）和长春碱（VinblastineVLB）。该类药物是细胞周期特异性化疗药物，本药主要作用于微管蛋白，阻止聚合作用和诱导细胞分裂中期停顿。本药常用于联合化疗，是PVC化疗方案的化疗药物之一。在鬼臼毒类化疗药中，代表药物为依托泊甙，其作用机理是通过干扰DNA拓扑异构酶II使得DNA单链和双链断裂，诱导肿瘤细胞停滞在G2期，另外该药还与微管蛋白结合阻止微管形成。由于该药透过血脑屏障能力较弱，故本药多作为联合化疗的一部分。以VEGF为靶标的分子靶向药物—贝伐单抗（Bevacizumab，阿瓦斯汀Avastin）。胶母细胞瘤细胞具有表皮生长因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子（VEGF）的过表达。贝伐单抗（bevacizumab）是人源化抗VEGF单克隆抗体，当其与拓扑异构酶I型抑制剂伊立替康(irinotecan)联合应用治疗直肠癌时显示出较好的治疗效果。因而贝伐单抗于2004年获得FDA批准上市,用于一线治疗晚期结直肠癌。利用贝伐单抗+伊立替康治疗至少在常规化疗一程后复发的恶性胶质瘤的研究表明上述治疗能使6个月无疾病进展生存达到46%，6个月平均生存率84%，平均生存时间12.6月。贝伐单抗联合伊立替康治疗复发恶性胶质瘤目前正在研究中。支持推荐意见的证据（1）化疗与放疗同步进行2002年的一项高质量的荟萃分析指出化疗和放疗同步进行可以为病人带来益处：联合治疗的病人比单纯放疗病人的中位生存时间延长2个月,同时2年生存者的比例也提高了5%(Ⅰ++级证据)[4]。相似的结果早在1993年也被证实（Ⅰ–级证据）[5]。2005年由Stupp等组织的一项大规模RCT结果发现替莫唑胺（TMZ）联合放疗较单纯放疗可延长病人中位生存时间2.5个月，同时2年生存者的比例提高了16%(Ⅰ++级证据)[1]。同年的由Athanassiou等组织另一个RCT也证实TMZ联合放疗较单纯放疗可明显延长胶母病人生存时间（从7.7月延长到13.41月）[6]。目前没有足够的证据表明联合治疗中采用多药化疗方案要比单药方案要好。1998年由Huncharek,Muscat,&Geschwind组织的一项RCT指出采用多药方案的病人生存几率似乎较单药方案的病人要大，但是两者没有统计学差异(Ⅰ+级证据)[7]，故作者不提倡多药方案。Shapiro等（1989）也没有发现BCNU单药和以BCNU为基础的多药方案之间的区别(Ⅰ+级证据)[8]。同样，Chang等（1983）和Prados等（1999）也没有发现差异(Ⅰ–级证据)[9-10]。（2）替莫唑胺对于新诊断的GBM患者，强烈推荐替莫唑胺（TMZ）同步放疗联合辅助化疗方案（2个RCT支持，一个Ⅰ++级证据和一个Ⅰ–级证据），该方案被美国国家综合肿瘤网（NCCN）指南、加拿大GBM共识以及英国卫生与临床优秀成果研究所（NICE）指南推荐，目前被认为是新诊断的胶质母细胞瘤的标准治疗方案[1,6,11-14]。国内学者也发现了类似的结果（Ⅲ级证据）[15]。该方案具体是：放疗的整个疗程应同步化疗，口服替莫唑胺75mg/m2，疗程42天。应在放疗前约1小时给与；放疗过程中，在不接受照射日仍应按照相同时间用药。放疗结束后4周，辅助替莫唑胺治疗，用药方法：150mg/m2,连续用药5天，28天为一个疗程，同时检测血液系统并发症，若耐受良好，则增量至200mg/m2。一般在3个疗程的辅助化疗后应该进行临床和影象学的评估，若有假性进展，则推荐继续服药至6个疗程。对于治疗中有持续的改善的患者可以考虑延长治疗周期[12]。若3个疗程后有复发，则建议再手术或改用其他化疗方案[11]。HART等最近通过对现存的替莫唑胺相关文献的荟萃分析发现替莫唑胺用于恶性胶质瘤病人主要有以下益处：（1）延长生存时间；（2）延长肿瘤无进展期；（3）对生活质量没有明显的负面影响；（4）较低的早期不良事件发生率。替莫唑胺的副作用有：恶心、呕吐、脱发、皮疹、疲劳、便秘、白细胞、红细胞、血小板减少，抽搐、虚弱、肝功能异常等。由于恶性胶质瘤病人的生存期总体上较短，故目前尚无长期毒副作用的可靠性文献报道[14]。对于高龄的恶性胶质瘤病人，有研究指出替莫唑胺也有益处。Brandes等发现对于65岁以上GBM来说，放疗联合替莫唑胺比单独放疗或放疗联合甲基苄肼有明显的生存益处（Ⅲ级证据）[16]。Glantz等（Ⅲ级证据）也发现年老病人使用替莫唑胺与标准的分次放疗同样有效[17]。对于间变星形细胞瘤推荐术后辅以化疗（如类似GBM的TMZ方案，ⅡB证据）[3,11]，但是目前尚无大规模的随机对照研究的结果。间变少突胶质细胞瘤和间变少突-星形细胞瘤也属于恶性胶质瘤，它们对化疗要比恶性星形细胞瘤敏感[18]。这些肿瘤病人若有染色体1p19q的联合缺失，则对PCV化疗方案（洛莫司汀110mg/m2,d1+甲基苄肼60mg/m2,d8-21+长春新碱1.5mg/m2,d8,29）反应率要明显高于1p19q未缺失者（100%vs23%-31%）[19,20]。两项大规模的Ⅲ期临床试验推荐放疗后使用PCV方案进行化疗（Ⅰ级证据）[11,21,22]。虽然目前关于间变少突胶质细胞瘤和间变少突-星形细胞瘤的化疗都采用PCV方案，但TMZ因为副作用少也倍受重视[18]，但有关TMZ在Ⅲ级胶质瘤的RCT目前仍在进行中[14]，且尚没有PCV和TMZ之间比较研究结果。对于初发的恶性间变室管膜瘤不推荐化疗，而在复发时可以考虑化疗[11]。（3）亚硝脲类化疗药物Stewart对1965-1997年所进行的12项RCT详细地进行了深入的分层Meta分析[4],这12项RCT中所应用的抗肿瘤药物谱中均有亚硝脲类药物，其中单独应用BCNU者3项，BCNU联合其他抗肿瘤药物者4项，单独应用CCNU者2项，CCNU联合其他抗肿瘤药物者3项（其中PCV方案1项）；研究结果表明对高级别胶质瘤患者进行化疗，可以延长患者的生存期(Ⅰ++级证据)。Wolff等[23]对1976-2002年间进行过的364项的亚硝脲类药物治疗高级别胶质瘤的临床试验进行了回顾性分析。该项研究包括504个队列研究，共24193例患者，（72%为GBM，22%为间变性星形细胞瘤）。本研究结果表明以Nimostine（ACNU）为基础的化疗队列研究中，患者生存受益为8.9个月，以Lomustine(CCNU)化疗的患者生存受益为5.3个月。该结果提示以ACNU及CCNU为基础的化疗效果优于以BCNU为基础的化疗。德国肿瘤协会神经肿瘤研究组发起NOA-01随机对照临床试验（I-证据），以亚硝脲类药物为主的联合化疗（ACUN+VM26以及ACNU+AraC）治疗GBM及间变性胶质瘤，GBM的全组mOS为16.5月，而间变性胶质瘤为60月，上述结果明显优于以往肿瘤放射治疗研究组（RTOG）结果[24]。亚硝脲类化疗药物进行恶性胶质瘤化疗的具体用法是[25]：<1>PCV方案（洛莫司汀+甲基苄肼+长春新碱）；8周为一个疗程，不超过6个疗程。D1口服洛莫司汀（CCNU）110mg/m2，D8-21每日口服甲基苄肼（PCB）60mg/m2，D8，D29静脉给药长春新碱（VCR）1.4mg/m2（最大剂量为2mg）。<2>ACNU方案：ACNU单药治疗方案：ACUN静脉用药100mg/m2，每6周为一疗程，不超过6个疗程。ACUNU联合用药方案：每6周为一疗程，共4-5个疗程。D1ACNU静脉用药90mg/m2；D1-3替尼泊甙（teniposide,VM26），每日静脉用药60mg/m2。（4）化疗局部应用局部瘤腔植入的含卡莫司汀（BCNU）的生物可降解聚合物（GliadelWafer,美国Guilford公司）在一项随机对照的3期临床试验中显示出对新诊断的恶性胶质瘤病人的生存益处（平均生存时间从11.6月提高到13.9月，Ⅰ+级证据）[26]，该移植片能在肿瘤切除术后的数周内缓慢释放，从而杀灭残留的肿瘤细胞。这个临床试验入组的病人随后又被Whittle,Lyles,&Walker(2003)长期随访验证发现有着较好的预后（Ⅲ级证据）[27]。英国的NICE指南提出该移植片仅仅用于肿瘤切除程度在90%以上[13]。目前国际上尚无BCNU移植片和TMZ口服的大规模随机对照研究[13]，由于该移植片尚未在我国上市，故还没有其对国人安全性和有效性的报道。（5）动脉用药和骨髓移植一项RCT的研究表明动脉使用BCNU对恶性胶质瘤进行化疗既无效又不安全。与静脉使用该药相比，动脉内化疗反而降低了生存期（Ⅰ+证据）[28]。但国外亦有学者通过动脉介入方法给药也取得了较好的效果（Ⅲ级证据）[29]。国内亦有学者采用选择性动脉介入方法，用卡氮介(BCNU)或尼莫司汀（ACNU）灌注治疗高级别胶质瘤，取得了较满意结果（IV级证据）[30-32]。但这些阳性结果尚无大规模的随机对照研究的结果支持，并且费用高,技术要求也高[33],目前不建议推广。目前没有证据表明高剂量化疗时需要常规辅助自体骨髓移植。通过对22例病人的研究，Mbiddle等发现高剂量化疗时辅助自体骨髓移植能稍微延长生存时间，但是长期生存者的比例似乎没有增加（Ⅲ级证据）[34]。Fine&Antman等（1992）也指出自体骨髓移植没有充分的证据支持（Ⅳ级证据），我们在此也不推荐常规使用[35]。（6）基因标志物MGMT是一个重要的DNA修复酶，其与TMZ的耐药有关。MGMT启动子的甲基化能沉没该基因，降低DNA修复能力，从而使肿瘤细胞对TMZ更敏感[36]。来自欧洲和加拿大的一项随机化研究指出同样使用TMZ的GBM病人，若MGMT启动子有甲基化，则其中位生存时间明显长于无启动子甲基化的病人（21.7月对比12.7月，Ⅰ级证据）[36]。国内学者在体外证实了MGMT基因表达与胶质瘤对烷化剂类耐药相关，但研究未涉及临床病例研究[37]。国内学者对恶性脑胶质瘤病人在化疗之前检测MGMT蛋白表达，对MGMT表达阳性者采用不含亚硝脲类和替莫唑胺的方案进行化疗，MGMT表达阴性者用药不受限。结果发现通过MGMT指导选择化疗方案，可以明显提高近期化疗疗效，毒副反应耐受性好（IV级证据）[38,39]。总的来说，目前学术界尚未完全根据GBM病人的MGMT启动子甲基化状态来指导使用TMZ[3]。但若放射肿瘤治疗组（RTOG0525）进一步证实MGMT启动子甲基化的重要性，则将来对MGMT启动子非甲基化的恶性胶质瘤病人需要采取其他化疗方法。目前有关TMZ的剂量密集方案以及TMZ联合MGMT抑制剂的化疗方法目前正在研究进展中，我们在这里推荐有条件的单位尽快开展MGMT蛋白的免疫组化检测或MGMT启动子的甲基化PCR检查，以便更好地开展恶性胶质瘤的个体化化疗。对于间变少突胶质细胞瘤和间变少突-星形细胞瘤来说，若有染色体1p19q的联合缺失，则这些病人不但对化疗敏感，而且生存期也明显延长[19,20]。七、恶性胶质瘤的随访和复发的治疗1.胶质瘤患者强烈推荐以MRI检查为主的定期随访。2.对复发患者，应该根据复发部位、肿瘤大小、颅内压情况以及患者基本情况综合考虑:局部复发推荐再手术；不适合再手术的患者，可推荐放射治疗；如果以前接受过放疗不适合再放疗者，推荐化疗；对化疗失败者，还可推荐改变化疗方案和/或包括分子靶向治疗的研究性治疗。弥漫或多灶复发：推荐化疗和/或包括分子靶向治疗的研究性治疗。晚期患者：推荐给予对症支持治疗。由于只有极少数胶质瘤可以达到真正的临床治愈，高级别胶质瘤大多会复发，即使是低级别胶质瘤也有半数会复发，而且复发时大多级别会升高。所以随访与治疗有着同样重要的意义，一旦发现复发，及时的再治疗多数情况下可以达到延长患者生存时间和提高生存质量的目的。7.1.2随访的内容 强烈推荐定期对患者进行临床基本情况复查，主要包括全身基本情况和神经系统症状、体征检查、必要的辅助检查以及影像学复查（MRI）。7.1.3随访的时间、间期低级别胶质瘤：每3-6个月进行一次复查（包括MRI检查），5年后每年一次。成人颅内室管膜瘤（室管膜下瘤和黏液乳头型室管膜瘤除外）：第一年每3-4个月进行一次脑和脊髓MRI检查（若初始阳性），第二年改为每4-6个月一次，以后每6-12个月一次。间变性星形细胞瘤/间变性少突胶质瘤/多形性胶质母细胞瘤：放疗后2-6周行MRI检查，以后2-3年内每2-3个月MRI检查一次，三年后每3-6个月一次。7.2复发的治疗7.2.1复发的定义指治疗后残留病灶增大（原有残留病灶者）或出现新的病灶（原无残留病灶者），临床上症状加重和/或出现新的症状和体征(Houetal.2006,Butowskietal.2008)。7.2.2复发胶质瘤的治疗决策：疾病复发时，应根据患者年龄、一般状况、初始治疗手段以及对初始治疗的反应、复发至确诊时间、以及复发特点（局灶或弥漫复发）等综合因素决定下一步的治疗方案(Houetal.2006,Butowskietal.2008)。局灶复发：推荐再次手术切除。不能进行手术切除或手术风险大的患者，可推荐重复放射治疗（如果以前接受过放疗者要慎重，见后）和/或化疗。弥漫或多灶复发：推荐化疗和/或包括分子靶向治疗的研究性治疗。晚期患者对于一般状况差，不能接受进一步抗肿瘤治疗的复发患者，推荐给予对症支持治疗。复发治疗—再手术治疗（II级证据：Barbagalloetal.2008，Houetal.2006,Butowskietal.2008；III级证据：Martinoetal.2009）再手术指征：患者能耐受手术，且复发表现为局灶性，能手术切除者；即使病灶不能做到完全切除，但肿瘤占位效应明显，手术能达到良好颅内减压者；当