多重耐药菌感染治疗及流行控制

多重耐药菌感染治疗及流行控制

浙江大学医学院附属邵逸夫医院

什么叫感染?

Aninfectionisaninvasionandmultiplyingofpathogenicmicrobes

inthebodytissuesinwhichtheyarenotusuallypresent.病原微生物入侵到人体组织并进行增殖，并引起炎症反应的过程。MechanismofInfection:Microbes,toxins,immuneresponse,inflammation微生物;毒素;机体免疫反应;

炎症临床感染诊断与鉴别诊断的挑战感染病科、急诊科

怀疑感染或不明原因发热患者的鉴别诊断重症监护室（ICU）脓毒血症的诊断、治疗效果监测等儿科/新生儿科不明原因发热的患儿、疑似感染的鉴别诊断呼吸科呼吸系统感染的鉴别诊断、治疗监测、抗生素使用的管理外科病房手术后是否发生细菌感染的监测

...........血液科是否感染引起的发热、白细胞异常的鉴别诊断风湿免疫科自身免疫性疾病与感染的鉴别诊断肿瘤科放疗、化疗后是否感染引起的发热的鉴别诊断

..........系统的感染相关实验室指标检测是必不可少的特异性实验室检验：是实现目标治疗的关键。

细菌;病毒;真菌;寄生虫;血清抗原抗体非特异性实验室检验（GeneralLabTests）：是明确诊断的重要组成部分。非特异性感染相关实验室指标CBC:白细胞计数+分类体液白(有核)细胞计数+分类NAP积分ESRCRPPCTADAIL-6干扰素释放试验等实验室检查尤其是动态监测必不可少血常规及中性分类CRPNAPPCT?区分感染、非感染帮助判定病原体基于临床的实验室指标的正确解读白细胞总数和分类的价值白细胞总数明显增高，中性分类增高白细胞总数不高，中性分类明显增高白细胞总数和分类均正常白细胞总数降低，中性分类增高白细胞总数偏低，中性分类正常白细胞总数明显低，中性分类不高

（常需结合CRP、NAP积分等炎症指标综合考虑）碱性磷酸酶染色--NAP积分结果判断

①（一）灰褐色沉淀，为0分②（+）胞质出现灰褐色沉淀，为1分③（++）胞质深褐色沉淀，为2分④（+++）胞质中已基本充满棕黑色颗粒状沉淀，但密度较低，为3分⑤（++++）胞质全被深黑色团块沉淀所充满，密度高，甚至遮盖胞核，为4分。

（满分为400分，正常人一般积分值约为50分）碱性磷酸酶染色--NAP积分临床价值

①妊娠期：NAP积分增高

②细菌性感染时NAP积分值增高

③病毒性感染时，NAP积分值一般无明显变化④慢性粒细胞白血病、骨髓增生异常综合征的NAP积分值减低⑤T细胞淋巴瘤（恶组）：NAP积分可以0分CRP与急性炎症活动度和感染严重程度

有良好的相关性（1）CRP值为10-50mg/L表示轻度炎症（2）CRP值升为100mg/L左右表示较严重的疾病（3）CRP值大于100mg/L，炎症活动明显，细菌感染严重CRP的测定，可用来对下列情况治疗监测：（1）

在许多急性感染时，作为最有效使用抗菌药物治疗的依据。（2）

在高危病人缺少微生物学诊断时，进行抗菌药物治疗。（3）

在CRP下降至正常时，中断抗菌药物治疗。降钙素原PCT血清降钙素(CT)的前肽物质分子量：14.5kDa由116个氨基酸组成的糖蛋白质无激素活性11号染色体上的单拷贝基因转录甲状腺滤泡细胞降钙素原前体内源多肽酶降钙素原PCT分解细胞内特殊蛋白酶降钙素正常情况下JinM,KhanAI.Procalcitonin:usesintheclinicallaboratoryforthediagnosisofsepsis[J].LabMedicine,2010,41(3):173-177. 前降钙素原，由116个氨基酸组成降钙素编码前降钙素原的基因CALC-1的转录是组织特异性的。无感染发生时，在非神经内分泌组织中表达被抑制，仅在甲状腺C细胞中表达；而感染发生时，非神经内分泌组织中CALC-1基因转录增多

不同的标志物的动力学变化ReinhartK,etal.CritCareClin2006;22;503-519PCT快速、高特异性的增长

在脓毒症情况下，3-6小时即可检测到其水平的增长快速衰减

半衰期约20-24小时,可以快速反映治疗效果CRP价值

半衰期为19小时CRP值的升高滞后炎症活动变化12小时左右

PCT的临床使用(ICU)*德国脓毒症学会指导方针PCT<0.5ng/ml表明脓毒症极其不可能

PCT>2ng/ml表明脓毒症或者非常有可能升级为败血性休克PCT参考范围（ng/mL）全身性细菌感染

升级到重度脓毒症和/或败血性休克

临床评估

不可能

低风险

确定低PCT值6-24小时后

可能

较有可能

非常有可能

中度风险

高风险

非常高的风险

在6-24小时后監测PCT，然后是每日監测在6-24小时后監测PCT，然后是每日監测每日監测PCT

手术、创伤、烧伤、吸入伤。手术/创伤、胸科手术心源性休克MODS

severe

SIRS重度胰腺炎自身免疫性疾病重度肾/肝功能不全长时间复苏后、心肌梗死新生儿出生后肿瘤终末期横纹肌溶解MeisnerM.Updateonprocalcitoninmeasurements[J].Annalsoflaboratorymedicine,2014,34(4):263-273.影响PCT的原因（除外细菌/真菌感染）局灶感染时PCT可正常或轻度升高病史经过：男性，83岁，因“肺癌术后3年

确诊肺癌3年前胸腔镜肺叶切除出现颅脑转移2年前生物靶向治疗出现颅脑转移

半年前全身化疗出现肝转移，骨转移3月前放射治疗

Cancer1December2012Volume118,Issue23；5823–5829Canprocalcitonindistinguishinfectiousfeverfromtumor-relatedfeverinnon-neutropeniccancerpatients?BACKGROUND:Procalcitonin(PCT)hasbeenproposedasamarkerofinfectionandwasstudiedinneutropenicpatients.Thisstudyinvestigateditsroleinnon-neutropenicfebrilecancerpatients(NNCPs).METHODS:BetweenJuly2009andJuly2010,atotalof248NNCPswithfeverwerestudied.PCTwasmeasuredinplasmawithin24hoursoffeveronsetand4to7daysthereafter,usingaKryptorsystemwithalowerlimitofquantitationof0.075ng/mL.Patients'clinical,microbiological,andradiologicaldatawerereviewedtomakethediagnosisandwerecorrelatedwithPCTlevels.RESULTS:Thisstudyincluded30patientswithbloodstreaminfection(BSI),60withlocalizedbacterialinfection,141withnodocumentedinfection,and8withtumor-relatedfever.Mostpatients(98%)wereinpatientsoradmittedtothehospitalduringthestudy.PatientswithBSIhadsignificantlyhigherPCTlevelsthandidthosewithdocumentedlocalizedinfections(P=.048)andnodocumentedinfection(P=.011).PCTlevelsweresignificantlyhigherinsepticpatientsthaninthosewithoutsepsis(P=.012).PatientswithstageIVdiseaseormetastasishadsignificantlyhigherbaselinePCTlevelsthandidthosewithearlystagesofcancer(P<.05).PCTlevelsdroppedsignificantlyinpatientswithbacterialinfectionsinresponsetoantibiotics(P<.0001).CONCLUSIONS:BaselinePCTlevelsarepredictiveofBSIandsepsisinNNCPs.Theymaybepredictorsofmetastasisandadvancedcancer.SubsequentdecreaseinPCTlevelsinresponsetoantibioticsissuggestiveofbacterialinfection.Largertrialsareneededtoconfirmtheresultsofthispilotstudy.Cancer1December2012Volume118,Issue23；5823–5829感染相关实验室指标的临床应用一、感染与非感染的鉴别诊断

发热2周，伴口腔溃疡白细胞不到三千CRP171mg/LPCT正常针刺反应(Pathergyreaction)在肌肉或静脉穿刺48h后，在针眼部位出现炎性红色丘疹或脓疱样改变反复口腔溃疡反复生殖器溃疡)眼病：见玻璃体内有细胞，视网膜血管炎皮肤病变针刺试验阳性凡有反复口腔溃疡并伴有其余4项中2项以上者，可诊断白塞病综合征。浙江大学医学院附属邵逸夫医院23临床病例患者，女，47岁，2015-9-23入院反复发热1月余。患者1月前发热，测体温38.5，度伴咽痛，干咳（发热时明显），出汗，夜间明显既往病史：7月前右髋关节痛及右下腹隐痛，下腹部和盆腔CT提示子宫浆膜下肌瘤可能性大，两侧附件区囊性包块，考虑为囊肿浙江大学医学院附属邵逸夫医院24当地检查及治疗当地检查WBC16.1x10^9/L，N82.7%，CRP150mg/L，PCT0.23ug/LHGB60g/L，ESR135mm/h，CA-1251409.7U/ml分段诊刮病理：1.子宫内膜腺癌2.宫颈息肉骨穿：骨髓增生异常综合症（MDS）可能抗菌治疗：头孢西丁+阿奇霉素4d→阿莫西林/克拉维酸6d→左氧氟沙星5d→氟康唑16d→头孢克洛缓释片3d→亚胺培南4d浙江大学医学院附属邵逸夫医院25CBC：15.9/85.7%CRP：282.5PCT：0.3NAP：198/99%ESR：＞140CBC：16.1/85.5%CRP：290.4PCT：0.9头孢美唑2g，q12h美罗培南0.5g，q8h我院诊治复查骨穿妇科会诊浙江大学医学院附属邵逸夫医院26妇产科主任会诊意见10.6手术后体温正常，术后病理：子宫癌肉瘤

患者目前确诊：子宫内膜腺癌，但近1月余一直伴有发热、中重度贫血，抗生素治疗已近1月，并行相关发热原因筛查，无明显特定部位感染病灶发现；妇科检查：外阴阴性，宫颈尚光滑，无明显分泌物，宫颈无举痛；子宫右侧及7-8cm肿块，轻压痛；目前无明显盆腔炎症体征；对于恶性肿瘤，手术是主要治疗手段，需限期手术，现发热原因难以明确，并不能完全排除肿瘤性，与家属充分讲明手术后：1.持续发热；2.甚至加剧，仍不能明确原因；3.手术并发症等；若家属能理解，可考虑手术治疗。病人：张xx（男，53岁；

主诉：右侧大腿红肿疼痛9天

现病史：患者9天前无明显诱因下开始出现右大腿外侧红肿，伴轻度疼痛、乏力，无畏寒发热，局部逐渐开始出现水疱、表皮大面积剥脱伴渗液，于台州市中医院住院治疗，查WBC28.5*10^9/L、N86%、BUN19.24mmol/L、CR157umol/L，予头孢西丁针3.0gq12h抗感染未见明显好转，皮肤红肿、破溃面积逐渐扩大，住院期间最高体外38度。2天前转台州医院治疗，查WBC19.3*10^9/L、N86%、CRP110mg/L，PCT8.6ng/ml，B超示“肝内多发可疑占位，肝大回声增粗，，右小腿肌肉组织之间液性暗区”，予头孢唑啉1gq8h抗感染以及降糖、消肿、局部呋喃西林湿敷等处理，创面渗液较前减少，局部红肿未见明显好转来我院

小腿入院后相关检查结果：CBC：WBC20.2x10^9/L，N%89.7%，PLT171*10^9/L；CRP100.1mg/L，PCT5.6ng/ml；CX4+：ALT43U/L，AST88U/L，AKP543U/L，GGT489U/L，ALB19.1g/L，TBIL53.6μmol/L，DBIL34.8μmol/L；IgE565.38IU/ml；DDi1.38μg/ml，PT15.3s，PT%74%，APTT49.1s；NTproBNP274pg/mL。

大便OB3+

2013.8.9B超引导下右下肢局部脓肿穿刺，穿刺液常规：红细胞>200/hp,白细胞100-200/hp；通用细菌Gram：G+coocus。2013.7-2014.10我院血培养为大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌患者42例抽取血培养3天内：炎症指标范围均值PCT(ng/ml)0.2->20064.14CRP(mg/L)0.4-320120.032013.7-2014.10我院血培养为大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌患者42例腹腔镜下阑尾切除术后ERCP术后胆总管结石感染（PCT5.9ng/ml）CRP

2014年我科出院诊断为非感染性疾病患者43例

（以发热待查入院）入院时炎症指标范围均值PCT(ng/ml)<0.05-3.70.295CRP(mg/L)0.3-314.394.87ESR(mm/h)1->14073.643例非感染性疾病患者炎症指标情况感染相关实验室指标的临床应用二、感染部位和病原体的确认患者，男性，65岁，浙江义乌人，退休工人，于2015.9.24收住我院。主诉：反复发热1月余1月余前患者无明显诱因下出现全身发冷，伴有寒战，乏力，感头部胀痛，不剧能忍，无盗汗，无咽痛，无鼻塞流涕，无咳嗽咳痰，无胸闷气促，无恶心呕吐，无尿频尿急尿痛，无腹痛腹泻，无全身关节疼痛，无淤血瘀斑，于当地诊所测量体温38℃；1月前患者就诊于余姚市第四人民医院，予查“CBC：WBC5.6*10^9/L，NE%57.9%。CRP1.0mg/L；胸片示：支气管炎伴左肺感染”，考虑肺部感染，予“头孢西丁0.5g+甲磺酸左氧氟沙星0.2g静滴

每天一次”抗感染，同时予地塞米松治疗6天后，体温可降至正常。体温降至正常后患者头痛症状可缓解，但多于午后体温复升，体温波动在37.4℃左右。

22天前患者就诊于余姚市人民医院，查“CT示：两肺散在感染灶，左肺陈旧性结核灶”，诊断为：发热待查：肺炎？肺结核？，予“哌拉西林钠舒巴坦钠针5g静滴每天两次”抗感染，住院期间查T细胞检测定性阳性

，定量144.30pg/ml，抗结核抗体

弱阳性，辅以“异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇”四联抗结核治疗，治疗9天后仍时有发热，多在午后体温逐渐上升，最高体温曾达38.6℃，仍感头痛、乏力明显，其后改予中药治疗12天后，患者体温仍有反复，体温波动在37.3℃左右。

自病以来，神清，精神欠佳，胃纳欠佳，睡眠一般，大、小便无殊，体重减轻5kg。患者40余年前曾患“肺结核”，药物治愈，其后未复查。查体无明显阳性体征。我院血常规示：白细胞5.3*10E9/L,NE%64.6%,L%21.4%；CRP0.2mg/L;

PCT<0.05ng/ml；脑电图：轻度异常；颅脑增强MR：1.双侧颞顶叶小缺血灶考虑；2.左颞部皮下小结节，良性病变考虑。附见：鼻窦炎。诊断？结核性脑膜炎，予抗结核治疗入院当天行腰穿，脑脊液检查示：患者：女性，64岁主诉：右侧踝部疼痛红肿半月现病史：患者半月前出现右侧足跟部针刺样疼痛，10天前右侧踝部出现红肿，并向右侧踝关节上下蔓延。5天前当地医院CBC：WBC28.5x10^9/L,N%93.2%，CRP350mg/l，PCT0.4ng/ml；CT示：右下肢软组织水肿明显，肌间隙模糊、消失，筋膜增厚，右测腓肠肌间隙内异常血管影，深静脉血栓形成可能，给予哌拉西林他唑巴坦4.5g每日一次抗感后，患者右侧踝部水肿好转，踝关节内侧及外侧开始出现脓肿，进行性增大。3天前患者出现体温升高，最高38.6度，1天前复查，WBC16.6x10^9/L,

N%90.2%，CRP312.9mg/l，PCT0.46ng/ml。病例抽取脓液送镜检、培养结果返回提示MRSAMLST结果返回为ST59CA-MRSA？胃大部切除病人出现漏脾隐窝7*1cm积液高热CRP235mg/LPCT0.6ng/ml血培养1次：CRKP患者，60岁女性，诊断脓毒血症血培养：大肠埃希菌，ESBL+治疗：亚胺培能/西司他丁0.5gq6hPCT在外科手术后监测中的作用手术并发症患者的PCT值明显高于无并发症患者KassirR,BlancP,etal.C-reactiveproteinandprocalcitoninfortheearlydetectionofpostoperativecomplicationsaftersleevegastrectomy:preliminarystudyin97patients[J].Surgicalendoscopy,2014,29(6):1439-1444.LagoutteN,etal.C-reactiveproteinandprocalcitoninfortheearlydetectionofanastomoticleakageafterelectivecolorectalsurgery:pilotstudyin100patients[J].Journalofvisceralsurgery,2012,149(5):e345-e349.胃切除术后瘘或脓肿（PCT

0.062

vs

0.108mg/l;P=0.0006）结直肠手术术后瘘患者明显高于无并发症患者2010.4-2011.9日本肠癌患者择期结直肠切除术前瞻性研究114例病例，18例出现手术部位感染协助手术部位感染的早期诊断TakakuraY,etal.Procalcitoninasapredictivemarkerforsurgicalsiteinfectioninelectivecolorectalcancersurgery[J].Langenbeck'sArchivesofSurgery,2013,398(6):833-839.SignificantlyhigherPCTlevelscoulddifferentiateG-sepsisfromG+andfungemia.IncontrasttoCRP,PCTisagooddiscriminativebiomarkerindifferentbloodstreaminfections.Onehundredandsixty-sixsepticpatientswithpositivebloodcultureswereexaminedonC-reactiveprotein(CRP)andPCTonthesamedateofbloodcultureevaluation.Themedian(interquartilerange,IQR)ofCRPandPCTinG+,G-,andfungalcohortsandcomparisonofmeasuredvaluesbetweengroupsweremadeusingtheKruskal-WallistestwithsubsequentBonferroni'scorrections,withp<0.05.In83/166(50%)ofbloodcultures,G+microbes,78/166(47%)G-rods,and5/166(3%)fungiweredetected.PCTconcentrations(ng/ml)weresignificantlyhigherinG-comparedtoothercohorts:8.90(1.88;32.60)inG-,0.73(0.22;3.40)inG+,and0.58(0.35;0.73)infungi(p<0.00001).CRPconcentrationsdidnotdiffersignificantlyingroups.感染病科2014年30例血培养阳性患者PCT、CRP检测结果细菌PCTng/mlCRPmg/LG-4.08(0.2;15)81.86(23.1;247.6)G+1.34(<0.05;8.6)68.18(11.3;225.9)F1.5(<0.05-4.1)25.73(2.9;46.3)为什么使用抗菌药物？病人发热用抗菌药物？？？错误病人发热+白细胞增高：用抗菌药物？？？错误尽量明确推测部位、推断病原体、推断耐药性并结合生理病理状况选用抗菌药物根据抗菌药物特点设计合理给药方案患者，男性，71岁：发热、白细胞高、CRP高PCT19.1（诊断考虑：细菌性心内膜炎或败血症）T-SPOT优点：1.特异性好：只对结核分枝杆菌复合群敏感，与绝大多数环境分枝杆菌以及BCG无交叉反应（美国FDA：特异性97.1%；国内临床数据：94.1%）2.灵敏度高：基本不受免疫力低下/受抑制影响，在肺外结核患者中亦有很高的检出率（美国FDA：灵敏度95.6%；国内临床数据：95.3%）3.快速简便：简单血压检测，隔天可出报告4.斑点数：斑点越多倾向活动性结核、现症感染，可以反应疗效缺点1.实验结果是对结核感染的判断，尚不能根据斑点数量区分活动性结核与潜伏结核感染；2.不能够提示临床患者的病变部位，需要结合临床的判断QFT-PLUS新一代干扰素释放试验，引入了新的抗原管（TB2）。除诱发CD4+细胞外，亦可诱发CD8+T细胞，敏感性提高。CD8+T细胞免疫反应在儿童、免疫功能受抑制,包括HIV患者中亦能检测到。CD8+T细胞免疫反应在活动性结核以及近期有结核病暴露史人群中，表现更加强烈。QFT-PlusTB2引入了新的抗原管（TB2）。除诱发CD4+细胞外，亦可诱发CD8+T细胞，敏感性提高。CD8+CD8+T细胞免疫反应在儿童、免疫功能受抑制,包括HIV患者中亦能检测到。CD8+T细胞免疫反应在活动性结核以及近期有结核病暴露史人群中，表现更加强烈。感染相关实验室指标的临床应用三、感染严重程度的判断CritCareMed,2013;41(2):580-6372012严重脓毒血症和感染性休克指南

→2004，2008年指南基础上修订脓毒症指南病情严重程度分级sepsis：感染（确诊或拟诊）存在且合并全身感染表现severesepsis：sepsis+继发于感染的急性器官功能不全或组织低灌注septicshock：severesepsis+液体复苏不能改善的持续低血压57Sepsis诊断依据一般变量体温>38.3或<36心率>90气急精神状态改变显著浮肿或液体正平衡（>20ml/kg/24h）无糖尿病病人高血糖（>7.7mmol/l）炎症变量WBC增多或减少（>12000/ul或<4000/ul）WBC正常但幼稚细胞比例>10%CRP>2倍以上PCT>2倍以上血流动力学变量低动脉压：SBP<90mmHg，MAP<70mmHg，或SBP下降>40mmHg器官功能障碍变量低氧血症PaO2/FiO2<300急性少尿（2h液体复苏后尿量<0.5ml/kg/h肌酐↑>44.2umol/l凝血功能异常（INR>1.5或APTT>60s肠梗阻（无肠鸣音）血小板减少（<100000/ul）高胆红素血症（TB>70umol/L）组织灌注变量高乳酸血症（>1mmol/L）毛细血管再灌注下降CritCareMed.2013Feb;41(2):580-637.Severesepsis定义：sepsis导致的组织低灌注或器官功能障碍（以下任一条由感染导致）Sepsis导致的低血压：SBP<90mmHg，MAP<70mmHg，或SBP下降>40mmHg乳酸升高少尿：2h液体复苏后尿量<0.5ml/kg/h急性肺损伤（无肺炎）：PaO2/FiO2<250急性肺损伤（肺炎）：PaO2/FiO2<200肌酐>176.8umol/lTB>34.2umol/L血小板<100000/ulINR>1.559重症脓毒症及脓毒性休克severesepsis：sepsis+继发于感染的急性器官功能不全或组织低灌注septicshock：severesepsis+液体复苏不能改善的持续低血压CritCareMed,2013;41(2):580-637JAMA：脓毒症和脓毒性休克最新诊断标准1991年最初定义：脓毒症是宿主对感染的全身炎症反应综合征；重症脓毒症：脓毒症累及脏器；脓毒性休克定义为：经充足补液后，仍持续存在脓毒血症性低血压。2016年最新定义脓毒症定义为针对感染的宿主反应失调导致危及生命的器官功能障碍。这一新定义强调了感染引发的宿主非稳态反应的重要性，超出感染本身的可能致死性，以及及时诊断的必要性。删除了重症脓毒症的概念。JAMA.2016;315(8):801-810.0.013.581.823.184.414.526.58*P=0.051,**P=0.0372010.11-2012.2OsakaCityUniversityHospital前瞻性研究粒细胞缺乏病人发热72小时内抽血检测hsPCT、CRP共纳入43例粒细胞缺乏病例，共计72次发热AimotoM,etal.Diagnosticperformanceofserumhigh-sensitivityprocalcitoninandserumC-reactiveproteintestsfordetectingbacterialinfectioninfebrileneutropenia[J].Infection,2014,42(6):971-979.PCT在中性粒细胞缺乏患者发热鉴别诊断中的作用PCT在中性粒细胞缺乏患者发热鉴别诊断中的作用借助PCT可鉴别系统性感染与非感染性发热真菌感染时PCT值的升高有延迟在鉴别革兰阳性菌/革兰阴性菌中作用较小可协助预测病人结局，但作用不优于CRP系统性或严重感染患者的PCT值较局部、轻度感染患者高PCT>2.0ng/ml和/5.0ng/ml可区分重度脓毒血症与局部感染，敏感性90%/83.3%，特异性86%/100%；而CRP值3.2mg/l鉴别重度脓毒血症的敏感性100%，特异性仅为5%SakrY,etal.Theroleofprocalcitonininfebrileneutropenicpatients:reviewoftheliterature[J].Infection,2008,36(5):396-407.Giamarellos-BourboulisEJ,etal.Assessmentofprocalcitoninasadiagnosticmarkerofunderlyinginfectioninpatientswithfebrileneutropenia[J].Clinicalinfectiousdiseases,2001,32(12):1718-1725.150位ICU患者CRP、PCT结果感染相关实验室指标的临床应用四、抗菌疗效评估和抗菌药物管理临床疗效评估（症状、体征、实验室检查、脏器功能等）（血常规、CRP、PCT等）颜XX住院时间2013.9.21-2013.10.16主诉：因“腹痛腹泻2天，解血便1天”入院。诊断：脓毒血症(败血症)

急性胃肠炎

胸腔积液

急性肾功能衰竭

贫血

中重度

病毒性肝炎

乙型

慢性

高血压病2级，极高危

颜XX

美罗培南0.5givq12hPCT0.1CRP

83.5前瞻性、观察性、国际性多中心（14个中心）、质量控制研究，下呼吸道感染

2009.12-2011.2PCT在抗生素规范使用中的作用AlbrichWCetal.Effectivenessandsafetyofprocalcitonin-guidedantibiotictherapyinlowerrespiratorytractinfectionsin“reallife”:aninternational,multicenterpoststudysurvey(ProREAL)[J].Archivesofinternalmedicine,2012,172(9):715-722.可明显缩短下呼吸道感染病人抗生素疗程（5.9

vs

7.4天；p<0.001）。根据PCT值进行分类治疗时，下呼吸道感染病人初始治疗不包含抗生素或者治疗后及早停止抗生素的患者并发症没有明显升高（p=0.56；p=0.07）。HohnA,etal.Procalcitonin-guidedalgorithmtoreducelengthofantibiotictherapyinpatientswithseveresepsisandsepticshock[J].BMCinfectiousdiseases,2013,13(1):158.回顾性研究，ICU脓毒血症、器官功能不全病例，从2005年开始执行PCT指导的分类治疗按临床路径实施后，脓毒血症或器官功能不全患者抗生素疗程逐年减少1天(p=0.02)ICU再感染率逐年降低35.1%(p=0.014)机械通气率逐渐减少42小时(p=0.008).ICU住院时间逐年减少2.7天(p<0.001)感染相关实验室指标必须以临床为基础必须以病原诊断为最终目标感染相关实验室指标在感染诊断、鉴别诊断中有重要作用检测必须是系统的、定期监测感染相关实验室指标是受多种因素影响的你会如何处理？患者女性，51岁，既往体健，因血尿1天，发现右输尿管结石。住某院，经输尿管钬激光碎石，支架植入。术前及术后2天使用磺苄西林？

术后第三天，突发畏寒、高热，继而出现血压降低，尿量减少。白细胞明显升高，CRP明显升高，PCT大于30（正常为0.5），同时血糖增高。使用泰能0.5Q8H？取出支架。

血培养：肺炎克雷伯菌：仅对青霉素、氨苄西林耐药，其余抗菌药物均敏感。

第三天体温正常，CRP明显下降，PCT1.6

诊断是什么？

你会如何处理？术后第四天，又出现畏寒、发热，体温术后第四天38.3，第五天体温39度。白细胞又上升（达1.3万），CRP又上升，PCT没有明显变化。泰能改1.0Q8H.如何处理？你会如何处理？感染了新的病原体或出现新的感染病原体对抗菌药物敏感性不够，很快出现耐药药物热（如对青霉素是否过敏更容易出现？）

你会如何处理？无咳嗽，咽部无充血，肺CT正常尿常规正常，支架已取

深静脉置管已拔

心脏听诊未闻及杂音（心内膜炎？）

肝区轻叩痛（肝脓肿？）

杨梅舌：念珠菌感染？你会如何处理？心超肝脏、肾周CT或B超

复查血常规、CRP、PCT如何设计抗菌治疗方案？泰能改0.5Q6H万古霉素或替考拉宁或斯沃

氟康唑针200mgQD不同感染部位的常见感染性病原体口腔消化球菌属消化链球菌属放线菌皮肤软组织金黄色葡萄球菌酿脓链球菌表皮葡萄球菌巴氏杆菌属骨关节金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌链球菌革兰阴性杆菌腹腔大肠埃希菌，变形杆菌属克雷伯菌属肠球菌杆菌属尿道大肠杆菌，变形杆菌属克雷伯菌属肠球菌金黄色葡菌球菌(腐生)上呼吸道肺炎链球菌流感嗜血杆菌酿脓链球菌下呼吸道(社区)肺炎链球菌流感嗜血杆菌肺炎克雷伯菌军团菌支原体，衣原体下呼吸道(院内)肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌肠杆菌属沙雷菌属金黄色葡萄球菌脑膜炎肺炎链球菌脑膜炎奈瑟菌流感嗜血杆菌B组链球菌大肠埃希菌李斯特菌注意特殊修正因子/特别是先期抗菌药物对细菌学的影响PDRXDRMDRALL各种耐药细菌定义MDR（multidrugresistance，多重耐药）对≥3类抗菌药物耐药XDR（extensivedrugresistance，广泛耐药）对除1或2种（粘菌素或替加环素）外的所有抗菌药物耐药PDR（pandrugresistance，全耐药）对所有抗生素耐药FalagasMEetal.ClinInfectDis2008;41:848-54.通用定义：对三种以上不同类别的抗菌药物耐药的细菌

多重耐药菌（MDR）：不同菌种定义不完全一致

多重耐药菌（Multidrug-resistance)：

对以下≥3类抗菌药物耐药抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶、头孢吡肟）抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素（亚胺培南、美罗培南）含有β内酰胺酶抑制剂的复合制剂氟喹诺酮类氨基糖苷类ClinInfectDis2006;43Suppl2:S43-8ClinMicrobiolRev2008;21:538-82NEnglJMed2008;358:1271-81针对主要非发酵菌超级细菌（Superbugs）=XDR+PDRSuperbugs:aresuper-bacteriathatareresistanttoalmostallantibiotics。MRSA、VRE、hVISA、VISA

、VRSA碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（KPC、IMP、NDM-1)碳青霉烯耐药其它肠杆菌科细菌。。。。。。（是指对其有效治疗药物几乎均耐药的细菌）主要超级细菌菌种：病原学诊断—定植与感染采集血液、脑脊液等体液标本时，应严格皮肤消毒、避免污染临床微生物实验室要严格把握痰标本的质量呼吸道标本半定量、定量培养能够为临床提供重要参考价值鲍曼不动杆菌皮肤感染取样：浅表、开放性脓庖和创口感染:清创后，使用拭子在创口涂抹蜂窝织炎和丹毒：穿刺针抽吸组织取样复杂性皮肤软组织感染：取深层组织进行培养标本质量评估－痰涂片低倍镜下观察20-40个视野，合格痰标本上皮细胞<10个/低倍视野，白细胞>25个/低倍视野革兰染色见大量的白细胞，并见白细胞吞噬或伴行大量形态一致的细菌培养生长大量非上呼吸道正常菌，其菌体形态与痰涂片所见一致痰涂片镜检结果与痰培养结果一致，结合临床诊断，可判断为病原菌。痰涂片和培养结果的判定鲍曼不动杆菌感染定植or感染？

VAP－细菌学标准侵入性：防污染样本毛刷(PSB)

肺泡灌洗液（BAL）非侵入性：气管内吸出物定量培养(QEA)Chest2002;122;662-668Chest2002;122;662-668该研究显示：临床诊断VAP的QEA折点：105cfu/mlEarlyuseofQEAishelpfultoclinicalphysiciansindecisionmakingwithregardtoantibioticsuse.痰培养的排除价值痰培养的细菌可以是定植，也可是感染细菌大多很容易长，引起HAP的病原体多次培养阴性的机会少培养阳性结果可用于降阶梯治疗，多次培养，可排除未培养到的病原体CID2010;51:S93–9有效抗菌药物的选择Matchesantibioticsensitivitiesoftheorganismtotheantibioticused（所选的抗菌药物对病原菌敏感）正确的时机、剂量和给药途径--确保感染部位达到有效浓度Chooseanappropriateinitialantibiotictherapy(起始治疗恰当）Useoptimaldosing(PDprofiling)

（合适的剂量，PK/PD）----MICSelectcorrectrouteofadministrationtoensureantibioticpenetrationatsiteofinfection

（合适给药途径）ATS/IDSAGuidelines.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.有效的抗感染治疗方案DoesInappropriateTherapyResultFromAntibioticResistance?InappropriatetherapyismorelikelyifantibioticresistanceispresentAntibiotic-resistantorganismsaremorecommonlyassociatedwithinappropriatetherapyAdaptedfromKollefMH.ClinInfectDis.2000;31(suppl4):S131–S138.Inappropriate

treatment

(%)010203040Acinetobacter

spp.PseudomonasaeruginosaS.aureusOtherKlebsiella

pneumoniaeMIC(µg/mL)SIRS=SusceptibleI=IntermediateR=ResistantLowHighBacterialPopulation<24-16>32AssessmentofInVitroPotency

MICBreakpointsMICandMortality:

Gram-negativeBacteremiaBhatSVetal,AntimicrobAgentsChemother2007;51:4390TamVHetal,ClinInfectDis2008;46:862优化抗菌治疗的重要理论依据是药动学/药效学(PK/PD)研究的成果以血浓度代表临床疗效细菌清除耐药性感染部位浓度病原菌药物结果药动学（ADME）药效学体外药效MICPK/PD蒙特卡洛模型模拟方法PK：（健康人或病人）PD：MIC（医院或地区）

以PK/PD靶值为标准，筛选方案计算药效学模型（AUC:MIC,％T>MIC)PK特性MIC达标概率(targetattainment，TA%)PharmacodynamicPrinciples

分类PK/PD参数

药物时间依赖性（短PAE）%T>MIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶时间依赖性（长PAE）AUC24h/MIC链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿奇霉素浓度依赖性（长PAE）AUC24h/MICCmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B抗菌药物PK/PD分类

T>MIC与疗效的关系对于β-内酰胺类药物，%T>MIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎，%T>MIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。CralgWA.DlagnMicrobiolInfectionDis1996,25:213-217-内酰胺类:优化药物暴露时间PK/PD靶值：疗效最大化所需要的%T>MIC头孢菌素类60%–70%青霉素类50%碳青霉烯类40%40～50％→临床疗效：85％以上60～70％→最佳细菌学疗效DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S42-S50.%T＞MIC的最大化

增加每次给药量增加每日给药次数延长点滴时间或持续给药选择充足的用量：安全性高的药物选择抗菌活性更为优异的抗菌药：MIC值低的药物MICStrategiestoImproveEfficacy:

DoseEscalation0.11010010001Concentration(µg/mL)01224204816Time(hours)Dose(g)2xDose(g)NicolauDP.CriticalCare2008;12(Suppl4):1-5.PK/PD参数通过增加给药次数可增加TAM％

可获得更高的细菌学疗效

根据PK/PD设计给药方法2次给药123次给药132柴孝也等人监修：抗菌化学疗法的ABC，pp.31-40,协和企画，东京（2002）戸塚恭一：高龄者诊疗的重点肺炎（齐藤厚编），pp.43-46,日本医事新报社，东京(2005)给药间隔TAM如何将PK/PD应用于临床??细菌对抗菌药物的MIC分布MEPMMICdistributionagainst绿脓杆菌

PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBCMIC升高：时间依赖性抗菌药物：

T>MIC明显缩短浓度依赖性抗菌药物：

Cmax/MIC明显降低产ESBLs菌株亚胺培南MIC分布亚胺培南和美罗培南的血浆浓度（1g）MIC90DreetzMetal.AntimicrobAgentsChemother1996;40:105-109.亚胺培南美罗培南（常规剂量：0.5Q6H；最小剂量：0.5Q8H）T>MICs40%以上头孢哌酮/舒巴坦对产ESBLs菌株MIC分布MIC：64mg/LMIC：16mg/L头孢哌酮/舒巴坦(2:1)PK/PD研究MIC：32mg/L来自张菁教授抗菌药物对产ESBLs菌抗菌活性3.0Q12h3.0Q8h8％218％430％817%1615%322%6410%耐药MDR/XDR不动杆菌--联合方案病原菌治疗方案主体联合用药XDR-AB以舒巴坦为主米诺环素或多西环素、多粘菌素、氨基糖苷、碳青霉烯，其中之一以多粘菌素为主舒巴坦制剂、碳青霉烯，其中之一以替加环素为主舒巴坦制剂、碳青霉烯、多粘菌素、氨基糖苷、喹诺酮类，其中之一MDR-AB根据药敏选用舒巴坦制剂或碳青霉烯类，可以联合使用氨基糖苷类或者氟喹诺酮类中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志2012,92(2):76-85氨苄西林/舒巴坦----敏感性折点与给药方案氨苄西林舒巴坦：在治疗不动杆菌感染时以舒巴坦为主1g

q8h2g

q8h3g

q8h4g

q8h舒巴坦折点：4、8、16舒巴坦蛋白结合率：约38%舒巴坦PKPD参数：

fT＞MIC:

40%-60%---AntimicrobAgentsChemother,2013;57(7):3441氨苄西林/舒巴坦----敏感性折点与给药方案以PTA达90%为标准：当MIC＝2时，舒巴坦1g

q8h

4h静滴当MIC＝4时，舒巴坦2g

q8h

4h静滴当MIC＝8时（中介），舒巴坦3g

q8h

4h静滴---AntimicrobAgentsChemother,2013;57(7):3441被抑制不动杆菌累计%舒巴坦的浓度μg/mlFASSRJ,etal.Antimicrobialagentsandchemotherapy1990;34(11):2256-2259.舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性按照舒巴坦计算MIC分布MIC：64mg/LMIC：16mg/L头孢哌酮/舒巴坦(2:1)PK/PD研究MIC：32mg/L·Once-dailyregimenConventional(three-timesdailyregimen)Concentration(mg/L)0814461012Time(hours)012242048162氨基糖苷类1日1次给药和1日量分3次给药的药时曲线PK/PD杀菌模式：浓度依赖性莫西沙星对肺炎链球菌的MIC低于左氧氟沙星1.KifferandPignatariBMCInfectiousDiseases2011,11:2862.NaoyukiMiyashitaet.alTheJRSGuidelinesfortheManagementofCAPinAdults:AnUpdateandNewRecommendations3.

MandellLAetal.ClinicalInfectiousDiseases2007;44:S27–72.4.WoodheadM.etal.ClinMicrobiolInfect.2011;17(Suppl.6):1–24最低抑菌值(MIC)ug/mL两种药物不同MIC比率(%)莫西沙星对肺炎链球菌最低抑菌浓度比左氧氟沙星更低1日本指南指出：由于左氧氟沙星耐药肺炎链球菌的检出率显著上升，不再推荐左氧氟沙星作为一线CAP治疗药物207年美国IDSA/ATS成人CAP指南3和2011年欧洲ERS/ESCMID成人下呼吸道感染指南4中推荐使用左氧氟沙星剂量提高到750mg/日n=103目前更倾向于采用AUIC(AUC/MIC)来评估和预测喹诺酮类药物的细菌学疗效和临床疗效就不同致病菌而言对肺炎链球菌理想的AUC/MIC≥30-40对G-杆菌或铜绿假单胞菌的理想AUC/MIC≥100就感染严重程度而言轻中度感染患者或\和无免疫缺陷感染患者，AUC/MIC≥25重症感染或\和伴免疫缺陷感染患者，AUC/MIC≥100中华医学会呼吸病学分会感染学组.中国结核和呼吸杂志.2009;32(9):646-654.呼吸喹诺酮类抗菌药物的临床药理学评价

莫西沙星的AUIC值最高，抗肺链活性最强，并预防耐药产生左氧氟沙星500mgqd莫西沙星400mgqd(192–400)(24–48)050100150200250AUC/MIC≥100,预防耐药

游离AUC/MIC2412300

莫西沙星的AUIC值高，有效防止耐药？3504001.WiseR.JAntimicrobChemother.

2003May;51Suppl1:37-42.2.刘又宁，佘丹阳.继续医学教育.2007;21(27):13-15.AUC/MIC≥35,有效抑菌替加环素：时间依赖性,长PAE抗菌药物类别PK/PD参数药物时间依赖性(短PAE)T>MICβ-内酰胺类、红霉素、克林霉素时间依赖性(长PAE)AUC/MIC替加环素、万古霉素、阿奇霉素噁唑烷酮类、四环素类、氟康唑浓度依赖性AUC/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮、甲硝唑、两性霉素替加环素良好的PK/PD特性，

AUC0-24/MIC更佳，临床疗效显著AUC0-24/MIC临床治疗结果

微生物结果研究数(n)平均值治疗成功治疗失败

清除致病菌持续感染1(34)16.397.1%2.9%97.1%2.9%2(42)14.792.9%7.1%92.9%7.1%3(68)12.292.7%7.3%92.7%7.3%一项纳入两项RCT临床研究，给予替加环素100mg首剂治疗后，给予替加环素50mg,q12h治疗，观察其临床疗效和药代动力学特点RubinoCM,etal.AntimicrobAgentsChemother.2012Jan;56(1):130-6.退热时间(h)发热CAP患者比例AUC0-24/MIC≥12.8患者发热时间显著降低替加环素良好的AUC0-24/MIC：有效保证临床治疗成功率和细菌清除率快速缓解患者临床症状替加环素剂量提高，PTA*也随之升高治疗cSSSI*患者：MIC=0.5mg/L，50mg，q12h给药和100mg，q12h给药的PTA值分别为0%和67.98%*PTA：目标达成率；cSSSI：复杂性皮肤感染；cIAI：复杂性腹腔感染cSSSI患者(AUIC>17.6)cIAI患者(AUIC>6.96)治疗cIAI*患者：MIC=1mg/L，50mg，q12h给药和100mg，q12h给药的PTA值分别为12.93%和96.6%一项药代动力学研究，评估目前常用的替加环素剂量PK/PD特性XieJ,etal.IntJInfectDis.2013Oct24.pii:S1201-9712(13)00300-7.细菌感染的病人：尽管均是细菌感染？

──看似相同，其实不同感染部位不一样病原菌不一样耐药性不一样病人的状态不一样治疗细菌感染有效抗菌药物选择感染诊断（包括感染部位）最可能的病原菌什么？培养阴性时？多种菌种被培养出来时？对阳性结果的正确判定？耐药性的评估:是否为耐药菌？

MRSA、PRSP机会有多少？病情的评估：是否重症感染？各种评估指标

CRP、PCT等合理给药方案：PK/PD参数优化

分子流行病学研究方法

(病原菌溯源主要新方法)基于酶切的DNA指纹图谱技术1基于PCR的分子分型技术2基于测序的分子分型技术

3PFGEMLSTWGS分子流行病学溯源技术AAC,2009,53(2),818以色列及美国产KPC酶肺炎克雷伯菌的PFGE结果产KPC菌株极易在院内爆发流行CRAB同一克隆在不同科室间播撒

（2000.10-2001.9）克隆A为主要流行菌株（44/45）ICU、肝移植、呼吸内科、创伤外科等2000.10-2001.5:A1克隆为主；2001.6-:A2克隆为主A克隆OXA-23均阴性YuYS*,YangQ,etal.JMedMicrobiol

2004,53(Pt7):653-656

4年后CRAB在同一医院PFGE分析结果（2004年）克隆A克隆BIMP敏感克隆D

邵逸夫医院和浙一医院部分CRAB的PFGE结果（2000年）

47-51为邵逸夫医院菌株，其余为浙一医院分耐药株，48～51为同一型(D型），47（E型）与浙一医院的41、43-46等A2型完全一致，42为A4亚型，16为B型，M为Marker。

5150494847M46454443424116Clonalspreadbetweendifferentcities6Pulse-clonespreadin19hospitalsofChinaMainland多重耐药菌流行主要方式

ResistantbacteriaMutationsXXSusceptiblebacteriaResistantbacteriaGenetransfer

抗菌药物的不合理应用产生耐药耐药菌感染和播撒InfectionSpread132定植感染未感染耐药菌患者感染耐药菌患者个体因素：抗生素使用年龄原发疾病定植免疫系统合并疾病医疗机构因素：洗手手套,隔离衣,口罩的使用患者/家属对隔离的态度病房拥挤定植患者的隔离护士/患者比率环境清洁护工的依从Harrisetal.CID2006:43(Suppl2)多重耐药菌流行主要方式（院内感染播撒：定植到感染）控制或清除多重耐药细菌的介入措施行政支持合理使用抗生素加强监测标准的接触预防环境检测教育、去定植Managementof

Multidrug-Resistant

OrganismsIn

HealthcareSettings.2006.CDC减少耐药菌产生控制院内播撒行政领导下的多部门协作→控制多重耐药奥巴马发布行政命令防控耐药细菌

《抗击耐药细菌国家战略》（2014.9.18）设立特别小组应对日益严重

的耐药细菌威胁设立由非政府机构专家组成

的总统顾问委员会加速“超级细菌”快速诊断技术的研发

预防和控制耐药细菌感染疫情，维持现有和新的抗生素的有效性，并开发新一代测试技术、抗生素、疫苗和其他治疗药物农牧业抗生素耐药现象美国每年畜牧业使用超过1300万千克或约80%的抗生素，大部分是农场使用来促进动物生长或疾病预防的猪、鸡和其他食用动物的肠道菌群耐药菌分离率很高人类能通过直接接触、摄入污染食物或水、与感染的人类接触等途径从动物身上获得新的耐药病原菌或耐药基因等Hollisetal.NEJM.2013.369:2474-2476;Mellonetal.UCSPublications.2001;Witte.Science.1998.279:996-997;Aarestrupetal.IJAA.1999.12:279-285.Changetal.EvolutionaryApplications.2014:240-247农牧业抗生素耐药细菌与人类疾病关系控制农牧业抗生素使用的意义2006年，EuropeanUnion禁止所有非医疗抗生素用于动物2005年，FDA禁止氟喹诺酮类用于家禽（临床上发现了氟喹诺酮类耐药的空肠弯曲菌）2013年，FDA发起自愿行动号召农场停止常规使用抗生素，并在使用前咨询兽医禁止动物的抗生素使用与人类耐药发生是否存在直接关系？Engbergetal.EID.2001.7:24-34;Guptaetal.EID.2004.10:1102-1109;Changetal.EvolutionaryApplications.2014:240-247在欧洲，阿伏帕星被禁用于动物后，农场的VRE流行明显减少。控制农牧业抗生素使用的意义Changetal.EvolutionaryApplications.2014:240-247对人类医疗来说，限制抗生素使用的意义不在于逆转耐药，而是预防耐药的增加，预防耐药相关基因水平转移到更多病原菌的可能性《多重耐药菌医院感染预防与控制技术指南》加强多重耐药菌医院感染管理

重视多重耐药菌医院感染管理加强重点环节管理加大人员培训力度强化预防和控制措施

加强医务人员手卫生严格实施隔离措施：尽量选择单间隔离，相关器械专用和消毒，注意操作流程和防护遵守无菌操作规