工艺验证及示例

工艺验证方式与条件

1、前验证

前验证是指新工艺、新产品、新设备等在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。前验证常用于：产品要求高或有特殊质量要求的产品；靠生产控制或成品检验不足以确保重现性的工艺过程；缺乏历史资料的新产品、新工艺、新设备、新系统等。（1）条件

1)有较充分和完整的设计开发资料;2)试验记录，记录中反映出数据没有明显的异常波动情况；3)设计参数已经优选确定，控制范围已明确；4)产品的稳定性试验已有结论。（2）步骤

预验证------从中试开始，确认工艺条件的（合理性）；运行验证----确定商业批次的试生产，制定现行的生产工艺规程；（适用性）性能验证----验证现行生产工艺规程可控性和重现性，确立正式的工艺规程；（稳定性）产品验证----按工艺流程进行系统的验证，产品符合标准要求。（符合性）

2、同步验证

同步验证是指生产中某项工艺、设备或系统等运行的同时进行的验证。（1）条件生产条件较稳定，有相当的经验和把握；各环节生产操作的工序能力较充分；过程监控计划较完善；相关内容的验证结论稳定、可靠。（2）步骤

确定验证对象；确定验证的文件依据；确定变量标准及限度范围；确定试验项目、内容、数量、批次及记录方式；确定取样、检测、数据分析方式和方法；按规定进行验证试验，并记录；数据分析、结果、结论、评价等；批准结论。3、回顾性验证

回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。（1）条件历史资料较完整，能取到足够的连续批次或生产时间的数据；有以数值表示的，可以进行统计分析的检测结果；产品的质量数据能确切的反映出相应的工艺条件；有关的工艺变量是标准化的，且始终处于受控状态。（2）步骤

确定验证对象；根据验证对象确定选用的历史资料；按随机取样的原则及选用的数理统计工具收集数据；按规定方法进行数据汇总、整理；按统计规律进行数据分析；按判断原则得出结论；结论经规定程序审核、批准；按提供的信息改进、提高。4、再验证

再验证是指对产品已经验证过的生产工艺、（关键设施及设备、系统或物料）产品，在生产一定周期后进行的验证。

以下情况常需进行再验证：关键工艺、设施、设备等生产一定周期后；影响产品质量的主要因素发生改变时；趋势分析中发现有系统性偏差；批次量发生数量级变更；法规要求或体系认证需要再验证。工艺验证的相关内容

工艺验证必须在以下相关内容验证的基础上进行，排除其它影响因素后的工艺验证结论才真实、可靠。工艺验证涉及的相关验证，包含了药品生产验证的全部内容。（一））厂房房验证证适应工工艺流流程的的厂房房布局局；适应生生产规规模的的空间间和面面积；；适应制制药卫卫生的的生产产环境境；适应剂剂型要要求的的洁净净度级级别及及其控控制参数数等。。（二））设施施验证证空气净净化系系统、、工艺艺用水水系统统、除除尘系系统等等应符符合设设计要要求；；水、电电、气气、汽汽、冷冷等公公用工工程系系统应应满足足工艺艺要求求。（三））设备备验证证设备验验证是是指对对药品品生产产设备备的设设计、、选型型、安安装、、运行行及性性能的的正确确性及及工艺艺适应应性的的测试试和评评估，，证实实该设设备能能达到到设计计要求求及规规定的的技术术指标标，并并能满满足药药品生生产的的需要要。（四））物料料验证证药品生生产的的物料料验证证主要要是对对物料料质量量的确确认，，也包包括对对主要要辅料料和包包装材材料的的确认认。内容1、物物料供供应商商质量量体系系的评评估；；2、物物料稳稳定性性试验验；3、物物料试试生产产，确确立内内控标标准。（五））清洗洗验证证清洗验验证是是指对对设备备、管管道、、容器器具等等清洗洗有效效性的的验证证，目目的是是证明明所采采用的的清洗洗方法法确能能避免免产品品及洗洗涤剂剂残留留的污污染。。（六）检检验方方法验验证：：为确保保检验验方法法的准准确、、可靠靠进行行的验验证。。（七））产品品验证证证明全全过程程的生生产工工艺所所生产产的产产品符符合预预定的的质量量标准准。产品验验证（（产品品性能能验证证），，按每每个品品种进进行，，是在在各工工序工工艺验验证合合格的的基础础上进进行的的系统统的全过程程工艺艺的验验证。。产品验验证是是验证证工作作的最最后阶阶段，，也是是对药药品生生产各各项验验证工工作的的综合合考察察，实实际上上是在在特殊殊监控控条件件下的的试生产产。工艺验验证程程序1、确确定验验证项项目根据据企企业业验验证证计计划划，，提提出出具具体体验验证证项项目目，，会会审审、、批批准准后后立立项项。。2、、制制定定验验证证方方案案方案案由由各各验验证证项项目目小小组组负负责责起起草草，，并并根根据据专专业业分分工工，，分分别别编编制制。。3、、组组织织实实施施验验证证1））准准备备工工作作---设设备备、、仪仪器器、、试试剂剂、、物物料料、、标标准准器器及及SOP等等；；2））修修改改或或补补充充方方案案---实实施施中中需需修修改改或或补补充充方方案案的的，，应应有有正正式式报报告告，，批批准准后后执执行行；；3））填填写写记记录录---实实施施情情况况认认真真记记录录在在事事先先设设计计好好的的表表格格中中，，仔仔细细分分析析；；4））小小结结与与评评价价---分分阶阶段段做做好好小小结结与与评评价价工工作作。。4、、验验证证报报告告及及审审批批1））核核对对审审查查---按按照照验验证证方方案案核核对对各各阶阶段段的的验验证证工工作作；；2））整整理理汇汇总总---数数据据整整理理分分析析后后，，以以技技术术报报告告形形式式总总结结验验证证结结果果；；3））验验证证报报告告---小小组组编编制制验验证证报报告告，，并并提提出出最最终终评评价价和和结结论论；；4））审审核核批批准准---验验证证总总负负责责人人审审核核、、批批准准并并签签署署意意见见。。5、、发发放放验验证证证证书书验证证总总负负责责人人签签发发验验证证证证书书。。6、、验验证证文文件件管管理理验证立项项、方案案、记录录、报告告、证证书等应应归档保保管；确确立的的文件按按企业““文件全全过程管管理规程程”批准准后下达达。7、再验验证按验证报报告中再再验证计计划定期期实施注意：1、有各种操操作SOP，包包括检验验SOP（草案案）；2、各工工序确认认内容的的测试项项目应有有较强的的针对性性；3、收集集数据应应仔细、、清楚，，能反映映事实；；4、慎重重选用““最差条条件试验验”或““极限试试验”；；5、试验验有足够够的重复复次数，，证明其其重现性性；6、分清清“时间间”是工工艺参数数还是稳稳定性考考察条件；7、内容容中不应应有工艺艺参数的的优选试试验；8、产品品质量应应符合内内控标准准要求。。验证示例例《示例一一》包衣衣工艺验验证示例例项目名称称：产产品包衣衣工艺项目编号号：验证方式式：前前验验证验证目的的：确认认产产品品包衣工工艺条件件有较好好的适用用性、重重现性；；包衣辅辅料消耗耗可控，，物料平平衡、稳稳定；中中间产品品质量符符合要求求。方案审批批：项目签名日期起草人审核人批准人

验证时间：年月日～月日参加验证证人员姓名所在部门职务/职称验证分工生产技术部负责人组长生产车间工艺技术员工艺监控生产车间操作员设备操作生产技术部工艺技术员工艺设计质量管理部质量检验员质量检测设备管理部设备技术员设备检查Ⅰ、概述：产品由糖糖衣改为为薄膜包包衣，已已小试成成功，并并获批准准，在正正式投入入大生产产前，为为考察工工艺的稳稳定、可可控，进进行工艺艺验证。。（一）验验证条件件1、厂房房、设施施、设备备等验证证工作已已完成；；2、计量量器具已已经检定定合格；；3、中间间产品质质量检验验合格；；4、检验验方法适适应性已已经验证证，符合合要求（二）文文件依据据1、片片工艺艺规程及及包衣岗岗位SOP和记记录；2、设备备及其清清洗SOP及记记录；3、薄膜膜衣片内内控质量量标准及及检验操操作规程程和记录录；4、有关关验证证证书及产产品合格格证5、其它它有关文文件和记记录。Ⅱ、验证内容容（含搅拌、、喷雾、、包衣三三项内容容）（一）预预验证1、搅拌拌效果确确认（1）目目的：包包衣液液搅拌均均匀一致致；（2）标标准：包包衣液液均匀、、无沉淀淀、无气气泡；（3）方方法：目目测（4）记记录：项目工艺规定检查结果备注搅拌转速转/分搅拌时间分钟包衣辅料Akg包衣辅料Bkg包衣液质量均匀无沉淀试验人复复核核人日日期期（5）评价价与小结结：评价人审审核人人日日期2、喷射射雾化效效果确认认（1）目目的：喷喷液分布布均匀；；（2）标标准：白白纸上所所留痕迹迹分布均均匀，喷喷射量符符合规定定要求；；（3）方方法：目目测喷射量以以量筒接接收测量量；均匀度用用白纸在在喷雾下下迅速扫扫过，观观察留下痕迹。。（4）记录：：项目工艺规定检查结果备注雾化压力Mpa喷射量ml均匀度其它

试验人复核人日期（5）评价与小结：评价人审核人日期

3、包衣效果果确认（1）目的包衣工艺条件件的适用性；；包衣辅料、物物料平衡的稳稳定性；包衣质量的符符合性。（2）标准：：操作条件符合合工艺参数要要求；辅料用量、物物料平衡控制制在工艺规定定范围内；包衣片质量符符合内控标准准要求。（3）方法：：按规定测量量、结算、检检测。(4）记录1）工艺条件件a、温度项目工艺规定测定时间（min）0102030----进风温度℃~℃排风温度℃~℃片床温度℃~℃结果试验人复复核核人日日期b、搅拌：不同时间、不不同位置取样样观察应均一一。位置工艺要求取样时间（min）均匀一致306090120150----ABCDE结果试验人复复核核人日日期项目要求检测结果备注装量/罐kg时间小时试验人复复核核人日日期2）物料消耗耗项目工艺规定实际结算结果备注包衣液kg包衣片kg收率%包衣片量基片量+包衣衣辅料量结算人复复核核人日日期收率=100%C、生产能力力3）包衣片质质量项目标准要求检查结果备注性状片重水分崩解时限含量缺陷其它检测人复复核人日日期期（5）评价与与小结a、工艺条件件b、物料消消耗C、包衣片质量量评价人审审核人日日期4、稳定性试试验：（1）条件包包衣片片经加速稳定定性试验（t：40℃±2℃，RH：75%±5%））观察产品质量量情况。（2）记录考察项目标准时间（月）结果0123外观水分崩解时限含量试验人复复核人日日期（3）评价与与小结评价人审审核人日日期5、预验证小结与评价：：（1）工艺条条件：可控/修改SOP（2）物料消消耗：稳定/调整辅料用量、收收率指标（3）产品质质量：合格/修订内控标准、检检测项目或控控制指标评价人审审核核人日日期（二）运行验验证1、目的：以以商业批次试试生产，确认认各考察项目目符合要求。。2、内容：预预验证各项指指标无修改或或修改内容影影响不大，可可确定商业批批次试生产，，否则应重新新进行预验证证。3、程序：试试验方法与记记录参考预验验证内容。（（含稳定性试试验）4、技术文件件：运行验证证符合要求后后，制订现行行的各项技术术文件（岗位位SOP，BPR，内控控标准，检验验操作规程等等）5、小结与评评价：（三）性能能验证与产品品验证1、目的：：进一步考考察各项目目的稳定性性，并试生生产三批，，验证现行行工艺的可可控性和重重现性。2、内容：：（同上））3、程序：：（同上上）4、文件：：正式确立立的各项文文件，按企企业“文件件全过程管管理规程””，批准后后执行。Ⅲ、、综合合分分析析与与总总体体评评价价（包括括偏偏差差分分析析与与漏漏项项说说明明））Ⅳ、、总结结论论符合合验验证证标标准准，，达达到到预预定定目目的的，，工工艺艺可可行行、、重重现现性性好好，，物物耗耗稳稳定定、、收收率率控控制制在在限限度度范范围围内内，，中中间间产产品品质质量量符符合合内内控控标标准准要要求求等等。。Ⅴ、、再验验证证计计划划1、、计计量量仪仪表表每每年年检检定定校校对对一一次次；；2、、公公用用工工程程、、设设备备按按检检修修计计划划检检修修后后进进行行运运行行确确认认；；3、、包包衣衣工工艺艺半半年年安安排排一一次次同同步步验验证证，，一一年年收收集集水水分分、、含含量量等等数数据据作作回回顾顾性性验验证证，，观观察察工工序序受受控控情情况况；；4、、包包衣衣条条件件有有变变化化时时，，（（如如厂厂房房、、设设备备、、设设施施、、物物料料等等））及及时时安安排排再再验验证证；；5、、其其它它需需要要时时安安排排。。Ⅵ、、确立立文文件件序号文件名称文件编号确立日期批准日期执行日期文件主管部门备注1包衣岗位SOP及记录2包衣设备使用SOP及记录（含辅助系统）3设备清洁SOP及记录4包衣片质量内控标准5检验及取样SOP及记录6包衣过程监控SOP及记录7辅料消耗定额及收率8其它Ⅶ、、审批批意意见见：：审核核人人批批准准人人日日期期Ⅷ、、验证证证证书书验证项目名称片包衣工艺验证项目编号验证结论与评价批准人日期工艺验验证与与产品品验证证关系系药材粉碎提取浓缩配料制粒整粒总混压片包衣内包外包

感冒片*******ᅀ

健胃片*****×

*ᅀ

消炎片*******ᅀ

活血片

×******ᅀ

安神片*

×*****ᅀ工序品种产品验验证产品验验证产品验验证产品验验证产品验验证粉碎提提取取配配料整整粒粒压压包包内内浓缩制制粒粒总总混片片衣衣包包工艺艺验验证证《示例例二》》片剂剂工艺艺验证证示例例（再再验证证）项目名名称：：________片工工艺验验证与与产品品验证证项目编编号：：验证形形式：：同步步验证证验证目目的：：确认认_______片片生产产过程程各工工序的的工艺艺条件件的合合理性性和可可靠性性，在在规定定的SOP范围围内，，能稳稳定的的生产产出符符合质质量标标准的的产品品。（方案案审批批及参参加验验证人人员表表见示示例一一）一、概概述_________片系系公司司___________产产品，，已有有______年生生产历历史，，为进进一步步证实实该片片工艺艺的稳稳定性性和重重观性性，在在特殊殊监控控条件件下，，随生生产进进行三三批同同步验验证。。1、文文件依依据1）_______片工工艺规规程及及该片片各岗岗位的的SOP和和记录录；2）主主要生生产设设备使使用SOP，清清洁SOP和记记录；；3）物物料、、中间间产品品、成成品的的内控控质量量标准准及检检验操操作规规程和和记录录；4）其其它有有关文文件和和记录录。2、验验证条条件1）生生产该该片涉涉及到到的厂厂房，，设备备、设设施等等验证证工作作已完完成；；2））计量量检定定，检检验方方法验验证已已完成成；3）生生产工工艺及及工艺艺监控控已有有一定定经验验3、验验证范范围工艺流流程图图中各各工序序的工工艺条条件，，物料料消耗耗及产产品性性能的的确认认4、工工艺流流程简简图提取---浓缩缩净药材材--粉碎碎—灭灭菌--过过篩--配配料--混混合--制制粒--总总混--压压片--包包衣--内内包--外外包工艺流流程图图示例例：净料粉碎提取灭菌浓缩配混制粒辅料总混整粒辅料检测测压片片检测测包衣衣内包包内包材材外包包外包材材检测测待验库库成品库库300000级级二、验验证内内容（一））提取取、浓浓缩1、确确认内内容工艺条条件：：提取取、浓浓缩工工艺条条件的的可控控性；；物料消消耗：：浸膏膏收率率的稳稳定性性；产品性性能：：浸膏膏质量量的符符合性性。2、物物料A----kg，B----kg，C----kg，----合合计----kg.3、主主要设设备与与操作作--------型型多能能提取取罐浓浓缩机机组及及其使使用、、清洗洗SOP.4、检检测-------片浸浸膏质质量标标准及及检验验操作作规程程。5、记记录（1）工工艺条条件项目工艺规定01批02批03批备注提取加水量/kg蒸气压/Mpa温度/℃时间/h浓缩温度/℃真空度/Mpa时间/h结果操作人人复复核核人日日期收率=（干干膏量量/药药材总总量））100%6、评评价与与小结结评价人人复复核核人日日期期注：以以下工工序的的编写写格式式同（（一）），只只需将将各工工序实实际内内容编编入，，本例例只将将各工工序记记录表表格中中项目目列出出，供供参改改。（2）浸浸膏收率率与质量量项目指标要求01批02批03批备注相对密度性状出膏量/kg干燥失重/%干膏量/kg收率/%结果操作人复复核人日日期（二）粉粉碎、过过篩1、确认认内容工艺条件件：粉碎碎、过篩篩工艺条条件的可可控性；；物料消耗耗：药粉粉收率稳稳定在规规定限度度范围内内；产品性能能：药粉粉性状、、细度、、水分等等符合质质量标准准。2、物料料A_____kg，B____kg，C_____kg,合合计_____kg。3、主要要设备与与操作_______型粉碎碎机，，型型篩粉机机及其使使用、清清洗SOP。4、检测测_________药药粉细度度质量标标准及检检验操作作规程。。5、记录录（1）工工艺条件件项目指标要求01批02批03批备注进料速度温度/噪音药粉装量/次篩粉时间结果操作人复复核人人日日期（2）药粉收率率与质量量项目指标要求01批02批03批备注细度水分微生物数药粉量出粉率结果测试人复复核人人日日期期收率=（（粉、、篩后量量/粉、、篩前量量）100%（三）制制粒（一一步造粒粒）（1）工工艺条件件项目：药药粉量，，辅料量量，浸膏膏量，药药粉混合合时间，，进风温温度，排排风温度度，物料料温度，，喷雾压压力，喷喷雾速度度，干燥燥时间等等。（当一批批料分数数次制粒粒时应有有每次工工艺条件件的记录录，取平平均值为为批记录录数据））。（2）颗颗粒收率率与质量量项目：性性状，，粒度，，水分，，颗粒量量，收率率等。收率=[颗粒量量/（药药粉量+辅料量量）]100%（四）整整粒、总总混（1）工工艺条件件项目：整整粒--筛网目目数，加加润滑剂剂量，装装量/次次（加颗颗粒量）），筛粒粒时间等等。总混--装量，，转速，，时间等等。（2）颗颗粒收率率与质量量项目：性性状，均均匀性，，粒度，，水分，，含量，，颗粒量量，收率率等。注：含量量以平均均值计入入，且数数值应经经t检验验当P>0.05时，，数据有有效。方法：混混合出料料时，分分5次间间隙，以以代表不不同层次次，每次次在盛料料容器的的5个部部位取样样混合为为一个样样品，25次取取样共获获5个样样品，为为a、b、c、、d、e其记录录与计算算如下：：abcdexstp结果01批02批03批a+b+c+d+e（xi-x）²5n-1x-µ0µ0：含量指标标要求sn：：样品数，，本例n=5X=S=t=n例：：含含量量要要求求≥5%,样品品含含量量abcdexstp01批5.25.45.05.15.25.180.152.68>0.05t==2.685.18––5.00.155µ0=5.0也可可计计算算RSD值值检检验验本例例RSD=100%=2.89%0.155.18︱t︱︱应应<t0.05表值值，，则则p>0.05ą为0.05时时，，t0.05表值值，，查查t分分布布系系数数N=n-1栏栏数数值值，，如如本本例例N=n-1=5-1=4，，t0.05为2.78，，计计算算t的的绝绝对对值值=2.68<2.78时时，，p>0.05，，数数据据有有效效。。收率率=[混混合合后后颗颗粒粒量量/（（混混合合前前颗颗粒粒量量+润润滑滑剂剂量量））]100%（五五））压压片片（1））工工艺艺条条件件项目目：：冲冲模模，，压压力力，，转转速速，，片片重重g/10片片*等等。。*在在操操作作过过程程中中，，操操作作工工按按常常规规的的片片重重，，可可以以图图表表记记录录，，下下例例为为统统计计图图，，也也可可以以控控制制图图记记，，然然后后以以平平均均值值或或整整批批平平均均取取样样称称重重后后记记录录。。片重g/10片片TUMTL15分分钟一一次（2））片收收率与与质量量项目：：性状，，外观观，平平均片片重g/20片片±%，片片重差差异g/片片±%，水水分，，硬度度，崩崩解时时限，，含量量，收收率等等。收率=（片片重量量/粒粒重量量）100%（六））包衣衣（薄薄膜包包衣））（1））工艺艺条件件项目：：进风温温度，，排风风温度度，装装量kg/罐罐，，转速速，雾雾化状状况，，雾化化时间间等。。（2））物料料消耗耗项目：：包衣衣粉，，包衣衣溶剂剂，其其它，，收率率等。。计算收收率=[（（糖衣衣片量量/平平均片片重））/（（素片片量/平均均片重重）]100%（3））包衣衣片质质量项目：：性状状，外外观，，片重重g/10片，，水分分，崩崩解时时限其其它等等。（七））内包包装（（铝塑塑泡罩罩包装装）（1））工艺艺条件件项目：：成型型温度度，热热封温温度，，压力力，运运行速速度，，规格格（片片/板板）等等。（2））物料料消耗耗项目：：PVC，，PTP，，铝塑塑板数数量，，收率率等。。计算收收率=[实实际产产量（（板））/（（糖衣衣片量量/每每板规规格片片数））]100%（3））内包包质量量项目：：装量量（片片/板），，密封封性，，湿热热试验验，批批号，，边距距规格格，异异物碎碎片，，其它它等（八））外包包装（包括括装小小合，，热封封收缩缩膜，，装箱箱）（1））工艺艺条件件项目：：规格格--小合合（板板/合合），，缩封封（合合/包包），，大箱箱（包包/箱箱）___g××____片××____板××____合××____包××____箱/批（2））物料料消耗耗项目：：小合合，说说明书书，收收缩膜膜，封封口签签，装装箱单单，大大箱，，封箱箱胶带带，产产量等等。成品率率=（（实际际产量量/理理论产产量））100%（3））外包包质量量项目：：包装装规格格，缩缩封质质量，，批号号，说说明书书，封封口，装箱单单，封封箱等等。（九））成品品综合合质量量（按法法定标标准全全项检检测））项目：：性状状，鉴鉴别，，片重重差异异，崩崩解时时限，，水分分，含量，，细菌菌总数数，霉霉菌数数，大大肠杆杆菌等等。三、综综合分分析与与总体体评价价（包括括偏差差分析析与漏漏项说说明））四、结结论五、再再验证证计划划六、确确立文文件（（有无无修改改内容容）七、审审批意意见八、验验证证证书9、静夜四无邻邻，荒居旧业业贫。。12月-2212月-22Thursday,December29,202210、雨中中黄叶叶树，，灯下下白头头人。。。13:10:4013:10:4013:1012/29/20221:10:41PM11、以我我独沈沈久，，愧君君相见见频。。。12月月-2213:10:4113:10Dec-2229-Dec-2212、故故人人江江海海别别，，几几度度隔隔山山川川。。。。13:10:4113:10:4113:10Thursday,December29,202213、乍见见翻疑疑梦，，相悲悲各问问年。。。12月月-2212月月-2213:10:4113:10:41December29,202214、他他乡乡生生白白发发，，旧旧国国见见青青山山。。。。29十十二二月月20221:10:41下下午午13:10:4112月月-2215、比比不不了了得得就就不不比比，，得得不不到到的的就就不不要要。。。。。十二二月月221:10下下午午12月月-2213:10December29,202216、行动出成成果，工作作出财富。。。2022/12/2913:10:4113:10:4129December202217、做做前前，，能能够够环环视视四四周周；；做做时时，，你你只只能能或或者者最最好好沿沿着着以以脚脚为为起起点点的的射射线线向向前前。。。。1:10:41下下午午1:10下下午午13:10:4112月月-229、没有失败，，只有暂时停停止成功！。。12月-2212月-22Thursday,December29,202210、很很多多事事情情努努力力了了未未必必有有结结果果，，但但是是