质量控制与质量保证培训教材

学习药品GMP（2010年修订）

加强质量控制与质量保证

北京秦脉医药咨询有限责任公司药品GMP国际化趋势

药品GMP的国际化、标准化及动态管理成为药品GMP管理的必然趋势国际化:现实施GMP的国家和地区已有近百个；标准化:GMP规范呈现向国际规范标准靠拢、等同或直接采用的趋势,并与ISO的质量管理思想衔接,欧盟2008年3月将ICHQ9作为附录20发布执行动态管理:体现GMP规范向全面质量管理深入发展。在实施GMP的过程中确保持续的验证状态，在偏差处理、变更控制、CAPA、产品质量回顾分析等基础上，不断完善建立与产品关键质量特性相关联的GMP动态管理体系。药品GMP国际化趋势

国际GMP发展的40多年中，管理理念不断提升经典的GMP理念最新的GMP理念管理体系工艺控制管理体系工艺控制操作文件化文件规范化QA质量监控严格监督检查关键的设备、工艺步骤、参数和检测方法的确认和验证过程监控检测质量源于设计（QBD）质量风险管理药品生命周期质量管理体系设计空间工艺分析技术(PAT)实时控制特点：重视标准制定、严谨、略死板特点：风险意识、个性、灵活、鼓励创新、持续改进检查员掌握GMP规范，考察执行情况检查员还应有风险评估和产品研发知识药品GMP国际化趋势

国际GMP的最新关注：ICHQ8，Q9和Q10质量风险管理(Q9)目标状态质量源于设计(Q8/QbD)质量体系(Q10/PQS)2008年2月14日，欧盟已将ICHQ9纳入GMP附录20，并将风险管理作为GMP体系的基本要素。中国GMP发展与现状中国GMP仅有20余年发展历程第一个10年1988年卫生部发布第一版GMP1992年发布修订版，要求制药企业执行第二个10年1998年SFDA发布其成立后的GMP2002年要求企业按剂型分阶段实施GMP认证2007年发布修订的GMP检查条款第三个10年2011年2月12日卫生部79号令发布2010修订GMP2月24日国家药品监督管理局发布无菌药品等5个附录作为配套文件，自2011年3月1日起施行。中国GMP发展与现状我国药品GMP认证制度我国药品GMP认证制度是法律性的强制要求，是药品生产企业的基本要求和生存的基础至今已有4800多家原料药及制剂企业通过药品GMP认证我国GMP标准和法规存在问题缺乏配套的GMP指南文件，很多内容缺少明确要求和操作指南药品“注册批准”的界定不清质量保证体系的职责分工要求不够清晰药品管理法和配套法规尚有不足，如技术转让、委托加工等情形下各方职责规定，原料药供应商必须接受现场审计的规定等

制药行业质量管理理论与实践水平落后于其它行业没有在产品设计中考虑质量历史性发明和改进受到限制缺乏灵活性法规环境关注符合性，不是科学的和基于风险的方法行业利润无法提供变更的动力GMP没有提供“完全现代的”质量体系始于1970年代，仅增加了一些内容没有将ISO质量管理思想纳入需要完善中国GMP发展与现状中国GMP发展与现状质量管理部门的地位在我国药企对未得到充分认识很多企业高管层未充分认识到质量管理部门的地位和作用认为药品生产质量责任是质量管理部门的事对企业质量方针、目标和职责既无清楚认识又未担当责任更多的企业领导心目中质量管理部门的地位远低于生产部门、营销部门对质量管理体系完善与否、运行有效与否的重要性无深刻认识，导致质量保证职责严重不到位中国GMP发展与现状质量管理部门的地位在我国药企对未得到充分认识不少企业把GMP规范作为质量管理的最高标准，而不是最低标准，没有把药品GMP思想、理念、做法植根于日常生产和质量管理之中有些企业甚至“把拿到GMP证书当成唯一目的”，从而造成GMP认证后的“反弹”或“回潮”由于缺少对药品质量负有最终责任的质量受权人，企业在违反GMP或出现质量事故时难以确定最终责任质量管理人员素质及培训未达到要求，人员频繁更换并流失严重、数量不足药品GMP(2010年修订)发布实施

修订目的适应国际药品GMP发展趋势促进我国医药产业结构调整，利于产业长远健康发展增强药品生产企业的国际竞争能力，加快我国医药产品进入国际市场药品安全自身的要求新版药品GMP贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理的理念，更加注重科学性，强调指导性和可操作性，达到了与世界卫生组织药品GMP的一致性引入入质质量量管管理理体体系系的的新新理理念念强调调全全员员参参与与质质量量树立立““企企业业是是药药品品质质量量第第一一责责任任人人””宗宗旨旨特别别强强调调企企业业负负责责人人，，包包括括质质量量管管理理负负责责人人、、质质量量受受权权人人等等高高层层管管理理人人员员的的质质量量职职责责细化化了了对对构构建建实实用用、、有有效效质质量量管管理理体体系系的的要要求求强化化药药品品生生产产关关键键环环节节的的控控制制和和管管理理促使使生生产产企企业业及及时时发发现现影影响响药药品品质质量量的的不不安安全全因因素素，，主主动动防防范范质质量量事事故故的的发发生生药品品GMP(2010年修修订订)与时时俱俱进进药品品GMP(2010年修修订订)与时时俱俱进进引入入质质量量风风险险管管理理的的理理念念增加加了了一一系系列列新新制制度度，，如如：：持续续稳稳定定性性考考察察变更控制偏差管理纠正和预防措措施（CAPA）供应商的评估估和批准产品质量回顾顾分析等建立现代有效效的质量管理理体系2003年7月布鲁塞尔ICH会议提出制定定一个可协调调的药品质量量管理体系指指南用于药品品整个生命周周期，以强调调将质量风险险管理和科研研一体化该药品质量体体系指南（Q10）的指导思想想是融合ISO质量管理制度度的概念，补补充现有GMP法规的不足在现有GMP和ISO概念的基础上上建立一个完完整的适用药药品整个生命命周期的质量量管理制度促进企业从原原来较为单一一的GMP生产管理阶段段向一个综合合的药品质量量管理范畴转转移确保来自企业业、管理当局局以及病人等等各方的质量量需求能得到到充分的体现现和满足药品GMP(2010年修订)与时俱进药品GMP(2010年修订)与时俱进质量保证系统统国外GMP归纳为四大要要素：保证所有食物物、药物和医医疗设备是纯纯净，安全和和有效的(Toensurethatallfoods,drugs,andmedicaldevicesarepure,safeandeffective)做你（文件））所说的，记记录你所做的的！(Dowhatyousay,documentwhatyoudo!!!)做到整个过程程的可追溯，，从原材料到到最终产品运运输(Completetraceabilityforentireprocess,fromincomingrawmaterialtotheshippingoffinalproduct)QA质量保证系统统作为一个过过滤器来帮助助消除产品污污染、混淆和和差错(QAsystemactsasafiltertohelpeliminateproductcontamination,mix-ups,anderrors)质量控制与质质量保证质量管理部门门的地位和重重要作用最重要的理念念：质量应该该是有机地结结合在产品中中的，而测试试不是唯一保保证产品质量量的手段；产产品质量是从从对每一个生生产步骤的控控制中来保证证的；产品最最后的测试只只是验证经过过质量控制，，是否达到产产品预期的质质量实验论证证质量管理部部门:是最关键的职职能部门，从从职能上讲，，企业能否达达到GMP要求就要看质质量管理部门门能否适当和和有效地发挥挥它的作用;建立一个有效效的质量管理理部门会给产产品质量带来来长期的稳定定的一致的保保证;给企业带来的的收益将会远远远大于最初初的投入质量控制与质质量保证质量管理部门门的地位和重重要作用是整个企业是是否能达到GMP要求的基础和和根本必须对其的责责任和权力予予以充分说明明和明确规定定，因为无论论怎样强调质质量管理部门门的地位和作作用都不过分分从GMP现场检查范围围上讲，质量量管理部门也也是重中之重重质量控制与质质量保证系统现状改进措施质量保证未建立系统的QA工作流程未建立质量信息系统未建立CAPA机制QA职能、职责及人员有欠缺建立关键流程建立质量信息数据库建立CAPA机制制定全面的QA职能、职责QA人员的补充与培训质量控制实验室取样管理严谨性不够未实施检验方法验证、确认OOS没有有效实施稳定性实验管理有效性不够完善取样管理进行方法学验证进行OOS管理稳定性试验加强分析、总结人员风险意识和手段缺乏质量体系意识缺乏培训质量控制实验验室管理新版GMP对质量控制实实验室提出了了全面的、详详细的管理要要求原则质量控制实验验室人员、设设施、设备与与产品性质、、生产规模相相适应实验室人员数数量和能力是是否满足需要要是诸多企业业面临的大问问题人员要求质量控制实验验室负责人足够的管理资资质和经验检验人员学历相关专业业中专以上或或高中培训经历：实实践培训与考考核工具要求药典、标准图图谱标准品、对照照品等相关标标准物质质量控制实验验室管理文件应在新版版GMP明确要求的必必要的七方面面基础上编制制详细文件质量标准取样、留样操操作规程和记记录检验操作规程程和记录检验报告书环境监测操作作规程和记录录制药用水监测测操作规程和和记录检验方法验证证报告和记录录仪器校准和设设备使用、清清洁、维护的的操作规程和和记录试剂、试药、、培养基、标标准品/对照品管理规规程和记录毒剧化学品、、检定菌等管管理规程和记记录中药标本、标标准溶液管理理规程和记录录长期稳定性试试验管理规程程和记录实验动物管理理规程和记录录检验结果超标标管理规程和和调查、处理理记录质量控制实验验室管理在文件编制中中注意写入新新版GMP的相关要求，，同时要符合合现行中国药药典和相关法法定技术标准准的要求，如如：取样的基本要要求和操作有有详细规定方法应科学、、合理、保证证代表性样品容器标签签除基本信息息外，还应标标明取自哪一一包装容器注意无菌物料料的取样检验操作规程程：依据、检检验方法、使使用的仪器和和设备、计算算方法新版GMP对留样、成品品留样、物料料留样均提出出了原则的和和具体的要求求检验记录应按按照规定的十十项必要的内内容设计和填填写微生物检验方方法、无菌检检验方法、细细菌内毒素检检验方法的验验证采用便于趋势势分析的方法法保存数据，，如：检验数据环境监监测数数据制药用用水微微生物物检测测数据据质量控控制实实验室室管理理检验确保按按照注注册批批准进进行全全项检检验检验方方法验验证新的、、变更更的、、药典典法定定标准准未收收载的的、法法规规规定的的检验方方法确确认不需要要验证证的检检验方方法应应进行行确认认，以以确保保检验验数据据准确确、可可靠严格按按照检检验操操作规规程操操作并并规范范、真真实记记录中间控控制（（包括括生产产人员员进行行的控控制））应按按质量量部批批准的的方法法进行行，检检验应应有记记录检验结结果超超标应应严格格执行行相关关的操操作规规程质量控控制实实验室室管理理留样留样目目的用于药药品质质量追追溯；；用于稳稳定性性考察察的样样品不不属于于留样样留样范范围：：物料料、成成品留样基基本要要求按操作作规程程对留留样进进行管管理应具有有代表表性，，成品留留样每批产产品均均需留留样；；如分分次包包装，，每次次至少少留一一个市市售最最小包包装留样量量至少少足够够两次次全检检量（（不含含无菌菌和热热原检检查））包装形形式与与市售售相同同，原原料药药可模模拟包包装如不影影响包包装完完整性性，每每年至至少目目检观观察一一次，，并做做记录录发现异异常情情况及及时调调查处处理，，必要要时召召回有有效期期内产产品，，做好好记录录留样储储存条条件应应符合合注册册批准准，保保存期期为有有效期期后一一年如企业业终止止药品品生产产，应应将留留样移移交受受权单单位保保存存，并并告知知当地地药监监部门门质量控控制实实验室室管理理留样物料留留样用于制制剂生生产的的每批批原辅辅料、、与药药品直直接接接触的的包装装材料料都应应留样样；如如成品品留样样，与与药品品直接接接触触的包包装材材料可可不必必单独独留样样留样量量至少少满足足鉴别别需要要留样时时间至至少保保存至至产品品放行行后两两年原辅料料有效效期短短的、、稳定定性差差的留留样时时间可可相应应缩短短储存条条件应应符合合规定定，必必要时时包装装密封封质量控控制实实验室室管理理试剂、、试液液、培培养基基、检检定菌菌的管管理要要求试剂和和培养养基应应当从从可靠靠的供供应商商处采采购，，必要要时对对供应应商进进行评评估应当有有接收收的记记录，，必要要时，，应当当在容容器上上标注注接收收日期期应当按按照相相关规规定或或使用用说明明配制制、贮贮存和和使用用试剂剂、试试液和和培养养基特殊情情况下下，在在接收收或使使用前前，应应当对对试剂剂进行行鉴别别或其其他检检验试液和和已配配制的的培养养基应应当标标注配配制批批号、、配制制日期期和配配制人人员姓姓名，，并有有配制制（包括括灭菌菌）记记录不稳定定的试试剂、、试液液和培培养基基应当当标注注有效效期及及特殊殊贮存存条件件标准液液、滴滴定液液应当当标注注最后后一次次标化化的日日期和和校正正因子子，并并有标标化记记录配制的的培养养基应应当进进行适适用性性检查查，并并有相相关记记录。。应当当有培培养基基使用用记录录应有检检验所所需各各种检检定菌菌，建建立检检定菌菌保存存、传传代、、使用用、销销毁的的规程程和相相应记记录检定菌菌应有有适当当标识识，至至少包包括菌菌种名名称、、编号号、代代次、、传代代日期期、传传代操操作人人检定菌菌应按按规定定条件件贮存存，贮贮存方方式和和时间间不应应对检检定菌菌的生生长特特性有有不利利影响响。标准品品或对对照品品的管管理要要求标准品品或对对照品品应当当按照照规定定贮存存和使使用标准品品或对对照品品应当当有适适当的的标识识，内内容至至少包包括名名称、、批号号、制制备日日期（（如有有）、、有效效期（（如有有）、、首次次开启启日期期、含含量或或效价价、贮贮存条条件自制工工作标标准品品或对对照品品的要要求应当建立工工作标准品品或对照品品的质量标标准建立制备、、鉴别、检检验、批准准和贮存的的操作规程程每批工作标标准品或对对照品应当当用法定标标准品或对对照品进行行标化每批工作标标准品或对对照品应当当确定有效效期应当通过定定期标化证证明工作标标准品或对对照品的效效价或含量量在有效期期内保持稳稳定标化的过程程和结果应应当有相应应的记录。。质量控制实实验室管理理检验结果超超标处理OOS记录和报告告填写《OOS调查表》“超标详细情情况”部分分，交QC负责人应对超标或或异常结果果及有关情情况如实完完成原始记记录尽可能保持持仪器、样样品等的状状况，以备备调查调查需在QC负责人指导导或参与下下完成以尽量明确确其原因为为原则调查内容检验操作人人员的培训训及实际操操作能力样品的取样样、分析方方法是否得得到正确应应用确认原始数数据（色谱谱图、光谱谱图、计算算过程）质量控制实实验室管理理确认所用仪仪器的性能能（系统适适用性）和和校验有效效期确认所用的的标准品、、溶剂、试试剂、标准准溶液等是是否符合标标准试剂生产厂厂家是否改改变供试样品的的取样代表表性和样品品的保管环环境等可能存在非非取样原因因的实验室室偏差保留原数据据、结果两位分析员员使用原样样品测平行行样如均合格，，则做出出出合格结论论实验室偏差差成立，需需偏差处理理、CAPA有一人测出出不合格，，则做出不不合格结论论实验室偏差差不成立质量控制实实验室管理理重新取样一般不能依依靠重新取取样来放行行产品，若若需重新取取样，应符符合以下条条件之一药典或其它它相关标准准要求调查有证据据表明先前前的样品不不具有代表表性样品被全部部消耗或不不够重新测测试使用等等如果对物料料重新取样样则所有的放放行测试项项目都必须须使用新的的样品不能仅仅只只对先前不不合格的项项目进行测测试重新取样操操作本身必必须采用原原取样方法法进行并做做好取样记记录QC负责人应能能说明首次次取样的样样品和重新新取样样品品不一致性性（例如，，取样的方方法，还是是样品的配配制不同））QA必须审核和和批准这样样的解释。。相关的预预防措施必必须制订成成文。若原原取样方法法不适合，，新的取样样方法应建建立、确认认和书面成成文物料和产品品放行物料放行质量部授权权专人负责责审核放行行审核内容是否来源于于批准的供供应商是否有生产产商的检验验合格报告告运输是否符符合要求，，尤其是有有特殊储藏藏要求的物物料包装、密封封是否完好好标识信息是是否完整、、清晰、正正确是否用检验验或核对等等适当方式式确认每一一包装内的的原辅料正正确无误储存和相关关管理是否否符合要求求取样是否符符合取样操操作规程要要求检验是否符符合标准要要求相关记录是是否齐全、、规范物料和产品品放行产品放行质量受权人人负责产品品的审核放放行放行的原则则药品及其生生产符合注注册和GMP要求审核内容生产工艺和和检验方法法符合注册册要求并经经过验证完成了必须须的检查、、检验，记记录真实、、完整、规规范生产条件和和生产过程程符合GMP要求生产记录、、包装记录录真实、完完整、规范范变更经过质质量部门或或药监部门门批准偏差经过调调查，处理理符合程序序，处理方方法适当变更和偏差差必要的取取样、检查查、检验、、实验、评评价已完成成，可确认认产品质量量持续稳定性性考察考察目的是在有效期期内监控已已上市药品品的质量，，以发现药药品与生产产相关的稳稳定性问题题（如杂质质含量或溶溶出度特性性的变化）），并确定定药品能够够在标示的的贮存条件件下，符合合质量标准准的各项要要求。持续稳定性性考察计划划主要针对市市售包装药药品兼顾需长期期贮存的待待包装产品品对贮存时间间较长的中中间产品进进行考察考察批次每种规格、、每种内包包装形式的的药品，至至少每年应应考察一个个批次，除除非当年没没有生产重大变更或或有重大偏偏差、重新新加工、返返工或回收收的批次，，考察应增增加批次考察批次数数和检验频频次应当能能够获得足足够的数据据，以供趋趋势分析持续稳定性性考察的时时间应当涵盖药药品有效期期持续稳定性性考察考察方案至至少包括的的内容每种规格、、每个生产产批量药品品的考察批批次数相关的物理理、化学、、微生物和和生物学检检验方法，，可考虑采采用稳定性性考察专属属的检验方方法检验方法依依据合格标准容器密封系系统的描述述试验间隔时时间（测试试时间点））贮存条件（（应当采用用与药品标标示贮存条条件相对应应的《中华人民共共和国药典典》规定的长期期稳定性试试验标准条条件）如检验项目目少于成品品质量标准准所包含的的项目，应应当说明理理由持续稳定性性考察考察职责质量控制制实验室室指定人人员进行行关键人员员，尤其其是质量量受权人人，应当当了解持持续稳定定性考察察的结果果当持续稳稳定性考考察不在在待包装装产品和和成品的的生产企企业进行行时，则则相关各各方之间间应当有有书面协协议，且且均应当当保存持持续稳定定性考察察的结果果以供药药品监督督管理部部门审查查。异常情况况处理不符合质质量标准准的结果果或重要要的异常常趋势应应进行调调查已确认不不符合质质量标准准或重大大不良趋趋势，必必要时应应当实施施召回调查结果果以及采采取的措措施应当当报告当当地药品品监督管管理部门门考察报告告应按考察察方案执执行，并并根据所所获得的的全部数数据资料料或阶段段性数据据、结论论，形成成有分析析、有评评价的总总结报告告应当定期期审核总总结报告告稳定性考考察资料料应当长长期保存存变更控制制变更控制制概念是指对药药品生产产、质量量控制中中对已批批准的任任何管理理制度和和操作程程序的变变化，包包括对产产品注册册文件、、生产工工艺、操操作规程程，物料料、厂厂房设施施、设备备和实验验室测试试(质量标准准、检验验方法)、计算机机软件等等发生变变化时的的管理目的ICHQ10:变更管理理应保证证质量持持续改进进的措施施能及时时有效地地得到实实施，并并避免带带来负面面的影响响确保质量量控制体体系不断断完善鼓励通过过技术创创新提高高产品工工艺和质质量水平平，而新新技术和和新标准准的实施施应通过过严格的的变更控控制程序序进行管管理变更控制制变更的产产生和原原因药品生产产和质量量管理活活动中的的变更不不可避免免法定质量量标准的的提升厂房、设设备、设设施的改改变反复出现现偏差或或质量偏偏离新材料、、新技术术、新工工艺、新新设备的的出现通过调查查研究发发现更好好的监控控程序或或控制标标准变更的管管理与批批准建立变更更控制系系统，制制定变更更控制程程序质量部门门应指定定专人负负责质量管理理部门拥拥有对变变更的控控制、监监管和批批准或上上报的权权力变更的原原则实施任何何变更都都必须按按照变更更控制程程序，通通过研究究、验证证等方式式，评价价其对药药品质量量、安全全、有效效性的影影响以及及相关法法律法规规的符合合性正式批准准前不准准许擅自自进行任任何变更更变更控制制变更控制制程序提出变更更申请变更分类类评估制定实施施计划明明确确实施职职责进行信息息收集、、研究、、验证、、稳定性性试验等等工作评估、审审核信息资料料、方案案、记录录、数据据、报告告等批准变更更申请变更的文件件应履行行文件修修订程序序，纳入入GMP文件管理理对员工进进行项目目变更和和修订后后文件的的培训变更后进进行跟踪踪检查对变更后后三批或或更多的的产品进进行长期期稳定性性考察变更项目目转入常常态变更系统统回顾对于注册册批准内内容的变变更应按按照法规规要求进进行药品品注册的的补充申申请变更控制制变更控制制文件制定变更更管理程程序应包括对对私自改改变已批批准的工工艺规程程、控制制限度、、操作程程序等行行为的惩惩罚性条条款对照批准准的注册册申报文文件考察察所有产产品考察是否否存在违违反注册册批准的的情况有规范格格式的变变更申请请单，其其中包含含：变更对象象的名称称：物料料、设备备、工艺艺、产品品等变更的内内容变更所涉涉及的文文件编码码变更的理理由及可可行性申请人、、部门；；批准人人、部门门变更管理理的档案案应完整整，包括括变更申申请、分分类审核核、实施施计划、、研究数数据图表表、验证证方案、、验证报报告和相相关记录录、跟踪踪调查和和评估报报告变更资料料应长期期保存偏差处理理什么是偏偏差任何偏离离预定生生产工艺艺、物料料平衡限限度、质质量标准准、检验验方法、、操作规规程等的的情况均均应有记记录,并立即报告主主管人员及质质量部门偏差是指对批批准的程序、、标准、指令令、标准的偏偏离偏差处理的职职责重大偏差应当当由质量管理理部门会同其其他部门进行行彻底调查并并有调查报告告偏差调查报告告应当由质量量管理部门的的指定人员审审核并签字质量管理部门门应当负责偏偏差的分类，，保存偏差调调查、处理的的文件和记录录防止偏差的产产生各部门负责人人应当确保所所有人员正确确执行生产工工艺、质量标标准、检验方方法和操作规规程企业还应当采采取预防措施施有效防止类类似偏差的再再次发生偏差处理偏差处理偏差处理程序序出现偏差应立立即报告，不不得隐瞒相关部门组织织具有适当资资质的人员进进行调查现场QA必须参与调查查分析可能引起起偏差的根本本原因偏差进行风险险评估，可采采用风险失效效模式根据偏差的性性质、范围、、对产品质量量潜在影响的的程度将偏差差分类（如重重大、次要偏偏差）根据评估结果果对偏差严重重程度作出分分析判断提出处理程序序和纠正措施施必要时增加检检验项目进行加速稳定定性试验完成偏差调查查记录如果属于重大大偏差应报告告质量管理部部调查处理追踪纠正与预预防措施的落落实情况偏差处理偏差产品的放放行和质量跟跟踪首要目标是调调查偏差“特特定的”或““潜在的”根根本原因，并并制定相应的的预防措施，，只有在对根根本原因的调调查完成后，，才能进行风风险评估，最最后作出是否否放行的决定定。偏差产品的批批放行应为QA的独立决定，，不得受到干干扰重大偏差的产产品不应放行行，次要偏差差的产品放行行应充分权衡衡利弊，如放放行应进行跟跟踪所有的偏差集集中起来进行行综合评估，，并考察发现现的偏差是否否也影响到其其他批次的产产品。如果对偏差产产品进行了再再加工或返工工，应进行额额外的监控和和稳定性考察察纠正与预防措措施纠正与预防措措施CAPACAPA：质量持续改进进来源（Q10）环境监测维修校验/维护稳定性数据偏差处理物料平衡/收率审计年度回顾CAPA纠正与预防措施投诉/退货纠正与预防措措施纠正与预防措措施的概念纠正措施是立立即或短时间间内采取的措措施，用以排排除或减小潜潜在问题的影影响，或避免免问题的再次次发生预防措施是为为完善质量体体系而制定的的规划，是为为了确保问题题不再出现而而采取的措施施。预防措施施是根据问题题的根本原因因而指定的，，远比纠正措措施更为重要要实施纠正和预预防措施的职职责质量部门负责责纠正与预防防措施的制定定和监督实施施落实纠正措施施和预防问题题再次发生的的直接负责人人质量受权人等等高层管理人人员应对相关关信息及纠正正与预防措施施进行评审文件与记录应应由质量管理理部门保存纠正与预防措措施建立实施纠正正和预防措施施的操作规程程对投诉、召回回、偏差、自自检或外部检检查结果、工工艺性能和质质量监测趋势势以及其他来来源的质量数数据进行分析析，确定已有有和潜在的质质量问题。必必要时，应当当采用适当的的统计学方法法调查与产品、、工艺和质量量保证系统有有关的原因确定所需采取取的纠正和预预防措施，防防止问题的再再次发生评估纠正和预预防措施的合合理性、有效效性和充分性性对实施纠正和和预防措施过过程中所有发发生的变更应应当予以记录录确保相关信息息已传递到质质量受权人和和预防问题再再次发生的直直接负责人确保相关信息息及其纠正和和预防措施已已通过高层管管理人员的评评审供应商的评估估和批准职责质量部门指定定专人负责物物料供应商质质量评估和现现场质量审计计，分发经批批准的合格供供应商名单现场审计可会会同物料、生生产、研发等等相关部门进进行企业法定代表表人、企业负负责人及其他他部门的人员员不得干扰或或妨碍质量管管理部门对物物料供应商独独立作出质量量评估评估范围所有生产用物物料主要物料应进进行现场审计计，主要物料料的确定：应考虑药品质质量风险物料用量物料对药品质质量的影响程程度等因素现场审计建议议至少每两年年一次供应商的评估估和批准建立物料供应应商评估和批批准的操作规规程明确供应商的的资质和选择择的原则质量评估方式式评估标准物料供应商批批准的程序现场质量审计计明确审计内容容、周期审计人员的组组成及资质形成现场质量量审计报告需采用样品小小批量试生产产应当明确生产产批量生产工艺产品质量标准准稳定性考察方方案小试产品的质质量检验报告告稳定性考察报报告供应商的评估估和批准日常评估内容容供应商的资质质证明文件质量标准供应商的检验验报告企业对物料样样品的检验数数据和报告改变物料供应应商应当对新的供供应商进行质质量评估改变主要物料料供应商需要对产品进进行相关的验验证及稳定性性考察需要进行注册册补充申请定期对物料供供应商进行评评估或现场质质量审计回顾分析物料料质量检验结结果质量投诉和不不合格处理记记录如物料出现质质量问题或生生产条件、工工艺、质量标标准和检验方方法等关键因因素发生重大大改变时，应应当尽快进行行相关的现场场质量审计供应商的评估估和批准供应商现场审审计内容现场核对供应应商资质现场核对产品品注册批准文文件考核质量体系系建立情况机构和人员提供质量保证证体系图质量管理部门门是否独立于于其他的部门门质量管理部门门是否配备足足够的人员负负责相应的工工作关键人员的情情况以及质量量受权人姓名名，如有变更更是否及时告告知？技术人员和质质量管理人员员比例接触产品人员员是否具有健健康档案是否制订企业业年度培训计计划，是否落落实培训计划划？供应商的评估估和批准厂房和设施、、设备、生产环境厂房所处的环环境是否易造造成对物料或或产品的污染染？厂区是否整洁洁？厂房布局是否否合理？是否否能防止交叉叉污染？厂房及仓库是是否采取必要要的防虫鼠措措施？厂房的洁净级级别是否符合合制剂生产要要求？无菌原料药生生产的无菌保保证是否有效效？提供关键生产产设备及检验验仪器一览表表是否为专用车车间，如不是是，列出其它它产品名录？？企业的生产能能力是否满足足供货需求？？是否对厂房设设施、设备按按规定进行维维护保养？是否进行了空空调净化系统统、制药用水水用水系统及及关键设备的的验证仓储条件是否否符合物料储储存要求供应商的评估估和批准物料管理提供关键物料料的清单是否对关键物物料供应商进进行了审查？？关键物料来源源是否固定，，如有变更，，是否及时告告知？所有起始物料料是否有相应应标准？抽查查关键物料检检验报告书物料的验收、、取样、检验验及放行是否否符合规定？？包装、仓贮条条件，物料的的管理是否有有效控制？生产管理提供生产工艺艺流程图批的划分原则则，批号的管管理是否有可可追溯性？批的划分是否否符合规定？？批量为___________混批的控制是是否符合要求求？生产量和供货货量是否匹配配是否建立书面面的清场、清清洁及消毒SOP，执行是否有有记录？供应商的评估估和批准生产管理是否有相应的的SOP控制不合格品品？抽查落实实情况溶剂或母液的的回收是否建建立了相应的的质量标准？？生产量和供货货量是否匹配配是否建立书面面的清场、清清洁及消毒SOP，执行是否有有记录？是否有相应的的SOP控制不合格品品？抽查落实实情况溶剂或母液的的回收是否建建立了相应的的质量标准？？溶媒的套用是是否影响产品品质量？回收和套用是是否有相应的的记录？是否有偏差控控制SOP，并严格执行行？是否建立返工工、再加工SOP,并严格执行？？贴签和包装的的管理是否符符合要求？供应商的评估估和批准质量管理查看质量标准准和检验方法法，提供成品品质量标准作作为审计报告告附件成品是否按质质量标准实施施全项检验？？检验室管理是是否符合要求求，人员是否否足够？检验能力考评评，抽查检验验报告及原始始记录是否保存用户户反馈、投诉诉记录及处理理情况？是否建立OOS控制的SOP？抽查落实情情况是否有委托检检验，如有，，是否得到有有效控制？是否对杂质（（有机杂质、、无机杂质和和残留溶剂等等）进行了有有效控制是否建立退货货产品处理的的SOP，并严格执行行？是否建立不合合格产品处理理的SOP，并严格执行行？成品放行是否否得到有效控控制？供应商的评估估和批准质量管理是否定期自检检？自检的频频率为_______留样及稳定性性实验是否符符合规定？外包材生产企企业的审计是是否有印刷模模版的控制及及清场的管理理？内包材企业的的检验能力是是否与其质量量标准相匹配配？是否实施质量量风险管理？？对偏差、变变更等进行风风险评价？是否实施纠正正与预防措施施？产品运输产品运输中其其包装及贮存存条件是否适适当？产品是否不会会变质或受到到污染变更控制是否建立变更更控制的SOP？对于影响产品品质量的变更更是否及时通通知物料的使使用企业？。。供应商的评估估和批准与供商签订质质量协议建立供应商档档案资质证明文件件质量协议质量标准样品检验数据据和报告供应商的检验验报告现场质量审计计报告产品稳定性考考察报告定期的质量回回顾分析报告告等产品质量回顾顾产品质量回顾顾目的确认工艺稳定定可靠，以及及原辅料、成成品现行质量量标准的适用用性，及时发发现不良趋势势，确定产品品和工艺改进进的方向要求应按照操作规规程，每年对对所有生产的的药品按品种种进行产品质质量回顾分析析应当考虑以往往回顾分析的的历史数据应当对产品质质量回顾分析析的有效性进进行自检有合理的科学学依据时，可可按照产品的的剂型分类进进行质量回顾顾回顾分析应当当有报告。职责质量部门负责完成年度度产品质量回回顾工作并形形成报告其他部门有责责任提供数据据并参与分分析、评价过过程质量回顾报告告须经质量管管理负责人批批准，并上报报给企业高管管产品质量回顾顾欧盟GMP对于质量回顾顾的规定定期对所有批批准的医药产产品包括出口口产品进行质质量回顾回顾的目标是是确认原辅料料和成品现有有工艺的稳定定性，现有质质量标准的适适用性强调趋势，产产品鉴别和工工艺优化结合先前的回回顾，进行年年度的质量回回顾并记录质量回顾分析析的具体做法法制定产品质量量回顾分析操操作规程，规定相关程序序和内容应按文件规定定按时进行产产品的质量回回顾有相关记录和和报告，记录录和报告应真真实并与实际际相符对上一次的质质量回顾的整整改情况进行行评估对本本年年度度生生产产的的产产品品及及质质量量情情况况的的概概述述有相相应应的的改改进进预预防防措措施施计计划划和和落落实实检检查查产品品质质量量回回顾顾关键键原原辅辅料料的的质质量量所有有原原辅辅料料是是否否从从经经批批准准的的供供应应商商购购入入供应应商商的的跟跟踪踪评评估估原辅辅料料和和供供应应商商有有无无变变更更，，是是否否履履行行了了变变更更程程序序，，并并得得到到批批准准每一一原原辅辅料料购购入入批批次次和和检检验验结结果果不合合格格项项的的发发生生情情况况、、原原因因及及评评估估处处理理关键键过过程程控控制制和和最最终终产产品品检检测测结结果果最终终产产品品检检测测结结果果的的回回顾顾（（汇汇总总、、整整理理及及分分析析））关键键工工艺艺参参数数的的符符合合性性关键键工工艺艺过过程程中中间间品品控控制制的的检检验验结结果果关键键控控制制点点对对产产品品质质量量影影响响的的趋趋势势分分析析和和因因果果关关系系关键键控控制制点点不不合合格格项项的的调调查查、、处处理理及及影影响响质质量量的的评评估估产品品质质量量回回顾顾所有有偏偏差差、、异异常常的的操操作作及及相相关关调调查查生产产过过程程中中偏偏差差情情况况保证证对对生生产产过过程程中中所所有有偏偏差差、、异异常常操操作作均均被被调调查查生产产过过程程中中偏偏差差、、异异常常的的原原因因调调查查及及评评估估生产产过过程程中中偏偏差差、、异异常常产产生生的的预预防防措措施施有有效效性性检验验过过程程中中偏偏差差、、异异常常产产生生的的原原因因调调查查及及评评估估重大大变变更更（（包包括括工工艺艺、、分分析析方方法法、、相相关关仪仪器器、、设设