HE4全新的卵巢癌标志物-课件

HE4：全新的卵巢癌生物标志物HE4：全新的卵巢癌生物标志物1概要卵巢癌流行病学目前卵巢癌诊断的局限性HE4--卵巢癌全新标志物ROMA–卵巢癌风险评估法则总结概要卵巢癌流行病学2妇科肿瘤现状_世界范围统计资料

癌 新发 死亡

宫颈470,000 230,000

卵巢190,000114,000

内膜188,000 45,000一个难题：无成熟的早期诊断方法；二个70%：确诊时约70%已属晚期；治疗后即使是已达到临床完全

缓解的病人仍有70%最终将复发五年存活率：仅为46%妇科肿瘤现状_世界范围统计资料癌 31/5的女性会发生盆腔肿块20%的女性会被诊断有盆腔肿块1其中5-10%的女性会因卵巢肿瘤做手术2这些肿瘤中有13-21%是恶性肿瘤21CurtinJP.GynecolOncol.1994;55:S42-S46.2NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.GynecolOncol.1994;55:S4-S14.非恶性肿瘤恶性肿瘤1/5的女性会发生盆腔肿块20%的女性会被诊断有盆腔肿块114概要卵巢癌流行病学目前卵巢癌诊断的局限性HE4--卵巢癌全新标志物ROMA–卵巢癌风险评估法则总结概要卵巢癌流行病学5SeminSurgOncol2000;19:3-10急需提高卵巢癌的生存率—早诊早治SeminSurgOncol2000;19:3-10急6目前卵巢癌的诊断策略妇科三合诊血清肿瘤标志物（常用CA125）影像学阴式彩色B超CTPET-CTMRI细胞学与组织学诊断目前卵巢癌的诊断策略妇科三合诊7卵巢癌血清学标志物的检测血清学肿瘤标志物检测的优势：比影像学检测更敏感，更提前血清检测更简便、检测结果结果客观在肿瘤筛查、诊断、疗效判断、复发检测等方面应用广泛卵巢癌血清学标志物的检测血清学肿瘤标志物检测的优势：8寻找更优秀的卵巢癌标志物CA-125在下列良性疾病中升高:子宫内膜异位怀孕出血性囊肿腹腔炎症CA125针对于卵巢癌的诊断价值仅在30-50%I期患者中升高>80%的晚期患者中升高临床需要寻找更加敏感、更加特异的标志物来协助卵巢癌的早期诊断然而I/II期卵巢癌检出灵敏度较低寻找更优秀的卵巢癌标志物CA-125在下列良性疾病中升高:9概要卵巢癌流行病学目前卵巢癌诊断的局限性HE4--卵巢癌全新标志物ROMA–卵巢癌风险评估法则总结概要卵巢癌流行病学10

HE4分泌蛋白–活跃释放到体液中卵巢中的表达限于肿瘤–特异性高在卵巢癌早期和晚期高度上调–疾病早期灵敏度高表达与CA125无关–HE4与CA125结合较单个标志物更有价值HE4－－卵巢癌中最有前途的标志物之一HE4分泌蛋白–活跃释放到体液中HE4－－卵巢癌中最有11阴性弱表达强表达阴性弱表达强表达GalganoetalModernPathol(2006)19;847-853DrapkinetalCancerRes(2005)65;2162-2169各种癌症中HE4mRNA的基因表达HE4抗原在卵巢浆液性癌、子宫内膜样癌和透明细胞癌中高度表达浆液性癌子宫内膜样癌透明细胞癌粘液性癌HE4在卵巢癌中的表达情况阴性弱表达强表达阴性GalganoetalModern12HE4表现更佳的特异性及阳性预测值2011AmericanAssociationofClinicalChemistryAnnualMeeting绝经前妇女绝经后妇女%卵巢癌诊断CA125vs.HE4HE4表现更佳的特异性及阳性预测值2011American13妇科肿瘤医生会接诊更多的误判恶性的患者对于医生而言良性疾病患者占用妇科肿瘤医生的手术时间((对于恶性疾病患者等待手术时间延长)对于患者而言不必要的担心和不便不必要的腹中线手术疤痕HE4具有更佳的PPV，可尽可能减少…妇科肿瘤医生会接诊更多的误判恶性的患者HE4具有更佳的PPV14卵巢癌诊断灵敏度：HE4联合CA125表现优于单用其中任何一个的灵敏度MooreRGGynecolOncol2008

灵敏度%灵敏度(%)卵巢癌卵巢癌诊断灵敏度：HE4联合CA125表现优于单用其中任何一15概要卵巢癌流行病学目前卵巢癌诊断的局限性HE4--卵巢癌全新标志物ROMA–卵巢癌风险评估法则总结概要卵巢癌流行病学16ROMA

RiskofOvarianMalignancyAlgorithm

卵巢恶性肿瘤风险评估法则

对于存在盆腔肿块的妇女进行风险评估的工具ROMA

RiskofOvarianMalignanc17ROMA计算公式的开发绝经前妇女:PI=-12.0+2.38xLN[HE4]+0.0626xLN[CA125]绝经后妇女:PI=-8.09+1.04xLN[HE4]+0.732xLN[CA125]预测罹患卵巢癌的可能性ROMA（预测可能性%)=exp(PI)/[1+exp(PI)]*100绝经前妇女低危<7.4%高危≥7.4%绝经后妇女低危<25.3%高危≥25.3%判断标准*ROMA运算公式*ARCHITECT平台判断标准ROMA计算公式的开发绝经前妇女绝经后妇女判断标准*ROMA18绝经前妇女计算范例有盆腔肿块的妇女测定CA125和HE4确定有没有绝经，选择公式计算ROMA40岁妇女，右侧卵巢有一个10cm大的肿块CA125=32U/mLHE4=40pmol/LPI=-12.0+2.38xLN[HE4]+0.0626xLN[CA125](ROMA)=exp(PI)/[1+exp(PI)]*100PI=-12.0+2.38xLN[40]+0.0626xLN[32]=-3.00351ROMA=exp(-3.00351)/[1+exp(-3.00351)]*100=4.7%ROMA=4.7%这个值小于7.4%。这名妇女盆腔肿块是癌的风险比较低。评价ROMA值绝经前妇女：临界值=7.4%绝经后妇女：临界值=25.3%绝经前妇女计算范例有盆腔肿块的妇女测定CA125和HE4确定19绝经后妇女计算范例有盆腔肿块的妇女计算ROMA评价ROMA值

绝经前妇女：临界值=7.4%绝经后妇女：临界值=25.3%65岁妇女，有一个大的附件囊肿CA125=55U/mLHE4=125pmol/LPI=-8.09+1.04xLN[HE4]+0.732xLN[CA125](ROMA)=exp(PI)/[1+exp(PI)]*100PI=-12.0+1.04xLN[125]+0.732xLN[55]=-0.13519ROMA=exp(-0.13519)/[1+exp(-0.13519)]*100=46.6%ROMA=46.6%这个值大于25.3%。这名妇女盆腔肿块是癌的风险比较高。测定CA125和HE4确定有没有绝经，选择公式绝经后妇女计算范例有盆腔肿块的妇女计算ROMA评价ROMA值20ROMA运算法则是否可以进一步提高对良恶性盆腔肿块鉴别的准确性?HE4全新的卵巢癌标志物--课件21ROMA实际运用，是否能有中国人群的验证数据？针对中国人群的ROMA多中心试验的验证数据首个雅培牵头的中国ROMA多中心试验实施中，中国5个研究基地入选(浙江*，福建，江苏，上海，武汉）以建立本地数据验证来自美国及欧洲关于ROMA结论的可行性和准确性ROMA实际运用，是否能有中国人群的验证数据？针对中国人群的22中国ROMA多中心验证试验5个省市浙江上海江苏武汉福建2012-2013年间684名女性入组544名绝经前140名绝经后482(70.4%)-良性202(29.6%)-恶性中国ROMA多中心验证试验5个省市2012-2013年间23试验方法术前留取10ml血液标本标本统一检测HE4和CA125

(ARCHITECT平台)检测FSH,LH2张HE染色的病理切片送至中心病理实验室作最终复核试验方法术前留取10ml血液标本24入组要求受试者入选要求：年龄>18岁的妇女，经影像学确诊存在盆腔肿块并拟手术者受试者排除条件：既往卵巢癌/原发性腹膜癌病史任何已知的活动期癌症肾衰器官移植妊娠双侧卵巢切除者受试者不被评价：通过影像学确认不存在盆腔肿块未最终确诊盆腔肿块病理类型卵巢转移癌入组要求受试者入选要求：25CA125截断值:绝经前:200U/mL绝经后:35U/mLHE4截断值:绝经前:70pmol/L绝经后:140pmo/LROMA截断值:绝经前:>=7.4%绝经后:>=25.3%试验中标志物截断值水平CA125截断值:试验中标志物截断值水平26CA125截断值:绝经前:200U/mL绝经后:35U/mLHE4截断值:绝经前:70pmol/L绝经后:140pmo/L雅培ARCHITECTROMA截断值:绝经前:>=7.4%绝经后:>=25.3%研究中截断值选择CA125截断值:研究中截断值选择27病例分布：总病例数684例（良性482例，恶性202例）病例分布：总病例数684例（良性482例，恶性202例）28对于卵巢癌良恶性鉴别表现：

ARCHITECTROMA优于单用HE4或CA125图：HE4、CA125、ROMA对于卵巢癌良恶性鉴别的ROC曲线对于卵巢癌良恶性鉴别表现：

ARCHITECTROMA优29HE4、CA125、ARCHITECTROMA对于盆腔肿块良恶性鉴别的表现（EOC+LMPvs.良性）对于盆腔肿块的良恶性鉴别:HE4–具有最佳的特异性和阳性预测价值ROMA–具有最佳的敏感性和阴性预测价值HE4、CA125、ARCHITECTROMA对于盆腔肿块30ARCHITECTROMA准确性：

评价卵巢癌风险的灵敏度达86.9%，阴性预测值达94.5%ARCHITECTROMA准确性：

评价卵巢癌风险的灵敏度31ARCHITECTROMA准确识别卵巢癌高危患者

---不同分期卵巢上皮癌（EOC）分析ARCHITECTROMA准确识别卵巢癌高危患者

32ARCHITECTROMA准确识别卵巢癌高危患者

---不同分期卵巢上皮癌（EOC）分析EOC亚组：18例ROMA未识别的EOC患者中，HE4、CA125几乎也没有提示性升高ARCHITECTROMA准确识别卵巢癌高危患者

33中国雅培ARCHITECTROMA多中心试验－－研究结论在中国人群中：ARCHITECTROMA对于卵巢癌良恶性鉴别表现优异，敏感性达86.9%，阴性预测值达94.5%ARCHITECTROMA对于卵巢癌良恶性鉴别的表现优于单用HE4或CA125（ROC：ROMA95.4%vs.HE492.7%；CA12587.0%）中国雅培ARCHITECTROMA多中心试验－－研究结论在34ROMA与RMI(绝经状态x超声评分xCA125)相比的表现如何?ROMA与RMI(绝经状态x超声评分xCA35良性肿瘤与各期EOC总体的预测概率和恶性肿瘤风险指数

（RMI）的比较Mooreetal,GynecologicOncology,2009SGOabstract良性肿瘤与各期EOC总体的预测概率和恶性肿瘤风险指数

（RM36MolinaR,

et.al.TumorBiol.(2011)32:1087–1095MooreRG,MillerMC,et.al.ObstetGynecol.2011Aug;118(2Pt1):280-8.MooreRG,McMeekinDS,et.al.GynecolOncol.2009Jan;112(1):40-6.国内外ROMA文献比较MolinaR,et.al.TumorBiol.(37ROMA实际运用，是否能有ROMA自动计算模式？更简便的ROMA自动计算模式4月~8月31日雅培ARCHITECT仪器自动计算出ROMA值ROMA实际运用，是否能有ROMA自动计算模式？更简便的RO38概要卵巢癌流行病学目前卵巢癌诊断的局限性HE4--卵巢癌全新标志物ROMA–卵巢癌风险评估法则总结概要卵巢癌流行病学39总结HE4无论单用还是联合CA125，表现都优于单用CA125对于存在盆腔肿块的妇女，具有更好的阳性预测价值，尤其是在绝经前妇女中对于早期以及浆液性卵巢癌具有更好的预测价值ROMACA125+HE4组成的卵巢恶性肿瘤风险的运算法则在绝经前妇女中：在保证特异性和阴性预测价值的前提下提高了敏感性和阳性预测价值在绝经后妇女中：预测卵巢癌的准确性至少和CA125相当ROMA比RMI的表现更优总结HE4无论单用还是联合CA125，表现都优于单用C40HE4全新的卵巢癌标志物--课件41HE4：全新的卵巢癌生物标志物HE4：全新的卵巢癌生物标志物42概要卵巢癌流行病学目前卵巢癌诊断的局限性HE4--卵巢癌全新标志物ROMA–卵巢癌风险评估法则总结概要卵巢癌流行病学43妇科肿瘤现状_世界范围统计资料

癌 新发 死亡

宫颈470,000 230,000

卵巢190,000114,000

内膜188,000 45,000一个难题：无成熟的早期诊断方法；二个70%：确诊时约70%已属晚期；治疗后即使是已达到临床完全

缓解的病人仍有70%最终将复发五年存活率：仅为46%妇科肿瘤现状_世界范围统计资料癌 441/5的女性会发生盆腔肿块20%的女性会被诊断有盆腔肿块1其中5-10%的女性会因卵巢肿瘤做手术2这些肿瘤中有13-21%是恶性肿瘤21CurtinJP.GynecolOncol.1994;55:S42-S46.2NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.GynecolOncol.1994;55:S4-S14.非恶性肿瘤恶性肿瘤1/5的女性会发生盆腔肿块20%的女性会被诊断有盆腔肿块1145概要卵巢癌流行病学目前卵巢癌诊断的局限性HE4--卵巢癌全新标志物ROMA–卵巢癌风险评估法则总结概要卵巢癌流行病学46SeminSurgOncol2000;19:3-10急需提高卵巢癌的生存率—早诊早治SeminSurgOncol2000;19:3-10急47目前卵巢癌的诊断策略妇科三合诊血清肿瘤标志物（常用CA125）影像学阴式彩色B超CTPET-CTMRI细胞学与组织学诊断目前卵巢癌的诊断策略妇科三合诊48卵巢癌血清学标志物的检测血清学肿瘤标志物检测的优势：比影像学检测更敏感，更提前血清检测更简便、检测结果结果客观在肿瘤筛查、诊断、疗效判断、复发检测等方面应用广泛卵巢癌血清学标志物的检测血清学肿瘤标志物检测的优势：49寻找更优秀的卵巢癌标志物CA-125在下列良性疾病中升高:子宫内膜异位怀孕出血性囊肿腹腔炎症CA125针对于卵巢癌的诊断价值仅在30-50%I期患者中升高>80%的晚期患者中升高临床需要寻找更加敏感、更加特异的标志物来协助卵巢癌的早期诊断然而I/II期卵巢癌检出灵敏度较低寻找更优秀的卵巢癌标志物CA-125在下列良性疾病中升高:50概要卵巢癌流行病学目前卵巢癌诊断的局限性HE4--卵巢癌全新标志物ROMA–卵巢癌风险评估法则总结概要卵巢癌流行病学51

HE4分泌蛋白–活跃释放到体液中卵巢中的表达限于肿瘤–特异性高在卵巢癌早期和晚期高度上调–疾病早期灵敏度高表达与CA125无关–HE4与CA125结合较单个标志物更有价值HE4－－卵巢癌中最有前途的标志物之一HE4分泌蛋白–活跃释放到体液中HE4－－卵巢癌中最有52阴性弱表达强表达阴性弱表达强表达GalganoetalModernPathol(2006)19;847-853DrapkinetalCancerRes(2005)65;2162-2169各种癌症中HE4mRNA的基因表达HE4抗原在卵巢浆液性癌、子宫内膜样癌和透明细胞癌中高度表达浆液性癌子宫内膜样癌透明细胞癌粘液性癌HE4在卵巢癌中的表达情况阴性弱表达强表达阴性GalganoetalModern53HE4表现更佳的特异性及阳性预测值2011AmericanAssociationofClinicalChemistryAnnualMeeting绝经前妇女绝经后妇女%卵巢癌诊断CA125vs.HE4HE4表现更佳的特异性及阳性预测值2011American54妇科肿瘤医生会接诊更多的误判恶性的患者对于医生而言良性疾病患者占用妇科肿瘤医生的手术时间((对于恶性疾病患者等待手术时间延长)对于患者而言不必要的担心和不便不必要的腹中线手术疤痕HE4具有更佳的PPV，可尽可能减少…妇科肿瘤医生会接诊更多的误判恶性的患者HE4具有更佳的PPV55卵巢癌诊断灵敏度：HE4联合CA125表现优于单用其中任何一个的灵敏度MooreRGGynecolOncol2008

灵敏度%灵敏度(%)卵巢癌卵巢癌诊断灵敏度：HE4联合CA125表现优于单用其中任何一56概要卵巢癌流行病学目前卵巢癌诊断的局限性HE4--卵巢癌全新标志物ROMA–卵巢癌风险评估法则总结概要卵巢癌流行病学57ROMA

RiskofOvarianMalignancyAlgorithm

卵巢恶性肿瘤风险评估法则

对于存在盆腔肿块的妇女进行风险评估的工具ROMA

RiskofOvarianMalignanc58ROMA计算公式的开发绝经前妇女:PI=-12.0+2.38xLN[HE4]+0.0626xLN[CA125]绝经后妇女:PI=-8.09+1.04xLN[HE4]+0.732xLN[CA125]预测罹患卵巢癌的可能性ROMA（预测可能性%)=exp(PI)/[1+exp(PI)]*100绝经前妇女低危<7.4%高危≥7.4%绝经后妇女低危<25.3%高危≥25.3%判断标准*ROMA运算公式*ARCHITECT平台判断标准ROMA计算公式的开发绝经前妇女绝经后妇女判断标准*ROMA59绝经前妇女计算范例有盆腔肿块的妇女测定CA125和HE4确定有没有绝经，选择公式计算ROMA40岁妇女，右侧卵巢有一个10cm大的肿块CA125=32U/mLHE4=40pmol/LPI=-12.0+2.38xLN[HE4]+0.0626xLN[CA125](ROMA)=exp(PI)/[1+exp(PI)]*100PI=-12.0+2.38xLN[40]+0.0626xLN[32]=-3.00351ROMA=exp(-3.00351)/[1+exp(-3.00351)]*100=4.7%ROMA=4.7%这个值小于7.4%。这名妇女盆腔肿块是癌的风险比较低。评价ROMA值绝经前妇女：临界值=7.4%绝经后妇女：临界值=25.3%绝经前妇女计算范例有盆腔肿块的妇女测定CA125和HE4确定60绝经后妇女计算范例有盆腔肿块的妇女计算ROMA评价ROMA值

绝经前妇女：临界值=7.4%绝经后妇女：临界值=25.3%65岁妇女，有一个大的附件囊肿CA125=55U/mLHE4=125pmol/LPI=-8.09+1.04xLN[HE4]+0.732xLN[CA125](ROMA)=exp(PI)/[1+exp(PI)]*100PI=-12.0+1.04xLN[125]+0.732xLN[55]=-0.13519ROMA=exp(-0.13519)/[1+exp(-0.13519)]*100=46.6%ROMA=46.6%这个值大于25.3%。这名妇女盆腔肿块是癌的风险比较高。测定CA125和HE4确定有没有绝经，选择公式绝经后妇女计算范例有盆腔肿块的妇女计算ROMA评价ROMA值61ROMA运算法则是否可以进一步提高对良恶性盆腔肿块鉴别的准确性?HE4全新的卵巢癌标志物--课件62ROMA实际运用，是否能有中国人群的验证数据？针对中国人群的ROMA多中心试验的验证数据首个雅培牵头的中国ROMA多中心试验实施中，中国5个研究基地入选(浙江*，福建，江苏，上海，武汉）以建立本地数据验证来自美国及欧洲关于ROMA结论的可行性和准确性ROMA实际运用，是否能有中国人群的验证数据？针对中国人群的63中国ROMA多中心验证试验5个省市浙江上海江苏武汉福建2012-2013年间684名女性入组544名绝经前140名绝经后482(70.4%)-良性202(29.6%)-恶性中国ROMA多中心验证试验5个省市2012-2013年间64试验方法术前留取10ml血液标本标本统一检测HE4和CA125

(ARCHITECT平台)检测FSH,LH2张HE染色的病理切片送至中心病理实验室作最终复核试验方法术前留取10ml血液标本65入组要求受试者入选要求：年龄>18岁的妇女，经影像学确诊存在盆腔肿块并拟手术者受试者排除条件：既往卵巢癌/原发性腹膜癌病史任何已知的活动期癌症肾衰器官移植妊娠双侧卵巢切除者受试者不被评价：通过影像学确认不存在盆腔肿块未最终确诊盆腔肿块病理类型卵巢转移癌入组要求受试者入选要求：66CA125截断值:绝经前:200U/mL绝经后:35U/mLHE4截断值:绝经前:70pmol/L绝经后:140pmo/LROMA截断值:绝经前:>=7.4%绝经后:>=25.3%试验中标志物截断值水平CA125截断值:试验中标志物截断值水平67CA125截断值:绝经前:200U/mL绝经后:35U/mLHE4截断值:绝经前:70pmol/L绝经后:140pmo/L雅培ARCHITECTROMA截断值:绝经前:>=7.4%绝经后:>=25.3%研究中截断值选择CA125截断值:研究中截断值选择68病例分布：总病例数684例（良性482例，恶性202例）病例分布：总病例数684例（良性482例，恶性202例）69对于卵巢癌良恶性鉴别表现：

ARCHITECTROMA优于单用HE4或CA125图：HE4、CA125、ROMA对于卵巢癌良恶性鉴别的ROC曲线对于卵巢癌良恶性鉴别表现：

ARCHITECTROMA优70HE4、CA125、ARCHITECTROMA对于盆腔肿块良恶性鉴别的表现（EOC+LMPvs.良性）对于盆腔肿块的良恶性鉴别:HE4–具有最佳的特异性和阳性预测价值ROMA–具有最佳的敏感性和阴性预测价值HE4、CA125、ARCHITECTROMA对于盆腔肿块71ARCHITECTROMA准确性：

评价卵巢癌风险的灵敏度达86.9%，阴性预测值达94.5%ARCHITECTROMA准确性：

评价卵巢癌风险的灵敏度72ARCHITECTROMA准确识别卵巢癌高危患者

---不同分期卵巢上皮癌（EOC）分析ARCHITECTROMA准确识别卵巢癌高危患者

73ARCHITECTROMA准确识别卵巢癌高危患者