如何看待非白念珠菌

如何看待非白念珠菌黄芳苏州大学附属第一医院院内真菌感染的病原体以念珠菌居多，各临床科室发病率有所不同PfallerMAetal.CritRevMicrobiol.

2010;36(1):1-53.普通病房血液恶性肿瘤骨髓移植HIV新生儿监护病房实体器官移植实体肿瘤外科(非移植)合计(n=3,640)(n=1,010)(n=377)(n=263)(n=54)(n=886)(n=863)(n=1,906)(n=6031)念珠菌属81.742.631.632.796.357.289.291.275隐球菌属4.02.10.048.70.04.5其它酵母菌*3.40.01.0曲霉菌属8.333.826.04.93.412.3接合菌0.00.61.4其它霉菌*1.50.02.7地方性真菌1.60.01.62004-2008年间美国IFD病原体在各临床科室的分布(%)*其它酵母包括6例马拉色菌属，26例肺孢子菌，12例红酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌*其它霉菌包括2例支顶孢菌,9例交链孢霉,3例双极孢菌，53例镰刀霉，10例拟青霉菌,13例赛多孢子菌，6例足分枝霉菌和1例白色簇孢霉

念珠菌是院内深部真菌感染最主要病原体目录真菌感染流行病学—非白念珠菌发病率增加非白念珠菌耐药性数据分析非白念珠菌耐药性机制适合我国临床的抗真菌早期诊疗策略2004年-2007年美国41所医疗中心无菌部位分离得到的5900株念珠菌分布白念:非白念=43%:57%2004-2007美国无菌部位：非白念比例超白念LyonGMetal.JClinMicrobiol.

2010

Apr;48(4):1270-5.仅收集血液、无菌体液等与感染相关的菌株HornDLetal.ClinInfectDis.

2009

Jun15;48(12):1695-703.2004-2008年美国23个医学中心，2019例确诊念珠菌血症的病原体分布白念：非白念=45.6%：54.4%2004-2008美国PATH：非白念比例超白念注：PATH=ProspectiveAntifungalTherapy

Alliancedatabase2005-2006法国ICU：非白念比例与白念相当前瞻性、观察性、多中心研究纳入2005年10月到2006年10月法国300名已经确诊为侵袭性念珠菌感染的患者白念：非白念=57%：43%所有纳入的患者中，39.5%为单纯的念珠菌血症，32.1%为单纯的侵袭性念珠菌感染，28.4%两者都有LeroyOetal.CritCareMed.

2009May;37(5):1612-8.意大利血流感染念珠菌菌种分布回顾性研究：1999-2003年意大利182例次ICU患者念珠菌血流感染情况40%23%15%9%01020304050百分比(%)白念珠菌光滑念珠菌近平滑念珠菌热带念珠菌13%其他念珠菌BassettiM,etal.BMCInfectDis.

2006Feb10;6:21-6.2009-2010年全国多中心酵母菌流行病学及药敏监测研究药敏测定方法：CLSIM44-A纸片扩散法仅收集血液、无菌体液等与感染相关的菌株，上呼吸道标本不予收集，排除定植部位菌株共收集菌株829株，念珠菌的分离率为89%，非白念比例超白念2010中国CHIFNET研究：非白念比例超白念CHIFNET研究2010念珠菌菌种分布(N=741)血液菌种分布(N=347)Dataonfile.近平滑念珠菌位居全球侵袭性念珠菌感染第2位PfallerMAetal.JClinMicrobiol.

2008

Jan;46(1):150-6.前瞻性调查分析：2001-2006年全球5346株侵袭性念珠菌感染菌株分布情况菌株分布(%)2001-2006近平滑念珠菌位居全球念珠菌血流感染第2位全球最大规模的念珠菌血症流调和药敏试验SENTRY(2008–2009)研究纳入2008-2009年的79个医学中心的1239名念珠菌血流感染患者菌株分布(%)PfallerMAetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2010Nov;68(3):278-83.2008-2009美国近平滑念珠菌血症呈逐年增加趋势ForrestGNetal.JournalofInfection2008;56:126-129.回顾性调查分析：2002-2006年美国一家大型医疗中心1000例患者日五种主要念珠菌导致的念珠菌血症每1000例患者日念珠菌血症发生率2002-2006近平滑念珠菌位居亚太区念珠菌感染检出率第2位前瞻性调查分析：2001-2006年亚太区958株念珠菌菌株分布情况近平滑念珠菌分离率位居第2位，已成为非白念感染的最常见病原菌占全部念珠菌感染的15.97%M.A.Pfaller,etal.,JClinMicrobiol.2008Jan;46(1):150-6.近平滑念珠菌在血液及导管/流液中分离率高居首位研究中期结果：导管/引流液分离的菌株分布Dataonfile.2009-2010年全国多中心酵母菌流行病学及药敏监测研究药敏测定方法：CLSIM44-A纸片扩散法仅收集血液、无菌体液等与感染相关的菌株，上呼吸道标本不予收集，排除定植部位菌株CHIFNET研究2010研究结果：血液中分离的菌株分布(N=347)近平滑念珠菌最常检出部位为血流及黏膜表面葡萄牙一家医院(HospitalS.Joao)对4年间检出的160例近平滑念珠菌进行分析，其最常见的检出部位为血流及黏膜表面SilvaAPetal.JClinMicrobiol.

2009Aug;47(8):2392-7.

36.650.127.943.158.739.2020406080白念珠菌(53.8)光滑念珠菌(18.8)近平滑念珠菌(11.4)热带念珠菌(11.1)克柔念珠菌(2.4)所有念珠菌(100.0)粗死亡率(%)非白念珠菌感染病死率高HilmarWisplinghoff,etal.ClinicalInfectiousDiseases2004;39:309-17.*SCOPE:SurveillanceandControlofPathogensofEpidemiologicalImportance美国49家医院自1995年3月至2002年9月进行的一项前瞻性研究，分析各类念珠菌血症的流行现状及粗计死亡率情况。*SCOPE研究对1890例念珠菌血流感染患者病死率的评估结果近平滑念珠菌的独特之处作为非白念珠菌中的重要一员，近平滑念珠菌与其它非白念相比，死亡率相对较低那么，近平滑念珠菌有一些什么样的独特之处呢？近平滑念珠菌在导管及其他植入装置中形成生物膜易通过手部在院内传播更易累及病情危重的新生儿易于在全胃肠外营养液中生长TrofaDetal.ClinMicrobiolRev.

2008Oct;21(4):606-25.易于在全胃肠外营养液中生长西班牙一项纳入72名侵袭性近平滑念珠菌感染患者的研究分析认为：近平滑念珠菌感染的前三位危险因素为：血管内导管置入(97%)、抗生素使用史(91%)以及胃肠外营养(54%)静脉输注的营养液中的高浓度的血糖可能更利于近平滑念珠菌的选择性生长另外，有研究表明，静脉营养液有助于生物膜的形成，生物膜更有利于近平滑念珠菌的生长AlmiranteBetal.JClinMicrobiol.

2006May;44(5):1681-5.TrofaDetal.ClinMicrobiolRev.

2008Oct;21(4):606-25.近平滑念珠菌更易导致导管相关性BSI可能是因为近平滑念珠菌比其它念珠菌更容易在导管和其它植入装置的表面和腔内形成生物膜生物膜形成的菌种对抗真菌药物具有较强的耐药性近平滑念珠菌生物膜的形成在院内感染爆发的菌落中比散发的明显增多(P<0.0005)所以临床上对于中心静脉置管等留置导管患者的真菌感染，需要特别注意更可能由近平滑念珠菌引起的导管相关性感染DuncanM,etal.,EmergingInfectiousDiseases.2004;10(6):1074-81.TrofaDetal.ClinMicrobiolRev.

2008Oct;21(4):606-25.2009IDSA念珠菌指南指出：近平滑念珠菌感染的发生常常与导管相关近平滑念珠菌更易通过院内经手传播引起感染报告指出，近平滑是医务人员的手部最常检出的菌种：在1993-1995年间采集自美国NICU工作人员的2989份标本中，近平滑检出阳性率为19%2005年发表的一篇报道在巴西一家医院的21名NICU工作人员中，手部真菌阳性率为13名(62%),其中7名(53.8%)近平滑念珠菌为阳性SaimanLetal.PediatrInfectDisJ.

2001Dec;20(12):1119-24.TrofaDetal.ClinMicrobiolRev.

2008Oct;21(4):606-25.医务工作者的手是外源性近平滑念珠菌的主要传染媒介近平滑念珠菌是人类皮肤的正常菌种之一与手部存在定植的医务人员接触对患者来说可能是一种威胁新生儿念珠菌血症近平滑念珠菌检出率高1991-2004年新生儿念珠菌血症相关报道TrofaDetal.ClinMicrobiolRev.

2008Oct;21(4):606-25.百分比(%)N=43N=46N=58N=37N=1997N=601991-20021994-19971994-20001995-19981995-20051996-2000目录真菌感染流行病学—非白念珠菌发病率增加非白念珠菌耐药性数据分析非白念珠菌耐药性机制适合我国临床的抗真菌早期诊疗策略ARTEMIS1997-2007近平滑敏感性结果对ARTEMIS1997-2007年的近平滑念珠菌进行药敏测试，测试方法是CLSIM44-A纸片扩散法，氟康唑折点数据如下：S,≥19mm;R,≤14mm结论：氟康唑对近平滑念珠菌高度敏感，耐药率为3.6%伏立康唑n=12453氟康唑n=12788PfallerMAetal.JClinMicrobiol.

2010Apr;48(4):1366-77.

PfallerMAetal.JClinMicrobiol.

2010Apr;48(4):1366-77.

ARTEMIS1997-2007近平滑敏感性变化趋势分时间段对ARTEMIS1997-2007年的近平滑念珠菌进行药敏测试，测试方法是CLSIM44-A纸片扩散法，氟康唑折点数据如下：S,≥19mm;R,≤14mm结论：10年间，氟康唑对近平滑念珠菌高度敏感，耐药率无显著差异PfallerMAetal.JClinMicrobiol.

2010Apr;48(4):1366-77.

263377835005患者数中国ARTEMIS研究念珠菌对大扶康耐药情况2001至2009年，我国5所医院分离到的酵母菌监测结果，并按CLSIM44-A纸片扩散法进行大扶康的药敏实验白念珠菌光滑念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌耐药率(%)0102030405060708090100200120022003200420052006200720082009年氟康唑对白念珠菌、近平滑念珠菌和热带念珠菌保持高度敏感中国ARTEMIS研究总体结果中国ARTEMIS：ICU念珠菌对大扶康的药敏数据显示•大扶康对白念珠菌仍保持高度敏感•大扶康对热带念珠菌、近平滑念珠菌保持高度敏感•ICU光滑念珠菌对大扶康耐药率稍高，达20%左右2005-2009年中国5家医院ICU大扶康对念珠菌的耐药率(%)02040608010020052006200720082009白念珠菌光滑念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌2010中国CHIFNET：近平滑耐药率低2009-2010年全国多中心酵母菌流行病学及药敏监测研究药敏测定方法：CLSIM44-A纸片扩散法仅收集血液、无菌体液等与感染相关的菌株，上呼吸道标本不予收集，排除定植部位菌株总数药物S%S-DD%R%151氟康唑伏立康唑10000近平滑念珠菌敏感性分析Dataonfile.棘白菌素的使用与近平滑念珠菌血症发生呈正相关回顾性调查分析：2002-2006年美国一家大型医疗中心念珠菌血症与抗真菌药物使用情况分析本研究结果：卡泊芬净的使用与近平滑念珠菌血症发生呈正相关10%12%8%6%4%2%0%棘白菌素类使用率(%)P=0.017近平滑念珠菌感染率(%)00.05020032006200220042005ForrestGNetal.JournalofInfection2008;56:126-129.棘白菌素类药物对近平滑念珠菌敏感至耐药2009版IDSA念珠菌病治疗指南：棘白菌素类药物对近平滑念珠菌StoR念珠菌种氟康唑伏立康唑棘白菌素类白念珠菌SSS热带念珠菌SSS近平滑念珠菌SSStoR光滑念珠菌S-DDtoRS-DDtoRSS，敏感；SDD，剂量依赖敏感；R，耐药PappasPG,etal.ClinInfectDis.2009Mar1;48:503-35.美国2001-2007光滑念珠菌耐药情况2536名念珠菌血症患者中，菌种鉴定为光滑念珠菌阳性为642名PfallerMAetal.JClinMicrobiol.

2009Oct;47(10):3185-90.光滑念珠菌血流分离率与年龄正向相关光滑占念珠菌属百分比(%)<11-910-1920-2930-3940-4950-5960-6970-79>80N=642PfallerMAetal.JClinMicrobiol.

2009Oct;47(10):3185-90.2536名念珠菌血症患者中，光滑念珠菌阳性为642名随着患者年龄的增加，光滑念珠菌血流定植发生率增加>80岁年龄人群光滑念珠菌血症发生率最高，达到32%老年患者光滑念珠菌对大扶康®耐药率减低<11-910-1920-2930-3940-4950-5960-6970-79>80耐药性比例(%)PfallerMAetal.JClinMicrobiol.

2009Oct;47(10):3185-90.2536名念珠菌血症患者中，光滑念珠菌阳性为642名随着年龄的增加，光滑念珠菌对氟康唑的耐药性显著下降>80岁人群对氟康唑的耐药性最低，只有5%，即敏感性达95%患者数14625328014614112879SENTRY2008-2009全球最大规模的念珠菌血症流调和药敏试验SENTRY(2008–2009)研究纳入2008-2009年的79个医学中心的1239名念珠菌血流感染患者PfallerMAetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2010Nov;68(3):278-83.光滑念珠菌耐药性数据-中青年患者PfallerMAetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2010Nov;68(3):278-83.20-39年龄段患者n=1840-59年龄段患者n=71如果分年龄段来看光滑念珠菌对各类抗真菌药物的耐药性数据那么，20-39和40-59这两个年龄段的患者的耐药性比例最高对棘白菌素类、三唑类都存在一定比例的耐药情况耐药率(%)光滑念珠菌耐药性数据-老年患者及总体情况PfallerMAetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2010Nov;68(3):278-83.60-79年龄段患者n=91总体情况n=215光滑念珠菌对不同的抗真菌药物均存在不同程度的耐药情况整体来看，光滑念珠菌对药物的耐药性与年龄呈负性相关关系耐药率(%)光滑念珠菌耐药性数据-ICU与非ICU全球最大规模的念珠菌血症流调和药敏试验SENTRY研究(2008-2009)结果光滑念珠菌对抗真菌药物产生了广泛的耐药研究纳入2008-2009年全球79个医学中心的2085名念珠菌血流感染患者PfallerMAetal.IntJAntimicrob

Agents.

2011Jul;38(1):65-9.

N=136N=176耐药率(%)最新SENTRY2006-2010背景棘白菌素类抗真菌药物被认为是由光滑念珠菌引起的血流感染治疗的一线用药，然而，近期很多研究数据都表明光滑念珠菌对三唑类药物和棘白菌素类药物都产生了一定耐药性方法我们回顾了SENTRY研究2006-2010年的最新结果以及疾病预防与控制中心2008-2010年基于人群的调查结果PfallerMAetal.JClinMicrobiol.

2012Jan25.

光滑念珠菌对棘白菌素类耐药性值得关注调查总共纳入了1669名由光滑念珠菌引起血流感染的患者我们检测了菌株对氟康唑、伏立康唑、阿尼芬净、卡泊芬净以及米卡芬净的体外敏感性氟康唑*阿尼芬净卡泊芬净米卡芬净光滑念珠菌对三唑类药物和棘白菌素类药物均产生了耐药性，且比例相当耐药率(%)*对氟康唑耐药的162株光滑念珠菌之中有18株(11.1%)同时对一种或几种棘白菌素类药物产生了耐药这18株光滑念珠菌均发生了fks1和fks2基因位点的获得性变异对比2001-2004的结果：110株耐氟康唑的光滑念珠菌全部对棘白菌素类药物敏感PfallerMAetal.JClinMicrobiol.

2012Jan25.

2010中国CHIFNET研究光滑念珠菌敏感性分析总数药物S%S-DD%R%92氟康唑59.826.114.1伏立康唑79.47.613.02009-2010年全国多中心酵母菌流行病学及药敏监测研究药敏测定方法：CLSIM44-A纸片扩散法仅收集血液、无菌体液等与感染相关的菌株，上呼吸道标本不予收集，排除定植部位菌株Dataonfile.结论：光滑念珠菌对三唑类药物交叉耐药对于氟康唑S-DD的光滑念珠菌，增加氟康唑可以获取更佳的疗效CHIFNET研究2010小结一系列研究得出关于光滑念珠菌的重要结论有：光滑念珠菌对不同的抗真菌药物均存在不同程度的耐药情况对氟康唑耐药的菌株也有可能对棘白菌素类耐药随着患者年龄的增加，光滑念珠菌的检出率显著地升高与检出率不同的是，随着患者年龄的增加，光滑念珠菌对抗真菌药物的耐药性减弱目录真菌感染流行病学—非白念珠菌发病率增加非白念珠菌耐药性数据分析非白念珠菌耐药性机制适合我国临床的抗真菌早期诊疗策略光滑念珠菌药物外排增强细胞内药物外排增强ATP结合转运蛋白-多药耐药蛋白(multidrugresistanceprotein，MRP)药物在真菌细胞内的积聚减少耐药或剂量依赖型耐药细胞内药物浓度降低沈银忠.中国感染与化疗杂志2010;

10(1):59-62.SanglardDetal.AntimicrobAgentsChemother.

1999Nov;43(11):2753-65.三唑类药物通过抑制此酶的活性来阻断真菌细胞膜上麦角固醇的合成药物对光滑念珠菌的作用靶酶发生改变14α-去甲基化酶发生改变耐药或剂量依赖型耐药ERG11mRNA表达上调或突变(耐药菌株较敏感菌株增加了8倍)羊毛固醇麦角固醇沈银忠.中国感染与化疗杂志2010;

10(1):59-62.PereaSetal.ClinInfectDis.2002;35(9):1073—1080.MarichalP

etal.AntimicrobAgentsChemother.1997;41(10):2229—2237.光滑念珠菌内线粒体功能的缺失线粒体功能的缺失突变体CDR1表达明显上调可能与CDR2表达轻度上调有关呼吸缺陷型光滑念珠菌耐药耐药型线粒体敏感型线粒体可逆频繁转换沈银忠.中国感染与化疗杂志2010;

10(1):59-62.BrunSetal.AntimicrobAgentsChemother.2004;48(5):1788—1796.KaurRetal.AntimicrobAgentsChemother.2004;48(5):1600—1613.光滑念珠菌耐药形成机制的多样性和复杂性外排增强靶酶改变线粒体功能缺失目前的研究表明：光滑念珠菌的耐药性主要与ERG11、CDR1和CDR2有关，但是这些耐药相关基因和机制均不能解释临床上所有的耐药现象目前认为光滑念珠菌耐药性的形成是一个涉及多种机制的复杂过程，其耐药性常是多种机制共同作用的结果许多机制仍有待进一步阐明沈银忠.中国感染与化疗杂志2010;

10(1):59-62.光滑念珠菌耐药性与患者年龄负性相关的原因分析这种光滑念珠菌随着患者年龄的增加而出现的耐药性减弱的原因还不明确，分析认为与中青年患者相比，尽管老年患者就医比例更高，但是他们接受干细胞移植、器官移植或预防性氟康唑治疗的比例更低另外，光滑念珠菌的定植在老年患者更为常见：这种定植反映出了与暴露于药物相比较，念珠菌菌种分布的改变与年龄的关系更加密切这种定植菌株通常为对氟康唑天然耐药菌株而非获得性耐药菌株PfallerMAetal.JClinMicrobiol.

2009Oct;47(10):3185-90.目录真菌感染流行病学—非白念珠菌发病率增加非白念珠菌耐药性数据分析非白念珠菌耐药性机制适合我国临床的抗真菌早期诊疗策略抗真菌早期治疗的药物选择原则除了要考虑不同部位真菌感染的流行病学因素外，抗菌药物要有效的控制感染，必须在感染部位达到有效的抗菌浓度决定药物组织浓度(即影像药物的分布)的因素包括药物血浆蛋白结合以及透过体内各种特殊屏障的能力此外，应根据患者的生理、病理、免疫等状态合理用药AmBLAB氟康唑伊曲康唑a伏立康唑卡泊芬净米卡芬净蛋白结合率%>95>951099.8589799脑脊液穿透率%0-4<5>60<1060<5<5眼组织穿透率%0-38cd0-38cd28-75cd10c38c0c<1d尿液穿透率%e3-204.5901-10<2<2<28年制《药理学》教材.第1版Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43(suppl1):S28-39.如何把握早期治疗？念珠菌感染高度怀疑对象临床感染表现危险因素存在明确的感染灶广谱抗生素治疗无效存在真菌感染危险因素目前无真菌学确切依据C