中国医科大学药理学-抗高脂血症药

Cardiovascularpharmacology药理教研室任婕ChinaMedicalUniversity

调血脂药和抗动脉粥样硬化药

AntiatheroscleroticDrugs

【AS与CHD发病进程】1.调血脂药

血浆中所含的脂类胆固醇（Ch）甘油三酯（TG）磷脂（PL）FFA＋载脂蛋白（apo）脂蛋白系统（LPs）血浆乳糜微粒（CM）极低度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）中密度脂蛋白（IDL）高密度脂蛋白（HDL）apoAB、C、D、ELDLCMVLDLHDL【脂蛋白的临床意义】【脂蛋白的临床意义】CM可能与AS有关。VLDL水平升高是CHD的危险因子。IDL一直被认为具有致AS作用。LDL是首要的致AS因子。经过氧化或其他化学修饰后的LDL,具有更强的致AS作用。HDL被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白,

是冠心病的保护因子。2.血浆脂质代谢紊乱或高密度脂蛋白（HDL）浓度＜正常——都称为血浆脂质代谢紊乱。血浆脂蛋白的极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）中间密度脂蛋白（IDL）浓度＞正常浓度临床高脂血症的分类临床分型脂蛋白升高的种类血脂变化脂质来源与AS的关系ICMTG↑↑↑，TC↑外源无关IIaLDLTC↑↑内源明显促进IIbVLDL，LDLTG↑↑，TC↑↑内源明显促进IIIIDLTG↑↑，TC↑↑内源促进IVVLDLTG↑↑内源促进VCM，VLDLTG↑↑，TC↑内源和外源不明注：TG为甘油三酯，TC为总胆固醇一、降低TC和LDL的药物1.他汀类洛伐他汀2.胆汁酸结合树脂考来烯胺3.酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药甲亚油酰胺二、降低TG及VLDL的药物贝特类吉非贝齐烟酸阿西莫司三、降低LP（a)---脂蛋白的药物第一节调血脂药（一）、HMG-CoA还原酶抑制药

3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzymeA，HMG-CoA）还原酶抑制药是治疗高胆固醇血症的新一代药物，也称他汀类（statins）洛伐他汀普伐他汀辛伐他汀

已酰辅酶A已酰已酰辅酶AHMG-CoA合成酶HMG-CoA

还原酶羟甲戊酸胆固醇他汀类药物(-)1.调血脂作用及机制抑制HMG-CoA还原酶的活性，而有效地减少或阻断体内胆固醇ch的合成；LDL受体代偿性↑或活性↑，↓LDL、VLDL和TG，还能够升高HDL↑药理作用2.非调血脂作用改善EC功能，提高EC对扩血管物质的反应性抑制VSMCs的增殖和迁移，促凋亡减少A壁巨嗜细胞及泡沫细胞的形成AS斑块稳定和缩小。血浆C反应蛋白↓，减轻AS的炎症反应抑制单核细胞-巨嗜细胞的黏附和分泌功能抑制血小板聚集和提高纤溶活性临床应用

主要用于：杂合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血症，也可用于2型糖尿病和肾病综合征引起的高胆固醇血症。可与胆汁酸结合树脂合用不良发应：不良反应的发生率很低，肝功、肌病（二）胆汁酸结合树脂降血脂机制是阻止胆汁酸从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇随粪便排出，消耗胆固醇，降低TC和LDL-C.应用较多的是阴离子碱性树脂。考来烯胺(Cholestyramine，消胆胺)降低TC，LDL-C，apoB;HDL、TG和VLDL变化小。与胆汁酸呈不可逆的结合，阻滞胆汁酸在肠道的重吸收；减少脂类吸收；减少ch，LDL受体增加，降低血浆TC和LDL【临床应用】II型高胆固醇血症，适合于Ⅱa、Ⅱb家族性杂合子高脂蛋白血症，对纯合子家族性高ch血症无效。一般需与其它降血脂药（如烟酸）联合使用，以增加协同作用。不良反应便秘，干扰肠腔内药物吸收考来替泊（降胆宁）二、降低TG及VLDL的药物贝特类吉非贝齐烟酸阿西莫司是从氯贝丁酯（clofibrate）衍生出来的一类化合物，包括吉非贝齐（gemfibrazil），苯扎贝特（bezafibrate）、非诺贝特（fenofibrate）、环丙贝特（ciprofibrate）等。贝特类(fibrates)药理作用1．调脂：明显降低病人血浆TG的水平，同时也降低TC，LDL-C、VLDL-C，升高HDL-C的水平。2．抗凝血、抗血栓和抗炎作用→抗AS作用机理1．抑制脂肪酸合成。通过抑制脂肪酸合成的限速酶即乙酰辅酶A羧化酶，减少FFA进入肝脏的量，使肝脏合成的TG、VLDL减少。2.增加血浆中脂蛋白脂肪酶（LPL）的的活性，使CM和VLDL的分解代谢加快;促进LDL清除。3.增加HDL的合成，减慢HDL的清除，促进胆固醇逆向转运——贝特类可能是核受体-过氧化物酶体增殖激活受体α（peroxisomeproliferatorsactivatedreceptor，PPAR-α）的激动药，调节基因表达，降低apoCⅢ转录、增加LPL和apoAⅠ的生成。降低凝血因子的活性，减少纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1)的产生。临床应用原发性的高TG血症，适用治疗Ⅲ型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症，对降血中TG有强大作用，2型糖尿病的高脂蛋白血症烟酸（nicotinicacid，尼克酸）

1．降低TG

VLDLLDL

。烟酸→cAMP↓水平→脂肪酶的活性↓，抑制了脂肪细胞的脂解作用。肝合成和释放VLDL↓。

2．升高血浆HDL。TG↓→HDL分解↓。抑制TXA2，PGI2↑→抗血小板聚集，扩血管。

烟酸类临床应用广谱的调血脂药，对IIb和IV型高脂血症最好。注意胃溃疡。合用阿司匹林他汀类胆汁酸结合树脂贝特类烟酸【动脉粥样硬化的发病机理】脂源性学说内皮细胞损伤学说细胞因子学说氧化学说癌基因学说2.抗氧化药3.多烯脂肪酸类4.粘多糖和多糖类【ox-LDL在动脉粥样硬化形成中的作用

】氧自由基可使血管内皮损伤，氧化型LDL（ox-LDL）是引起动脉粥样硬化的重要因素之一。普罗布考（probucol）抗氧化作用强，可分布到体内的各种脂蛋白，阻止它们被氧化，减少ox-LDL形成。

抑制HMG-CoA还原酶的活性，阻断体内胆固醇的合成。抗氧化剂主要用于治疗各型高胆固醇血症，可降低纯合子型和杂合子型家族性高胆固醇血症维生素E多烯脂肪酸类（polyenoicfattyacid）也称为多不饱和脂肪酸（polyunsaturatedfattyacids，PUFAs），主要分n-3及n-6两大类。

n-3型多烯脂肪酸包括二十碳五烯酸（eicosapentaenoicacid，EPA）、二十二碳六烯酸（docosahexaenoicacid，DHA）主要来源于海洋的动植物。

1.调血脂作用2.保护心血管作用n-6型：包括亚油酸（linoleicacid）和γ-亚麻油酸（γ-linolenicacid）等，主要存在于天然的植物油中，降脂作用较弱。粘多糖和多糖类肝素(heparin)除了具有抗凝血作用，还有调血脂、抗血小板、抗炎、防止血栓形成、中和血管活性物质，保护动脉内皮、阻滞血管VSMC转移增殖等与抗AS有关的药理作用。低分子量肝素(lowmolecularweightheparin，LMWH)，如依诺肝素（enoxaparin），氟烯肝素（fraxiparin），替地肝素（tinzaparin）等，抗凝血作用明显减弱，抗血栓形成作用相对增强。天然类肝素冠心舒end强心苷治疗心房纤颤的机制主要是：A缩短心房有效不应期B抑制房室传导减慢室率C抑制窦房结D降低浦肯野纤维自律性E以上都不是强心苷慢性中毒早期出现最常见的症状是：A厌食，恶心，呕吐等胃肠道反应B房室传导阻滞C室性早搏D心室纤颤E阵发性室性心动过速具有中枢降压作用的药物是：A肼屈嗪

B胍乙啶C硝普钠

D吡那地尔E可乐定用哌唑嗪降压不引起心率加快的原因是：A阻断α1受体而不阻断α2受体B阻断α1与α2受体C阻断α1与β受体D阻断α2受体E以上均不是Ⅰ类抗心律失常药物为：A钙通道阻滞药

B钠通道阻滞药

C肾上腺素受体阻断药D选择地延长复极过程的药物E以上均不是治疗阵发性室上性心动过速的最佳药物：