乳腺癌的辅助内分泌

抗肿瘤激素

－乳腺癌内分泌治疗1分子靶向生物治疗手术放疗内分泌治疗化疗治疗方法2乳腺癌治疗中的三把利剑

手术仉式之剑3乳腺癌治疗中的三把利剑

化疗赵式之剑4乳腺癌治疗中的三把利剑

放疗王式之剑5乳腺癌治疗中的多情剑

内分泌女人之剑6内分泌治疗狭义：广义：本质就是利用激素治疗乳腺癌71896年

Beatson用卵巢切除术治疗乳腺癌肺转移1939年

Ulrich用雄激素治疗乳腺癌1940年

Haddow用雌激素治疗乳腺癌1945年

Huggins用肾上腺切除术治疗转移性乳腺癌1966年

Jensen发现雌激素受体(ER)1977年

FDA批准三苯氧胺上市1992年高选择性芳香化酶抑制剂兰他隆上市1981年氨鲁米特(AG)用于乳腺癌治疗1984年甲地孕酮(MA)用于转移性乳腺癌治疗1998年第三代高选择性芳香化酶抑制剂上市内分泌治疗的历史

2002年FDA批准瑞宁得用于治疗早期乳癌8几个基本概念ER、PR激素受体依赖性乳腺癌非激素受体依赖性乳腺癌绝经9受体状态与内分泌治疗疗效受体状态

有效率（％）ER＋，PR＋60～70ER＋，PR－30～40ER－，PR＋30～40ER－，PR－＜10受体状态不明20～3510绝经112011NCCN指南：绝经标准双侧卵巢切除术后；年龄≥60岁；年龄<60岁，没有接受化疗、三苯氧胺、托瑞米芬和卵巢功能抑制治疗，自然停经12个月或以上，且血E2、FSH达到绝经后水平；年龄60岁以下，接受三苯氧胺、托瑞米芬治疗，血E2、FSH达到绝经后水平；正在接受LH-RH类似物或激动剂治疗的患者无法判定是否绝经；正在接受辅助化疗的绝经前妇女，停经不能作为判断绝经的依据。NCCNBreastCancerGuideline,Version2.200712√√13绝经前妇女生理垂体下丘脑卵巢肾上腺正常的靶器官、

激素受体阳性的肿瘤雌激素雄激素雌激素FSH-卵泡雌激素LH-黄体生成素ACTH-肾上腺皮质激素GnRH-促性腺激素释放激素14绝经后妇女生理垂体下丘脑卵巢肾上腺正常的靶器官、

激素受体阳性的肿瘤雄激素雌激素FSH-卵泡雌激素LH-黄体生成素ACTH-肾上腺皮质激素GnRH-促性腺激素释放激素负反馈15乳腺癌内分泌药物治疗作用机理

下丘脑

垂体

卵巢/睾丸LHRH雄激素LHFSHLHRHa

肾上腺

芳香化酶抑制剂雌激素三苯氧胺Faslodex16内分泌（激素）药物分类另外还包括：４．孕酮类药物５．雌激素６．雄激素

根据其作用机制可分为三类：选择性雌激素受体调变剂（Selectiveestrogenreceptormodulator,SERMs）芳香化酶抑制剂（AromataseInhibitors,AIs）卵巢去势：LH-RH类似物17选择性雌激素受体调变剂SERMs

机理：与雌激素竞争激素受体，阻断雌激素相关基因的表达，使癌细胞维持在G1期，减慢细胞的分裂和生长。（１）雌激素衍生物，如三苯氧胺，托瑞米芬；（２）其他非甾体复合物，如雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬；疗效均不优于三苯氧胺，故不常用（３）甾体类复合物，极高抗雌激素作用，如氟维司群18三苯氧胺(他莫昔芬)19作用机理他莫昔芬为非固醇类抗雌激素药物。其结构与雌激素相似，存在Z型和E型两个异构体。两者物理化学性质各异，生理活性也不同，E型具有弱雌激素活性，Z型则具有抗雌激素作用。当其与雌激素受体结合后，可诱导改变受体的三维空间形状，阻止受体与DNA上的雌激素反应成分相结合，使转录等过程不能进行，从而抑制激素依赖性乳腺肿瘤细胞的生长。20药理作用对ER阳性患者有效率可达60％，对ER阴性患者有效率低于10％。减少对侧乳腺癌发生的作用。类似雌激素作用

减少绝经后妇女骨质疏松及骨折的发生；调节血脂，降低绝经后妇女心血管疾患的发生率21临床应用早期乳腺癌手术后的辅助治疗晚期乳腺癌的姑息治疗乳腺癌的预防其他恶性肿瘤：如卵巢癌、子宫内膜癌、肾癌和黑色素瘤。推荐剂量为10mg，Bid。辅助治疗5年。增大剂量不提高总体生存率和无病生存率，而毒性却大大增加。22不良反应常见不良反应面部潮红、恶心、呕吐等，发生率约25%。较少见的不良反应月经不规则、阴道出血、白带增多、外阴瘙痒和皮炎等。肝损伤？高剂量长期应用可致视力障碍严重的不良反应:子宫内膜癌的发生。建议长期服用的患者，每年至少进行1－2次子宫B超或内膜活检。血栓形成23托瑞米芬(Toremifene,法乐通)24SERMs分子结构

法乐通

三苯氧胺25雌激素受体调节剂（SERMs）临床前比较

法乐通三苯氧胺分子结构氯原子不易产生易产生

DNA结合物质量标准E型异构物＜0.1%≤0.5%

药动模式优越类雌作用较低较高（抗雌/类雌）比优越较低药物分析杂志1998年7月18日18卷4期

OriondataonFile2002

26药理作用托瑞米芬与雌激素竞争性地与乳腺癌细胞浆内雌激素受体相结合,阻止雌激素诱导的癌细胞DNA的合成及增殖。大剂量托瑞米芬，显示出托瑞米芬有非雌激素依赖的抗肿瘤作用。还可能有其它抗癌机制（改变肿瘤基因表达、分泌生长因子、诱导细胞凋亡及影响细胞动力学周期）。27抗雌激素结合部位（AEBS）特殊蛋白双向性药理（BiphasicAction）

法乐通 常规剂量 大剂量

60mg/日 >180mg/日~240mg/日 ≤1μmol/l ≥5μmol/lAnti-E Non-Anti-E抗雌激素作用

非抗雌激素作用 大剂量三苯氧胺没有 与AEBS蛋白结合作用tumouristatic Oncolytic肿瘤细胞停止生长 肿瘤细胞死亡雌激素受体蛋白（ER）

肿瘤细胞Lancet1987.Sept;1228适应症适用于治疗绝经后妇女雌激素受体阳性/或不详的转移性乳腺癌29Faslodex氟维司群30Faslodex氟维司群

雌激素受体下调剂，能降解雌激素受体蛋白，下调肿瘤细胞内ER、PR水平。剂型：250mg水针剂用法：250mg肌注，每4周一次。主要不良反应：与注射次数相关的注射部位红肿，疼痛。31雌二醇CoactivatorAF1EREEE+AF1+AF2ACTIVEReceptordimerizationNuclear

localizationof

fullyactiveERtoERE

CoactivatorERERNAPOLIIFULLY

ACTIVATEDTRANSCRIPTION(tumorcell

division)AF1andAF2recruit

coactivatorsEAF2AF1EAdaptedfrom:WakelingAE.Endocr-RelatCancer2000;7:17–28.雌激素与受体的结合32他莫昔芬CoactivatorAF1ER+ERERNAPOLIIPARTIALLY

INACTIVATEDTRANSCRIPTION(reducedrateof

tumorcell

division)TTTTTAF1氟维司群AF1ER+AttenuateddimerizationReduced

nuclear

localization

ofinactive

ERtoEREERERNAPOLIINO

TRANSCRIPTION(notumorcell

division)No

coactivatorrecruitmentAF1+AF2INACTIVEFFFFFACCELERATEDRECEPTORDEGRADATIONAdaptedfrom:WakelingAE.Endocr-RelatCancer2000;7:17–28.他莫昔芬和氟维司群的作用机制33氟维司群氟维司群是一种全新的雌激素受体下调剂氟维司群为绝经后晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择氟维司群是唯一的在既往内分泌治疗失败后，可以在超过40％的患者中体现临床获益的抗雌激素剂氟维司群是第一个至少和第三代芳香化酶抑制剂同样有效的抗雌激素药物34芳香化酶抑制剂(AI)35芳香化酶抑制剂的作用机制胆固醇第三代芳香化酶抑制剂作用部位KuererHM,etal.JSurgOncol.2001Jun;77(2):139-47.皮质醇醛固酮雌酮雌二醇睾酮雄烯二酮非选择性芳香化酶抑制剂选择性芳香化酶抑制剂36芳香化酶抑制剂作用机制抑制雄激素转化成雌激素，从而降低雌激素水平，减少对细胞的刺激；抑制肿瘤细胞内的芳香酶活性，有助于抑制肿瘤细胞的生长。37芳香化酶抑制剂的分类按结构分类可逆的非甾体类：氨鲁米特、来曲唑、阿那曲唑不可逆的甾体类：福美司坦、依西美坦按选择性分类第一代；氨鲁米特第二代：福美司坦第三代：来曲唑、阿那曲唑、依西美坦。38第三代芳香化酶抑制剂的机制区别JMichaelDixon,ExpertRev.AnticancerTher:2(3),267-275(2002)。阿那曲唑甾体类非甾体类依西美坦来曲唑机制灭活剂抑制剂底物结合位点亚铁血黄素结合位点不可逆的共价键结合可逆的离子键结合芳香化酶水平芳香化酶水平39第三代芳香化酶抑制剂的药效比较40孕酮类药物41机理通过负反馈抑制垂体前叶分泌催乳素、促黄体生成素（LH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）；大剂量对敏感细胞直接有细胞毒作用，使细胞内的雌激素受体不能更新，使ER在细胞核内蓄积，从而对抗雌激素对乳腺及子宫内膜的作用，以发挥抗癌作用。对ER、PR阳性者的有效率为50％左右，对ER阴性也有20％－30％的有效率，而且对TAM无效或TAM治疗失败者也有一定疗效。42临床应用主要用于晚期和复发性乳腺癌的治疗。对皮肤及软组织转移者疗效较好，对骨和内脏转移者疗效稍差。同时具有改善食欲，保护骨髓的作用，与化疗药物同用尚有助于减轻后者的不良反应。副作用：食欲增强引起肥胖，乳房疼痛，性器官出血等。常用的药物：甲孕酮、甲地孕酮作为抗肿瘤激素时，两者机理相似43不良反应及禁忌症副作用：乳房胀痛、溢乳、阴道出血、月经改变、闭经、水肿、宫颈糜烂程度及宫颈分泌物改变等禁忌症血栓性静脉炎、血栓性疾病严重肝功能不全流产原因不明子宫出血对醋酸甲羟孕酮过敏有可能出现高血钙症44雌激素生理剂量会刺激乳腺癌细胞生长，而治疗剂量却能抑制癌细胞增殖。而对绝经后5年以上效果较好。常用于治疗绝经后5年以上患者。ER(+)OR达55%-60%。临床应用的雌激素制剂为已烯雌酚：5mg,每日3次。目前极少应用。45雄激素

雄激素可抑制垂体的促生殖腺激素，从而抑制FSH及LH，使乳腺组织萎缩。雄激素注入体内后转化成雌激素，进一步与雌激素受体结合，从而减少雌激素对乳腺的刺激。药用剂量时可使雌激素受体由细胞质转向细胞核内防止细胞内雌激素受体的再合成，从而抑制DNA的合成对绝经后妇女比绝经前者好，对晚期乳腺癌有一定的疗效，治疗骨转移较软组织转移效果好。46常用雄激素丙酸睾丸酮：50－100mg肌肉注射，每周2－3次，总量一般小于6g；二甲睾酮：5mg，每日4次。47内分泌治疗药物小结

月经状况

治疗药物绝经前醋酸戈舍瑞林(Goserelinacetate,zoladex),醋酸亮丙瑞林(Leuprolideacetate）绝经后氨鲁米特，瑞宁得(Anastrozole,Arimidex)，来曲唑(Letrozole)

依西美坦(Exemeestane）各种年龄他莫昔芬，孕激素48内分泌治疗的临床应用晚期转移性乳腺癌的治疗术后辅助治疗新辅助治疗49晚期乳癌的内分泌治疗50首次复发部位

部位

百分比

中位生存期骨