糖尿病肾病诊断治疗进展

糖尿病肾病的诊治西安交通大学第二医院肾病科张星映DiagnosisandTreatmentofDiabeticNephropathy第一页，共80页。内容1

234危害性及流行的趋势病理及分期临床表现诊断与鉴别诊断45治疗及本卷须知第二页，共80页。糖尿病的主要危害DM的主要微血管病变1型和2型DM最常见的合并症之一终末期肾衰（ESRD）的重要原因DM病人尤其是年轻的1型DM病人死亡的主要原因第三页，共80页。糖尿病终末期肾衰—死亡重点因素2型糖尿病病人大约经过10年后大约有20~40%的病人可能发生糖尿病肾病，糖尿病肾病变是一种严重的微血管并发症，是糖尿病的主要死亡病因之一。第四页，共80页。全球糖尿病发病人数趋势图第五页，共80页。糖尿病发病趋势第六页，共80页。糖尿病发病人数趋势图第七页，共80页。糖尿病的发病率第八页，共80页。糖尿病肾病的病理代谢紊乱所致的肾小球硬化有结节性的糖尿病肾小球硬化、弥漫型糖尿病肾小球硬化渗出性损害，肾间质的纤维化及肾小管萎缩肾小动脉硬化第九页，共80页。正常肾小球第十页，共80页。弥漫性糖尿病肾小球硬化症，

GBM增厚，系膜基质增多〔HE×400〕第十一页，共80页。结节性的糖尿病肾小球硬化症，

系膜基质重度增生〔Masson×400〕第十二页，共80页。糖尿病肾小球硬化症，肾小囊滴状病变〔↑〕(HE×400)第十三页，共80页。

糖尿病肾小球硬化症肾小球毛细血管动脉瘤样扩张

〔↑〕〔Masson×400〕

第十四页，共80页。糖尿病肾小球硬化症，IgG沿毛细血管

壁线样沉积〔荧光×400〕第十五页，共80页。第十六页，共80页。第十七页，共80页。Mogensen分期Ⅰ期：肾小球高滤过和肾脏肥大期。GFR约150ml/min。无明显组织病理学损害。Ⅱ期：正常白蛋白尿期。尿蛋白排泄率〔UAE〕<20µg/min或<30mg/24h;GFR增高或正常约130~150ml/min肾小球基底膜〔GBM〕开场增厚和系膜基质增加。临床病理表现与分期第十八页，共80页。临床病理表现与分期Ⅲ期：早期DN，微量白蛋白尿期UAE≥20µg/min或≥30mg/24h;GFR大致正常约130ml/min;GBM增厚和系膜基质增加明显，部分小球结节性硬化。Ⅳ期：临床DN，大量白蛋白尿期UAE≥200µg/min或≥0.5g/24h;GFR明显下降约60～130ml/min;结节性肾小球硬化，毛细血管腔闭塞，肾小动脉硬化、玻璃样变，肾小球部分荒废。第十九页，共80页。临床病理表现与分期Ⅴ期：ESRD期〔尿毒症期〕GFR呈进展性下降，晚期<10ml/min大量蛋白尿，肾小球广泛硬化、荒废。第二十页，共80页。糖尿病的诊断患者的主诉：三多一少消瘦〔排除甲亢、肿瘤、长期的腹泻、个别的系统性硬化症病早期表现为消瘦、肾脏的小动脉玻璃样变，和SCL-70阳性〕患者的主诉：三多一少肥胖型的患者并未出现明显的无病症一多〔活动量减少，饮食量大的患者注意排除甲亢〕第二十一页，共80页。DN的诊断UAE20-200µg/min(30-300mg/24hr)即微量蛋白尿期，临床诊断为早期DN。出现微量白蛋白尿时，平均病程已超过五年。第二十二页，共80页。微量蛋白尿最新认识相关研究1.新的免疫检测法ComperWD的报道:微量蛋白尿传统的免疫检测法可能低估了尿白蛋白的浓度。目前所用的检测方法：〔放射免疫法〕和高效液相色谱法的总和等于免疫反响性和免疫无反响性蛋白尿的总和。

－KidneyInt2004May;65(5):1850-1855第二十三页，共80页。从微量蛋白尿预测DN相关研究ComperWD对T2DM634个尿样进展检测结论：T1DM病人进展到微量蛋白尿的时间病史均数为为年T2DM进展到微量蛋白尿的时间为～年,均数为年,其可信度为95%－KidneyInt2004May;65(5):1850-1855第二十四页，共80页。微量蛋白尿进展到DN相关研究BrunoGetal1108名随访者进展了检查,时间中位数年，年龄为68±10，患病时间±年〔18.23%〕,DN为202例，发病率37/1000人/年,可信度95%结论：3.7%的DM病人每年进入DN，微量蛋白尿的42％风险率进展到DN,,其他独立的预测信号为〔2H-A-F〕HbA1c,HDL，ApoB,andFIB.

-DiabetesCar2003Jul;26(7):2150-5第二十五页，共80页。尿液的采集及检测的方法过夜晨尿标本准确；至少应在6个月内连续查3次尿，其中2次UAE20-200µg/min方可诊断；放免法较为敏感(传统的认识)；＋高效液相色谱法(假如不做怎么办？)标本4℃条件下保存！！第二十六页，共80页。鉴别诊断UEA持续大于200μg/min或常规尿蛋白定量＞0.5g/24h,即诊断为临床糖尿病肾病,应注意鉴别糖尿病的合并以下情况,尤其对DM病史<6年者。糖尿病伴发的泌尿系感染(如肾盂肾炎)患者同时伴有尿急、尿频、腰痛。尿菌检查阳性抗感染后尿蛋白减少或定性检查为阴性。糖尿病人合并呼吸道、消化道感染、可使尿蛋白排出增多第二十七页，共80页。鉴别诊断严重的血尿注意排除肾乳头坏死、肾肿瘤。如有明显的血尿、蛋白尿、高血压且病程＜5-10年应注意免疫复合物介导的肾炎，应做眼底检查，必要时做肾穿刺活检。疑及肾小球肾炎有肾穿刺指征。第二十八页，共80页。糖尿病肾病合并非糖尿病肾脏病变张波刘志红等人报道114例患者。结果糖尿病肾病患者中有14.9%的患者(n=17)合并非糖尿病肾脏病变,男性13例,女性4例,平均就诊年龄为(51±10.2)岁,31～65岁。中华老年多器官疾病杂志2002年12月第1卷第3期第二十九页，共80页。运动后β2-MG升高对DN预测β2-微球蛋白〔β2-MG〕的改变糖尿病人的尿蛋白阴性,在运动后的30min和60min尿中β2-MG明显增加其后可能在5年后发生DN第三十页，共80页。如何保护T2DM肾脏的贮备力Guizar,JM肾功能的贮备力Functionalrenalreserve(FRR)FRR是诊断潜在的DN一个重要的工具。FRR：肾容量〔防感染空饮食〕微量尿蛋白〔胰岛素〕GFR〔过劳肾损伤〕高脂血症〔调整〕胰岛素抵抗(节食运动)高滤过〔低盐低蛋白

低蛋白饮食可能是饮食治疗保护FRR的手段之一第三十一页，共80页。肾活检适应征

临床考虑DN而无视网膜病变,病程＜10年者,因DN几乎合并视网膜病变,可进展肾穿以除外其它病变。第三十二页，共80页。肾盂静脉造影和血管造影易引起肾衰，尤其是年龄＞50岁，病程＞10年，原有糖尿病合并症者应特别慎重，肾衰一般发生在检查操作后48-72h.肾盂静脉造影和血管造影处理注意肾功能用非离子型造影剂用前做过敏试验水化治疗3~5日，多饮水，必要时输液保护肾小管发生肾衰竭及时治疗第三十三页，共80页。糖尿病肾病的诊断第三十四页，共80页。1型糖尿病=Ⅰ型糖尿病2型糖尿病=Ⅱ型糖尿病糖尿病病因学分类〔WHO。1999〕1.1型糖尿病：A自身免疫性B特发性2.2型糖尿病3.其他特异性4.妊娠糖尿病糖尿病病因学分类(WHO,1999)第三十五页，共80页。糖尿病的诊断标准(WHO,1999)静脉血浆葡萄糖值mmol/L(mg/dl)空腹血糖随机血糖OGTT2h血糖糖尿病≥126(7.0)≥11.1(200)≥11.1(200)血糖稳定损害空腹血糖受损6.1(110)~7.0(126)糖耐量减退7.8(140)~11.1(200)正常＜6.1(110)＜7.8(140)第三十六页，共80页。早期诊断DNUAE20-200µg/min(30-300mg/24hr)即微量蛋白尿期，临床诊断为早期DN。出现微量白蛋白尿时，平均病程已超过五年。〔放射免疫即免疫反响性〕和高效液相色谱法的总和等于免疫反响性和免疫无反响性蛋白尿的总和。第三十七页，共80页。糖尿病肾病的诊断糖尿病病史〔8~10年〕20~40%患者可发生肾脏早期损害指标〔尿微量白蛋白，IgG〕视网膜病变(糖尿病眼底视网膜背景性改变)DM病人如能排除其他原因引起的肾脏损害，出现持续性或间歇性蛋白尿，要注意排除肾性糖尿，肾功能不全即要考虑DN的诊断。假设伴有DM特异性视网膜病变，DN诊断确定肾脏病理表现第三十八页，共80页。DN的治疗饮食控制运动疗法药物治疗第三十九页，共80页。DN的饮食治疗早期限制蛋白质摄入量。适量的蛋白〔日〕减慢GFR下降速度。低白蛋白血症和浮肿患者，除限制钠盐外，以每日0.6g/kg优质蛋白为主；适量增加碳水化合物的摄入量，保证足够热卡，以防止蛋白质和脂肪分解增加；服用-酮酸或羟酸，通过转氨酶作用生成各种必需氨基酸，减少氮质代谢产物。第四十页，共80页。饮食处方主食，主食量〔两〕=标准体重；这是按轻体力劳动强度制定的一个根底量。标准体重Kg=身高-100，劳动强度应分为轻、中、重三个等级挡次。增加一个等级劳动强度主食加两。劳动强度按照轻、中、重划分.实际体重，如比标准体重每增加5kg那么减主食1两，减少5公斤加主食1两.主食量特别大者可采取阶梯性下调不可一步位。第四十一页，共80页。饮食控制举例举例：某男，身高172cm，体重82Kg

标准体重应为172－100＝72Kg82-72=10Kg105=2(两)主食量＝标准体重＋1－2

10该患者的主食量=72/10+1-2=6.2(市两)因患者超过正常体重10Kg,故需要-2第四十二页，共80页。控制血糖DN早期和进入ESRD前的治疗尤为重要。严格控制血糖在非临床DN期具有预防肾脏病变进展的作用。对已有临床DN的患者，保持正常的血糖程度似不能阻滞或逆转肾病的进展，因此应充分认识早期防治的重要性。第四十三页，共80页。药物治疗口服降糖药双胍类降糖药肾功能正常时，推荐使用；轻度肾功能不全时，应严格制止使用，该类药可引起乳酸性酸中毒。磺脲类降糖药禁用长效类，其可引起严重持续性低血糖；GFR<30ml/min,禁用磺脲类；第四十四页，共80页。磺脲类降糖药糖适平(Gliquidone,Glurenorm)

首选第二代磺脲类降糖药吸收快而完全，该药主要在肝脏代谢，形成羟基化和甲基化代谢产物美吡达(Glipizid)代谢产物部分由肾脏排出，其代谢产物活性弱，故不易引低血糖反响。(瑞怡宁，灭糖尿)第四十五页，共80页。糖酐酶抑制剂减轻餐后高血糖；不引起肌酐升高，DN肾功能正常和轻度肾功能不全时可应用阿卡波糖(acarbose);明显肾功能减退常伴有胃肠道病症，可加重不良反响。第四十六页，共80页。胰岛素增敏剂-噻唑烷二酮类吡格列酮是噻唑烷二酮类抗糖尿病药物，属胰岛素增敏剂，糖尿病患者慎用，膀胱癌的患者禁用。可从小剂量开场15mg每日一次可与胰岛素、磺脲类、或者双胍类合用，肾损害的患者:单用本品不需调整剂量，故对此类患者本品不宜于二甲双胍合用。18岁以下的人群患者、儿童勿服。本品不宜用于T1DM或DM酮症酸中毒患者，水肿、严重心衰患者患者慎用。第四十七页，共80页。胰岛素的应用胰岛素强化疗法：可明显降卑微血管病变的发病率，临床疗效优于常规的胰岛素疗法；应亲密监测血糖程度以调整胰岛素用量。单纯饮食和口服降糖药控制不佳并已有肾功能不全患者，尽早使用胰岛素血糖波动大、不稳定的Ⅰ型DM患者，应使用胰岛素泵或胰岛素注射，进展胰岛素强化治疗。第四十八页，共80页。胰岛素的应用肾衰时，肾小管对胰岛素的降解明显减少，血浆胰岛素半衰期延长，胰岛素应用剂量应相应减少。原那么：首选短效；其次为中效；个体化治疗制止使用长效。第四十九页，共80页。胰岛素的用量用那种胰岛素第五十页，共80页。胰岛素的强化治疗目的血糖控制目的：空腹：≤6mmol/L三餐后2h：≤8mmol/L凌晨3时：～不发生低血糖HgbA1c4.4~8.0%血脂正常血压＜130/80mmHgBMI女＜24男＜25第五十一页，共80页。DCCT强化治疗的方案1983年—1989年美国的糖尿病控制与并发症试验〔Diabetescontrolandcomplicationstrial，DCCT〕强化治疗者采用外源性胰岛素输注泵或每日三次以上的胰岛素注射，并以屡次的血糖监测为指导。第五十二页，共80页。结论：强化治疗能有效地延缓1DDM患者视网膜病变，肾病和神经病变的发生和开展。2型糖尿病的微血管病理改变和1型糖尿病微血管的病理改变根本一样。从1993年年我们对大约420多例2型糖尿病肾病进展了胰岛素强化治疗。我们对年龄在40~65的2型糖尿病患者进展胰岛素的强化治疗与未行强化治疗的患者进展比较明显的延缓了患者视网膜病变，肾病和神经病变。第五十三页，共80页。Insuling强化治疗的方案·Kg-1d-1d-1剂量不变剩余胰岛素量的全部1/10剩余胰岛素量的1/2第一时间段3~5日第二时间段3~5日第三时间段3~5日每日三次每日三次每日三次所需胰岛素的1/2由患者叫护士或者自行注射

第五十四页，共80页。改进的强化治疗方法血糖监测及胰岛素用量每3～5日为一个时间段测血糖：每时间段第一日测空腹、三餐后2h凌晨3时。根据血糖程度调整胰岛素用量。胰岛素用量的调整方法:第一段，每日给患者所需胰岛素量的1/2第二段，每日再给所剩余需胰岛用量的1/2。第三段每日给所需胰岛素量的90-100%。第五十五页，共80页。改进的强化治疗方法每日所需胰岛素量的计算方法是：用进口的胰岛素用量一般为国产胰岛素的2/3亦可按以下公式计算：胰岛素IU=〔患者血糖值mmol/L—6/8〕×0.036×体重(kg)式中6/8为空腹-6/三餐后2h-8血糖值为葡萄糖mmol质量180×0.6(全身体液所占比值)÷3(3g葡萄糖需1U进口胰岛素)所得的一个常数第五十六页，共80页。举例说明某男性，46岁，体重70Kg，2型糖尿病患者分别测得早餐后2h血糖中餐后2h血糖晚餐后2h血糖分别为20mmol/L,26mmol/L18mmol/L分别计算出第一时间段三胰岛素量=〔20-8〕×0.036×70÷2=早餐前：15.12IU(15)中餐前22.68IU(22)晚餐前12.6IU(12)

第五十七页，共80页。这例患者治疗方案12IU15IU22IU早餐前中餐前晚餐前第五十八页，共80页。按3g尿糖给1u胰岛素(进口),但对肾糖阈增高减低者无参考价值(有肾小球硬化者)根据每餐前尿糖定性“+〞多少估计胰岛素用量,每个“+〞尿糖约需要进口胰岛素3个单位。例如：三餐前尿糖为+++++++++那么所需诺和灵用量,早餐前12IU，午餐前9IU晚餐前6IU第五十九页，共80页。胰岛素治疗的副作用和并发症全身反响：低血糖反响过敏反响：极少见，由IgE引起第六十页，共80页。用那种胰岛素第六十一页，共80页。1920193019401950196019701980199020001973单组分胰岛素1987人胰岛素1996胰岛素类似物1938NPHinsulin1953长效胰岛素胰岛素的开展史1923动物胰岛素B链A链SSSSSSSSSSSA-chainB-chain112130B29PROB28LYS第六十二页，共80页。强化治疗选用胰岛素建议动物胰岛素〔普通胰岛素〕与人胰岛素相比分子构造差异较大，生物学效应较差用量较大。偶尔有过敏，个别患者不能用。生物合成人胰岛素，未发现过敏与人胰岛素分子构造一样，效能一样，但在体内的达峰效应延迟，注射后半小时进食，半小时起效2~3小时达峰赖脯胰岛素与人胰岛素分子构造类似，进食前注射未发现过敏，15分钟内起效，1小时达峰，解决了顶峰延迟的问题第六十三页，共80页。Owensetal,19902400040008001200hr020404.06.08.0Insulin(mU/l)Glucose(mmol/l)

生理性的胰岛素分泌形式及与血糖的关系第六十四页，共80页。进餐正常2型糖尿病患者胰岛素分泌第一时相消失2型糖尿病血浆胰岛素正常人与T2DM患者胰岛素分泌曲线正常人胰岛素分泌第一时相第六十五页，共80页。胰岛素的选择2型糖尿病胰岛素分泌的第一时相的消失因此导致餐后的高血糖赖脯胰岛素能迅速的吸收并达峰，纠正第一时相的低胰岛素血症，有效平稳的降低餐后的高血糖。优泌乐50含50%的赖脯胰岛素+50%精蛋白锌赖脯胰岛素，不仅具有较好地控制餐后由于餐后第一时相的低胰岛素血症，降低餐后高血糖，同时可以纠正T2DM根底的高血糖。第六十六页，共80页。3002001000789101112123456789A.M.P.M.早餐午餐晚餐7550250根底胰岛素根底血糖胰岛素(mU/L)血糖(mg/dL)时间安康人胰岛素和血糖曲线第六十七页，共80页。4:0025507516:0020:0024:004:00BreakfastLunchDinnerPlasmaInsulinµU/ml)IdealBasal/BolusInsulinPattern8:0012:008:00Time第六十八页，共80页。2型糖尿病患者全天血糖变化时间(h)400300200100066101418222血浆葡萄糖(mg/dL)2型糖尿病患者

正常进餐进餐进餐20151050血浆葡萄糖(mmol/L)AdaptedfromPolonskyKSetal.NEnglJMed.1988;318:1231-1239.第六十九页，共80页。抗高血压治疗高血压，可加重尿蛋白的排出，加速糖尿病肾病的进展和肾功能的恶化，早期抗高血压的治疗可以减少尿蛋白的排出。一般糖尿病患者的降压目的是＜130/80mmHg；老年或伴严重冠心病的糖尿病患者血压目的是＜140/90mmHg。〔高血压指南〕抗高血压的结合用药：ACEI＋／—ARB＋CCB＋β-RI＋α1-RI＋利尿剂＋／—硝酸酯类第七十页，共80页。血管紧张素转化酶抑制剂DN最主要的治疗药物该类药对DN高血压及肾脏病变治疗具有特殊保护作用阻止血浆及肾组织内Ang-Ⅱ生成，改善肾血流动力学。抑制Ang-Ⅱ及部分多种细胞因子。抑制肾小球系膜细胞、纤维母细胞和巨噬细胞活性和过度增生，减轻肾间质纤维化。第七十一页，共80页。血管紧张素转化酶抑制剂抑制GBM增厚，防止硫酸肝素蛋白聚糖等负电荷丧失，减低膜通透性，减少UAE；对血压正常，已有持续性微量蛋白尿者亦可改善肾功能，减少UAE。增加骨骼肌对胰岛素敏感性，易于控制血糖。首选〔ACEI〕在降压的同时还能扩张肾小球出球动脉，从而降低肾小球内的压力,改善GFR和UAE常用卡托普利(captopril)12.5~25mgtidpo或赖诺普利(lisinopril)、盐酸贝那普利(benazeprilHCl)、福辛普利钠〔fosinoprilNa)10mgqdpo;肾功能不全患者，多项选择后