兰州大学第二医院心内科余静

会计学1兰州大学第二医院心内科余静高血压的流行病学概况高血压为心脑血管疾病最重要的危险因素之一约70%左右的心脑血管病发生及死亡与高血压相关。

高血压病的知晓率，治疗率及控制率均相对较低，而顽固性高血压更是加大了高血压病治疗的难度。如何控制顽固性高血压成为治疗的难点。第1页/共45页2008年AHA顽固性高血压诊疗的专家共识患者诊室血压>140/90mmHg(糖尿病或慢性肾病者>130/80mmHg),已按最佳剂量服用≥3种降压药物(最好包括一种利尿剂);或者患者诊室血压达到目标水平,但需服用≥4种降压药物。2010年中国高血压指南在改善生活方式基础上，应用了足量且合理联合的3种降压药（包括利尿剂）后，血压仍在目标水平之上，或至少需要4种药物才能使血压达标。2013ESH/ESC高血压管理指南患者经生活方式改善和使用包括利尿剂在内的三种降压药物联合治疗，在药物剂量和治疗时间均足够的情况下，血压仍不能达到（SBP<140mmHg,DBP<90mmHg）的高血压。[CalhounDA,etal.Circulation,2008,117(25):e510-26.[中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志，2011，39（7）：579—616.[ManciaG,etal.EurHeartJ,2013,34(28):2159-219.定义第2页/共45页顽固性高血压的流行病学概况2008年AHA发表声明，RH的全球患病率尚不知晓。横断面研究和高血压结局研究提示顽固性高血压患病率约20%-30%。ALLHAT研究的33000例高血压患者中,50%患者需要三种及三种以上降压药控制血压，其中15%为RH患者。“甘肃省高血压流行病学调查及防治对策研究”项目结果显示，2013年甘肃省15岁以上高血压患病率23.85%，RH患者约占16%。西班牙一项顽固性高血压临床特征研究表明顽固性高血压占高血压患者12%。2010年中国高血压指南发布，我国RH的发生率大约在5%-15%。CalhounDA,etal.Circulation.2008,117(25):e510-26.ALLHATOfficersandCoordinatorsfortheALLHATCollaborativeResearchGroup.JAMA.2002,288(23):2998-3007.delaSierraA,etal.Hypertension，2011，57(3):898-902中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志，2011，39（7）：579—616.第3页/共45页顽固性高血压常见的原因难以改变不良的生活方式（肥胖、酒精摄入过量、吸烟、食盐摄入过量等）白大衣高血压长期药物干预（NSAID、口服避孕药和甘草等）睡眠呼吸暂停综合征继发性高血压（原发性醛固酮增多症最多见）药物治疗的依从性差存在进展的不可逆性靶器官损害其他原因（精神因素、遗传因素等）中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志，2011，39（7）：579—616.第4页/共45页顽固性高血压（RH）的诊断第5页/共45页1.测压方法不当（如测量时姿势不正确、上臂较粗者未使用较大的袖带）；2.单纯性诊室（白大衣）高血压。（推荐选用24h动态血压监测）

诊断不当的顽固性高血压（RH）判断是否为假性顽固性高血压1999年英国高血压指南：24小时平均日间血压应用对等办公室血压，而不是按全部24小时平均血压，ABPM平均（日间）148/83mmHg=160/90mmHg(诊所血压),相差平均12/7mmHg。ABPM更全面的了解病人一日的血压变化，且高血压所致的靶器官损害与ABPM关系更密切，24小时SBP10mmHg,总死亡率约23%，心血管死亡率34%。RamsayLE,etal.BMJ(Clinicalresearched),1999,319(7210):630-5.EtoM,etal.HypertensionRes,2005,28(1):1-7.第6页/共45页包括与药物应用有关的原因

顽固性高血压（RH）的诊断患者依从性Resistanthypertension:resistancetotreatmentorresistancetotakingtreatmentBrownMJ.Heart(BritishCardiacSociety),2014,100(11):821-2.StrauchB,etal.Journalofhypertension,2013,31(12):2455-61第7页/共45页提高治疗依从性血清抗高血压药物浓度分析可用来判定患者的依从性。（HPLC-MS/MS）尿液分析药物浓度可用来分析患者依从性。单片复方制剂降压治疗能增强高血压患者的服药依从性。同时降低心血管危险事件的发生率。国内多项研究表明，社区高血压健康教育能提高高血压患者服药依从性。顽固性高血压（RH）的诊断StrauchB,etal.Journalofhypertension,2013,31(12):2455-61.TomaszewskiM,et.Heart,2014,100(11):855-61.GuptaAK,etal.Hypertension,2010,55(2):399-407胡雪芬

中国实用医药,2010,29:232-233.第8页/共45页顽固性高血压（RH）临床特征顽固性高血压WilliamsB.Lancet,2009,374(9699):1396-8.第9页/共45页确认对治疗抵抗：诊所BP≥140/90mmHg,糖尿病，冠心病，慢性肾病者BP≥130/80mmHg,。≥3种高血压药（包括利尿剂）均使用目标剂量。除外假性抵抗：是否依从医嘱治疗;是否正确测量;进行ABPM监测，或家庭血压测量，排除白大衣效应。明确改变生活方式因素：肥胖，缺乏体力活动，饮酒过量，高盐饮食，低纤维饮食等中断或限制干扰性药物（升压）：非甾体抗炎药，交感神经激动剂，口服避孕药，兴奋剂，甘草，麻黄素等筛查继发性高血压：原醛，慢性肾脏疾病，肾动脉狭窄，嗜铬细胞瘤，库欣综合征等评价靶器官损害，调整治疗方案，保护心脑肾重要器官顽固性高血压（RH）诊断流程第10页/共45页顽固性高血压（RH）的治疗第11页/共45页生活方式干预1.减轻体重

体重下降1kg，血压下降1mmHg。高血压肥胖病人减重10kg，血压75%达正常。2.合理膳食

限制钠盐摄入（顽固性高血压患者的理想盐量应低于4g/d，老年、肥胖和慢性肾病患者限盐更为获益），减少膳食脂肪等3.戒烟限酒4.增加体育运动

规律的有氧运动可使BP下降3-4mmHg5.减轻精神压力，保持心理平衡负性的心理反应会明显增加心血管风险第12页/共45页治疗不当的假性顽固性高血压（RH）降压方案不合理治疗方案不耐受疗效不佳血压波动副作用大血压不达标或波动药物不良反应方案执行度不高价格第13页/共45页顽固性高血压（RH）的药物治疗(1)作用机制不同降压作用可累加、协同或互补；(2)小剂量联合可减少单一用药时剂量过大导致的不良反应；(3)联合用药可钝化反调节，相互限制另一药物诱导的不良代偿；(4)有利于兼顾患者存在的多种危险因素与并存疾病；(5)改善患者的依从性与生活质量；(6)药物剂量的减少，可降低药物的费用。联合用药的优势第14页/共45页联合治疗的药理学依据

药物选择原则：容量RAS两级学说

Anti-V-drugs:Anti-R-drugs:减少容量:适用于高容量、低肾素型老年人、高盐摄入CCB，利尿剂抗交感、抗RAS:适宜年轻人、交感兴奋者、更年期女性、肥胖RAS激活的病理生理者：DM，CAD，HF，LVH等RAS-blockersβ-blockers第15页/共45页顽固性高血压（RH）的药物治疗GuidelinesThreedrugcombinationsJNC8CCB+thiazide+ACEIorARBASH/ISHCCB+thiazide+ACEIorARBAHA/ACC/CDCNotspecifiedCHEPNotspecifiedESH/ESCAddadrugfromanotherclassthiazidediuretic.CCB.ACEI.ARBorβ-blockerFranceCCB+thiazide+ACEIorARBNICECCB+thiazide+ACEIorARBTaiwanCCB+thiazide+ACEIorARBChinaCCB+ACEIorARB+thiazideORCCB+ACEIorARB+β-blockerORACEIorARB+thiazide+α-blockerInternationalGuidelineRecommendationsfor3-DurgCombinationTherapyinHypertension第16页/共45页顽固性高血压（RH）的药物治疗螺内酯(Spironolactone)inRH

Effectin1411ASCOTparticipantswhoreceivedspironolactone(ontopofrandomisedmedicationanddoxazosin)fortreatmentofhighBPwithavilableBPmeasurementsbefore(pre-),andduring(post-)spironolactonetreatment.MeanBPbeforeandduringspironolactonetreatmentChapmanN,etal.Hypertension2007,49,839-845第17页/共45页顽固性高血压（RH）的药物治疗合理使用利尿剂：利尿剂是最有效的控制难治性高血压的药物；对于难治性高血压，长效噻嗪类效果好，氯噻酮好于HCIZ；慢性肾脏疾病需选择泮利尿剂，能有效控制容量和血压；呋噻米降压，因为短效，建议日服3次，否则利尿作用短期消失促使肾脏水钠潴留，造成相反效果；联合方案中利尿剂剂量不足造成人为的RH。Cahoun，etal.Hypertension,2008,51:1403-1419第18页/共45页对利尿剂的误区只要用利尿剂就会引起代谢紊乱DM、糖耐量减低不宜用利尿剂尿酸升高不宜用利尿剂不同类型剂量的噻嗪类利尿剂，在降压和副作用之间无差异第19页/共45页顽固性高血压（RH）的药物治疗难治性高血压假性难治性高血压（测量问题，白大衣效应等）

消除影响血压控制的因素（OSAS，高盐，肾功能等）四药联合方案血压不达标第20页/共45页RH常见继发性高血压的处理症状高血压，肥胖，打鼾，疲乏,白天过度嗜睡。诊断呼吸睡眠监测，发现呼吸睡眠暂停-低通氧指数可下降26%，夜间血压明显升高，高于日间。治疗减重，戒酒，停中枢抑制剂，夜间正压通气。ACEI降低快速动眼相血压，减少呼吸暂停次数；α+β阻滞剂降低夜间血压及改善呼吸暂停。阻塞性呼吸睡眠综合征（OSA）Martínez-GarcíaMa等研究发现OSAS与RH患者24-hABPM升高密切相关JAMA2013;310(22):2407–15.2013第21页/共45页RH常见继发性高血压的处理症状可有低血钾，高血压相应症状。诊断低血钾诊断不敏感，顽固性高血压合并原醛的患者血钾多正常。采用血醛固酮/肾素比值（ARR）提高检出率，可疑者行肾上腺影像学检查。治疗腺瘤手术切除，双侧肾上腺增生可予大剂量螺内酯治疗。

原发性醛固酮增多症

在顽固性高血压患者中，原醛患病率更高达17%～23%。醛固酮分泌过多是导致心肌肥厚、心力衰竭和肾功能受损的重要危险因素。第22页/共45页RH常见继发性高血压的处理症状高血压<50%肾动脉杂音诊断多普勒超声、肾核素成像、CTA、MRA可用于筛查，明确诊断需肾动脉造影术。肾动脉管腔狭窄>=50%（正常肾血管直径）治疗顽固性高血压、肾功能恶化是肾动脉狭窄进行血管介入治疗或血管重建的适应征。肾动脉狭窄（RAS）90%的肾动脉狭窄是由动脉粥样硬化引起的，病变多发性，是老年患者最常见的继发性高血压病因。第23页/共45页NA升高，水钠重吸收增加、肾血管收缩,肾血流量减少，血压升高。激活醛固酮系统增加肾素分泌而升高血压。传入神经的过度兴奋可激活中枢神经系统，分泌加压素升高血压。交感神经向所支配的骨骼肌发放冲动的频率增强．骨骼肌血管收缩对血压的调节有重要的作用。RH非药物治疗——肾交感神经射频消融术交感神经活性增高导致血压升高的原理图1.交感兴奋原理图第24页/共45页常规行双肾动脉造影，观察无肾动脉狭窄或双肾动脉供血不足

实施肾交感神经射频消融术。RH非药物治疗——肾交感神经射频消融术交感神经射频消融第25页/共45页实验动物模型和人类研究显示肾脏交感神经传入和传出纤维的激活是交感神经导致高血压发生发展的重要机制。YeShaohua等在慢性肾衰竭合并高血压的动物研究中表明，脊背神经根切断术使肾失去交感神经支配，可完全阻断血压升高。2009年，在柳叶刀杂志上Krum等首次提出双侧肾动脉内膜用射频能量对处于外膜的肾交感神经束实施多点消融以降低肾动脉交感神经活性治疗顽固性高血压。2011年，

SymplicityHTN-1结果公布，153名患者纳入研究，RDN术后1、3、6、12、18、24个月，平均诊室血压分别下降20/10,24/11,25/11,23/11,26/14,32/14mmHg，证明RDN对顽固性高血压治疗的有效性。RH非药物治疗——肾交感神经射频消融术研究现状KannanA,etal.Worldjournalofcardiology,2014,6(8):814-23.[YeS,etal.Americanjournalofhypertension,2002,15(8):717-24.[KrumH,etal.Lancet,2009,373(9671):1275-81.KrumH,etal.Hypertension,2011,57(5):911-7.第26页/共45页RH非药物治疗——肾交感神经射频消融术Symplicity

HTN-2第一个有关RSD的国际多中心、前瞻性、随机对照研究研究结果表明术后6个月（31.7±23.1/-11.7±11.2）及12个月（-28.1±24.9/-9.7±10.6）P<0.001,降压效果明显。长期安全性：1例新出现的不需治疗的中度肾动脉狭窄，随访期3例死亡与消融治疗无关，无低血压及电解质紊乱发生。EslerMD,etal.Lancet,2010,376(9756):1903-9.第27页/共45页RH非药物治疗——肾交感神经射频消融术RDN存在的问题（

SymplicityHTN-3前）研究入选患者数量少且随访时间短，无假手术组，仅少数患者使用ABPM评价。缺乏RDN长期有效性资料，缺乏筛选对RDN有良好反应的“入选标准”，缺乏消融有效性的标志。缺乏远期死亡率和生存率的研究资料。缺乏经济学获益的研究。缺乏RDN治疗中心的认证标准。SymplicityHTN-3研究开展第28页/共45页RH非药物治疗——肾交感神经射频消融术Symplicity

HTN-3

前瞻性、双盲、随机、假手术对照试验，共招募535名RH患者，按照2:1进行分组，分别进行肾脏去神经支配疗法或假手术治疗

试验的主要终点：主要终点:治疗6个月时患者院内检测收缩压下降；次要终点：24小时动态收缩压下降。主要安全终点：1个月时出现复合死亡、终末期肾病、栓塞导致终末期器官损伤、肾血管并发症或高血压危象，或6个月时新发肾动脉狭窄超过70%。第29页/共45页RH非药物治疗——肾交感神经射频消融术Symplicity

HTN-3实验设计第30页/共45页RH非药物治疗——肾交感神经射频消融术6个月时诊室血压较基线RDN组（-14.13±23.93）mmHg对假手术组（-11.74±25.94）mmHg，差值-2.39mmHg（95％置信区间-6.89～2.12mmHg，P=0.26）；6个月时24小时动态血压监测平均血压两组差值-1.96mmHg（95％置信区间-4.97～1.06mmHg，P=0.98）疗效终点第31页/共45页RH非药物治疗——肾交感神经射频消融术安全性终点——主要不良事件发生率RDN组的1.4％与假手术组的0.6％无统计学差异（P=0.67）第32页/共45页RH非药物治疗——肾交感神经射频消融术非黑人的手术组与假手术组之间显示差异（P<0.01），而黑人的手术组与假手术组之间未显示差异(P>0.05)。>65岁和<65岁患者之间显示差异(P<0.01)。肾功能损伤和无肾功能损伤患者之间也有差异(P<0.01)。Symplicity

HTN-3有意义的结论第33页/共45页RH非药物治疗——肾交感神经射频消融术美国芝加哥大学的Bakris

教授在2014年8月ESC会议上报告SYMPLICITYHTN-3study一年结果：表明

在动态血压和诊所血压RDN和假手术组无差异.RDN安全，但在主要心血管终点也无差异。Symplicity

HTN-3

OneYearStory第34页/共45页肾交感神经射频消融术治疗顽固性高血压疗效及安全性的Meta分析兰州大学第二医院梁伟张小卫余静第35页/共45页通过其他资源补充获得相关文献(n=0)剔重(n=160)后获得文献（n=907）阅读文题和摘要初筛(n=907)排除(n=880)阅读全文复筛

(n=27)排除(n=10)纳入定性合成的文献(n=17)纳入定量合成(meta分析)的文献(n=17)文献筛选流程及结果通过数据库检索获得相关文献(n=1353)DepartmentofCardiology,SecondHospitalofLanzhouUniversity第36页/共45页纳入研究纳入研究研究类型纳入病例总数（RDN/对照组）疗效判定指标随访时间（月）Krum(2009)前瞻性队列研究50（45/5）诊室血压1、3、6、9、12Mahfoud(2011)前瞻性队列研究50（37/13）诊室血压1、3Ukena(2011)随机对照试验46（37/7）诊室血压3SymplicityHTN-2(2012)随机对照试验106（52/54）诊室血压1、3、6、12Mahfoud(2012)前瞻性队列研究100（88/12）诊室血压3,、6Pokushalov(2012)随机对照试验27（13/14）诊室血压3、6、9、12SymplicityHTN-3(2014）随机对照试验535（364/171）24小时动态血压；诊室血压6SymplicityHTN-1(2011)前瞻性队列研究153（153/N）诊室血压1、3、6、12、18、24Witkowski(2011)前瞻性队列研究10（10/N）诊室血压3,、6Ahmed(2012)前瞻性队列研究10（10/N）24小时动态血压1、3、6Hering(2012)前瞻性队列研究15（15/N）诊室血压1、3、6、12Kaltenbach(2012)前瞻性队列研究20（20/N）诊室血压3、6Mabin(2012)前瞻性队列研究11（11/N）诊室血压0.5、1、2、3Prochnau(2012)前瞻性队列研究30（30/N）24小时动态血压1、3、6、12Ukena(2012)前瞻性队列研究136（136/N）诊室血压3、6Zuern(2012)前瞻性队列研究11（11/N）诊室血压6邓锡伟（2013）前瞻性队列研究5（5/N）诊室血压1、3、6DepartmentofCardiology,SecondHospitalofLanzhouUniversity第37页/共45页非对照试验术后第3、第6个月舒张压分析结果DepartmentofCardiolo