BNP在心衰诊治中的应用

BNP在心衰诊断与治疗中的价值

山东省立医院

商德亚整理课件心力衰竭诊断的变迁优点缺点乏力临床症状呼吸困难检查缺乏和体征液体潴留方便特异性肺部啰音

临床检查胸片结果易得结果主观解释

影像检查心脏超声特异性强受仪器性能、病人体质、操作者水平等影响生化检查BNP特异性强、结果易得BNP在心衰诊断中的应用主要内容：整理课件利钠肽家族6种心血管型肽：ANP（心房利钠肽，28肽）——ANP存在于成人的心房，胚胎和新生儿的心室组织和肥大的心室。在慢性心力衰竭等情况下，心房压增加时，心房对其延展作出反应而分泌ANP。BNP（B型利钠肽，32肽）——主要存在于心脏中；心房、更主要的心室肌细胞是BNP的主要来源。最近发现心脏成纤维细胞等也可以产生BNP。CNP（C型利钠肽，22或53肽）——CNP主要在中枢神经系统和血管组织合成。不同于ANP和BNP，心脏组织中几乎没有CNP。Urodilatin（U型利钠肽，32肽）——由肾脏以旁分泌的方式分泌，具有利钠利尿作用。DNP和VNP研究不多BNP和NT-proBNP如何产生BNP（Brain-typeNatriureticPeptide）：脑型利钠肽（脑钠肽）NT-proBNP：N-端脑钠肽前体Pre-Pro-BNP1-13426-aasignalsequenceN-terminalPro-BNP1-76BNP1-32Pro-BNP1-108t1/2=18min

室壁应力t1/2=60-120min整理课件利钠肽的生理作用左心室压力负荷的升高最终导致BNP1-32的升高释放通过NPR-A(acGMP受体),ANPandBNP调节:

钠尿排泄血管舒张RAS系统抑制其他(如缺血)Baig,AmHeartJ1998;135:S217心室收缩力--ANPBNP+++---+iNOSET-1利尿排钠前负荷与后负荷肾素－血管紧张素系统和交感神经系统主要内容：整理课件BNP和NT-proBNP的临床检测

FDA批准使用的检测系统包括:RocheproBNPIElecsys,E170;RocheproBNPIIElecsys,E170,601,2010;Siemens(Dade)DimensionRxl,StratusCS,DimensionVISTA;OrthoClinicalDiagnosticsVitrosECi;Re-sponseBiomedicalRAMP等国内：建议采用电化学发光法。与其他测定方法相比,其检测线性范围更宽,精密度更好,测定结果在各种不同的温度下都有良好的稳定性,适合临床不同的需求整理课件影响因素BNP/NT-proBNP的检测基本不受体位改变和日常活动影响,且不存在日间生理学波动,故无需固定体位和时间,但要避免剧烈运动。影响正常人血NT-proBNP水平的生理因素包括年龄、性别、肥胖和肾功能。

在明显健康患者中，健康女性的NT-proBNP浓度通常比男性高1.4倍。无论在男性或女性中，年龄>65岁的个体其NT-proBNP中位值比那些<65岁的人高1.5倍。

整理课件年龄对BNP的影响整理课件

NT-proBNP年龄分层降低了假阳性和假阴性，提高了阳性预测值ICON的三重界值无需根据肾功能对NT-proBNP界值进一步调整最新2014版中国急性心衰指南也做了此项修正83%55%92%73%85%1800pg/ml所有>75岁(n=519)86%66%88%84%90%总计85%88%82%82%90%900pg/ml所有50-75岁(n=554)95%99%76%93%97%450pg/ml所有<50岁(n=183)精确度阴性预测值阳性预测值特异性敏感性合适界值年龄分层诊断急性心力衰竭国际氨基末端脑钠肽原协助数据根据年龄分层的NT-proBNP“诊断”界值整理课件BMI对BNP的影响整理课件肾功能对NT-proBNP的影响整理课件整理课件主要内容：整理课件17心衰诊断与其他疾病的鉴别诊断心衰病人的治疗监测心衰病人的预后评估早期/轻度心脏功能不全的检测急性冠脉综合征的危险分级临床应用整理课件

诊断心衰的三大常规

胸片是心衰初步诊断的重要部分心脏超声是现在的“金标准”（仍不能完全解决急性呼吸困难的鉴别问题）到目前为止，由美国和欧洲心脏病协会推荐使用的BNP或NT-proBNP是唯一用于诊断心力衰竭的实验室检测指标胸片、心脏超声和BNP/NT-proBNP检测是诊断心衰的三大常规BNP/NT-proBNP在心衰中的诊断价值1.在有症状的初诊患者中应用NT-proBNP检测辅助诊断评价心力衰竭整理课件202.NT-proBNP

排除充血性心衰的中位值Januzzietal.AmJCardiol2005NT-proBNP有助于在急诊室鉴别心源性和非心源性呼吸困难。整理课件

对有心衰症状但未治疗过的患者，使用利尿肽诊断心衰的流程图

体格检查，ECG,胸片,Echo

钠尿肽BNP<100pg/mlNT-proBNP<400pg/mlBNP100-400pg/mlNT-proBNP400-2000pg/mlBNP>400pg/mlNT-proBNP>2000pg/ml

慢性心衰可能不大

诊断不确定

慢性心衰可能2008ESC心衰诊断治疗指南

3.慢性心衰的诊断整理课件

基础心脏病史、心衰的临床表现、心电图改变、胸部X线检查改变、血气分析异常（氧饱和度＜90%）、超声心动图考虑肺部疾病或其他疾病初步诊断（拟诊）BNP/NT-proBNP明确诊断，并作出心衰分级、评估严重程度、确定病因初始治疗有无正常异常进一步治疗BNP/NT-proBNP在急性心衰诊断中的价值2010年中国急性心力衰竭诊断和治疗指南整理课件BNP/NT-proBNP在心衰诊断中的体现2012年ESC急/慢性心衰诊断治疗指南整理课件BNP浓度(pg/ml)186±22791±1652013±266轻度(n=27)中度

(n=34）

重度(n=36）05001000150020002500MaiselAetal.JAmCollCardiol.2001;37(2):379-385.BNP水平与CHF严重程度BNP水平与NYHA分级12.3 95.4 221.5 459.1 1006.3(pg/mL)NT-proBNP水平升高的鉴别诊断NT-proBNP不应简单地只被视为心衰的标志物四个心脏腔的心肌细胞在以下因素作用下可释放NT-proBNP，包括拉伸、劳损、或低氧血症，甚至更少见的情况如细胞毒性药物。作为一种结局，以下各种心脏疾病都可使NT-proBNP升高，包括心肌病、瓣膜病、心律失常、肺部疾病和心脏的毒性损害。各种造成NT-proBNP释放的诊断的统一特点是，NT-proBNP增高总与这些疾病的出现/严重程度及不良预后密切相关。在非心衰情况下NT-ProBNP水平的升高不应视作假阳性，对于NT-ProBNP水平升高不应放弃预后不良的考虑。鉴别诊断整理课件指南推荐：BNP/NT-proBNP用于心衰的诊断和鉴别诊断

（Ⅰ类A级）BNP<100ng/L或NT-proBNP<300ng/L为排除急性心衰的切点.NT-proBNP水平应根据年龄和肾功能不全分层：50岁以下成人血浆NT-proBNP浓度＞450ng/L,50岁以上血浆浓度＞900ng/L,75岁以上应＞1800ng/L，肾功能不全（肾小球率过滤＜60ml/min)时应＞1200ng/L.2014版中国心力衰竭诊断和治疗指南整理课件急性心衰患者从就诊到出院的BNP水平及危险分层对急性心力衰竭患者的预后评估

整理课件NT-proBNP浓度的百分比改变和缬沙坦心力衰竭（Val-HeFT）试验中包括全部病因的死亡率。

对慢性心力衰竭患者的预后评估

整理课件成功治疗急性非稳定性心力衰竭（HF）和NT-proBNP值之间的关系

整理课件我国指南要求评估急性心衰病情稳定后的患者评估需包括两种基本方法：1.临床状况的评估：根据患者心衰的症状和体征（包括血压）、运动耐受性和生活质量有无改善，心脏的大小如心胸比以及超声心动图测定的左室舒张末与收缩末的直径有无缩小、LVEF和6分钟步行距离有无提高等。2.BNP/NT-proBNP测定：应动态测定（1-2周）。治疗后测定值应较基线降低≥30％。BNP在心衰治疗及对预后评估的应用整理课件治疗后测定值应较基线降低≥30％是一个重要指标如与基线值相比较，其水平升高、不变，或降低幅度小，未达到≥30％，即便临床状况有所改善、心脏缩小、LVEF有所提升，仍属高危人群，预后不良；也提示治疗效果欠佳，应继续加强治疗，如增加药物的种类或增加药物的剂量，并对此类患者应加强出院后的随访。BNP在心衰治疗及对预后评估的应用整理课件指南推荐：BNP/NT-proBNP用于评估严重程度及预后（Ⅰ类A级）NT-ProBNP>5000ng/L提示心衰患者短期死亡风险较高NT-ProBNP>1000ng/L提示长期死亡风险较高2014版中国心力衰竭诊断和治疗指南整理课件NT-proBNP检测指导下对门诊慢性心力衰竭患者的监测和治疗

Kaplan-Merier事件曲线分析发生第一次心力衰竭事件和死亡的时间，显示在根据血浆连续氨基末端B型利钠肽前体检测调整治疗方案组（实线）中比标准临床评价指导治疗组（虚线）中事件的发生有明显的减少。p＝0.049。——lancet整理课件35NT-proBNP有助于监测和指导心衰治疗随机分组后时间(天)心血管事件心衰或死亡无事件存活率(%)p=0.034p=0.049随机分组后时间(天)TroughtonRWetal.Lancet2000;355:1126-30整理课件在ACS中判断预后的NT-proBNP值

在非稳定性缺血性心脏病患者中，死亡率与NT-proBNP值成正比，独立于其他风险预测因素，比如肌钙蛋白或肾功能不全。

整理课件37NT-proBNP的临床应用总结心衰的诊断

NT-proBNP是良好的排除试验指标：

急症科设定：判断限＝300ng/L(NPV>98%),作为排除心衰的依据。如果要诊断心衰，则要根据不同的年龄运用不同的阈值进行判断心衰预后与疗效监测

-

NT-proBNP是短期－长期心脏病问题的强烈指标

-住院期间NT-proBNP水平的相对变化，是判断预后的独立并最敏感指标急性冠脉综合征的危险分类

NT-proBNP是死亡率的最有用的预示指标，也对TIMI危险计分与ACC/AHA分类增加了实质性信息早期/轻度心脏功能不全的检测与其他导致NT-proBNP水平升高疾病的鉴别诊断整理课件主要内容：整理课件BNP与NT-proBNP整理课件BNP与NT-proBNPNT-proBNP半衰期相对较长（2小时），浓度相对较稳定，有效检测时间长；血液中含量相对较高（比BNP约高16～20倍），检测相对较容易；精密度和敏感度更高，尤其适合早期诊断。BNP半衰期相对较短（18分钟），检测血液时间要求高，稳定性不高整理课件Yeo,etal..ClinChemActa2003;338:107-115.

EDTA血浆标本中的稳定性实验比较*NT-proBNPvsBNP：体外稳定性小结经临床验证，NT-proBNP是目前管理心衰疾病的最佳生化指标；尤其在心衰的鉴别诊断、危险评级、预后判断和治疗监测上有重大意义。NT-proBNP虽然与BNP在临床意义上相近，但是在稳定性、抗干扰能力、以及对早期/轻度心脏功能不全的检测等方面具有明显优势。然而它们用在调整药物治疗的证据并不明确，需要扩大样本量研究哪些人群可以明显改善预后或许BNP/NT-proBNP联合肾功能、贫血、心肌损伤或炎症指标的检测，对监测心衰预后更有帮助？rhBNP--应用于心力衰竭的治疗神经激素平衡调节系统MaiselA.RevCardiovascMed.2002;3(suppl4):S10–S17.FonarowGC.RevCardiovascMed.2002;3(suppl4):S18–S27.缩血管-抗利钠-促增殖系统扩血管-利尿钠－抗增殖系统血管紧张素II1醛固酮1,2内皮素1,2加压素BNPDRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS去甲肾上腺素2过度舒张代偿血管过度收缩BNP在心衰中的作用BNP内皮素醛固酮血管紧张素Ⅱ肾上腺素心衰的标志就是BNP相对不足…

…恰如糖尿病是一种胰岛素绝对或相对不足的疾病急性失代偿性心衰时，利钠肽系统被“压倒”这时候，补充外源性的重组人脑利钠肽（rhBNP）显得非常重要过度舒张代偿血管过度收缩AdaptedfromBurnettJC.JHypertens.1999;17(Suppl1):S37-S43.BNP在心衰中的作用BNP延缓心脏重塑的作用阶段B阶段C&D阶段A心肌梗死心律失常和心室功能不全心室重塑心室腔扩大失代偿心力衰竭心脏死亡危险因素高血压高血脂糖尿病吸烟肾脏疾病动脉粥样硬化冠心病心肌缺血冠状动脉血栓突然死亡脑利钠肽抗心脏重塑机制拮抗神经内分泌激素过度激活产生的心脏重塑作用抑制成纤维细胞的增殖和胶原纤维的合成抑制纤维化基因的表达rhBNP(新活素)的临床应用1.和其他血管扩张剂一样，可用于各种急性心衰患者2.适合於慢性心衰急性加重(急性失代偿)，这是最常见的应用3.顽固性心衰或难治性心衰，以及终末期心衰的间歇性治疗4.可与其他血管扩张剂合用，也可与正性肌力药物合用。应用的时机：宜早用，而不是山穷水尽时才用可先用，而不是其他血扩剂无用时才用住院患者静脉用药硝酸甘油(%)751(9.1)840(8.7)脑利钠肽(%)418(5.1)2054(21.4)多巴酚丁胺(%)626(7.6)350(3.6)多巴胺(%)545(6.6)404(4.2)米力农(%)340(4.1)151(1.6)利尿药(%)7237(88.0)8393(87.3)资料来源：Temporaltrendsinclinicalcharacteristics,treatments,andoutcomesforheartfailurehospitalizations,2002to2004:findingsfromAcuteDecompensatedHeartFailureNationalRegistry(ADHERE)最常用的静脉抗心衰药物脑利钠肽是除利尿药外，最常用的静脉抗心衰药物2002年第一季度2004年第四季度

（n=8220）(n=9610)美国脑利钠肽用药现状－ADHERE报告BNP在心衰中的临床应用

3Q2004MAT3Q2004累积

(n=8,722)(n=43,860)(n=148,126)07.01.2004-09.30.200410.01.2003-09.30.200401.01.2001-09.30.2004单用利尿剂(%)575962利尿剂＋正性肌力药(%)557利尿剂＋脑利钠肽(%)14138利尿剂＋扩血管药(%)666利尿剂＋扩血管药＋正性肌力药(%)111利尿剂＋扩血管药＋脑利钠肽(%)211脑利钠肽＋正性肌力药(%)333单用正性肌力药(%)111单用脑利钠肽(%)111既不用利尿剂又不用扩血管药(%)

101010合计100100100静脉抗心衰药物联合治疗(资料来源：ADHERENationalBenchmarkReport3Q2004)美国脑利钠肽用药现状－ADHERE报告BNP在心衰中的临床应用FUSION试验(Follow-UpSerialInfusionofNesiritide)严重心力衰竭患者长期静脉治疗的安全性和耐受性评价ClydeW,Yancy,MDBNP在心衰中的临床应用FUSION试验－目的和研究对象目的：严重心力衰竭非住院患者长期接受脑钠肽治疗的安全性和耐受性评价研究对象入组标准NYHAⅢ-Ⅳ12月内因心衰发作住院2次以上接受长期标准口服抗心衰治疗6分钟步行小于400米剔除标准收缩压<90mmHg接受或等待心脏器官移植患者无法完成6分钟步行测试近30天内急性心肌梗死者BNP在心衰中的临床应用FUSION试验－试验设计试验设计多中心(美国46家研究中心)、随机开放研究，1个标准药物对照组（正性肌力药仅限用于标准药物对照组），高低2个药物剂量组。210名受试者被随机分到三组：（１）常规治疗组（n=69）

（２）常规治疗合用Nesiritide组（n=72）

:负荷剂量1.0μg/kg，维持剂量0.005μg/kg/min

，静脉滴注4-6小时（３）常规治疗合用Nesiritide组（n=69）

:负荷剂量2.0μg/kg，维持剂量0.01μg/kg/min

，静脉滴注4-6小时

每周滴注一次，滴注12周，后续４周随访期。

BNP在心衰中的临床应用FUSION试验－安全性分析BNP在心衰中的临床应用FUSION试验－有效性分析

第12周治疗结束时临床评价－全部心衰患者BNP在心衰中的临床应用FUSION试验－有效性分析第12周治疗结束时临床评价－高危心衰患者BNP在心衰中的临床应用FUSION试验－结论脑钠肽用于慢性心衰患者的长期治疗安全，耐受性好与标准治疗相比，脑钠肽治疗组患者非住院生存时间更长高危心衰患者接受脑钠肽治疗后，其死亡、再住院病例数更少（P<0.05）BNP在心衰中的临床应用PROACTION试验(ProspectiveRandomizedOutcomesStudyofAcutelyDecompensatedCHFTreatedInitiallyinOutpatientwithNatrecor)脑利钠肽早期应用医院急诊室对急性失代偿心力衰竭患者预后的影响YancyCW,MDJ.Am.Coll.Cardiol2003;4(SupplA):336ABNP在心衰中的临床应用PROACTION试验－早期急诊室应用研究ADHF受试者(n=237)治疗时间≥12小时标准治疗+rhBNP(n=120)51%症状缓解回家(n=61)59例住院53例病情稳定出院6例出院后30天再次住院住院时间4.6天(门诊观察+住院)标准治疗+安慰剂

(n=117)64例住院45%症状缓解回家(n=53)49例病情稳定出院15例出院后30天再次住院住院时间8.3天(门诊观察+住院)急诊室/观察室急诊室门诊治疗住院观察室治疗30天再住院例数Dataonfile.SciosInc.August2002BNP在心衰中的临床应用PROACTION试验－结论住院率比较全部原因的住院率降低11％(55％VS49％)因心衰的住院率降低21％(38％VS30％)NYHAⅢ-Ⅳ患者住院率降低29％(42％VS30％)出院后30天再住院率比较全部原因的再住院率降低57％(23％VS10％)总住院时间(门诊观察+住院)降低45％(8.3VS4.6天)BNP在心衰中的临床应用PROACTION试验－血压SBP降低值比较SBP,>140mmHg:Nesiritidevsplacebo,−28.7vs−8.4mmHg[P<.001];SBP,101-140mmHg:Nesiritidevsplacebo,−12.3vs−5mmHg[P<.017];

SBP,<101mmHg:nesiritidevsplacebo,−1.2vs+16.7mmHg[P<.03]BNP在心衰中的临床应用美国ADHERE报告

2003年第三季度报告与米力农和多巴酚丁胺相比，脑钠肽能显著降低心衰患者死亡率。脑钠肽已成为临床治疗心衰最常用的血管活性药物，平均用药时间为3天；建议治疗急性心衰尽早使用rh