ICU的真菌感染问题(孙向东)

有关

真菌感染的问题

蚌埠市第三人民医院孙向东1侵袭性真菌感染（IFI）invasivefungalinfection

侵袭性真菌病（IFD）invasivefungaldiseases

侵袭性：指真菌直接侵犯（非寄生、过敏和毒素中毒）深部组织致组织病理损害病：临床疾病临床特征（临床表现）20022007侵袭性真菌病定义的要点2肺真菌病（pulmonarymycosis）真菌引起的肺部疾病肺和支气管真菌性炎症肺和支气管真菌引起相关病变比肺真菌感染定义更严格真菌性肺炎或支气管炎以炎症为主侵袭性肺真菌病（invasivepulmonarymycosis,IPM）：指真菌直接侵犯肺或支气管引起的急、慢性感染性病理损害的临床疾病。非寄生、过敏和毒性反应ABPA肉芽肿等

侵袭性肺真菌病的定义中华结核和呼吸杂志2007年11月3感染的本质机体

病原体

损伤的程度取决于机体反应（sepsis)

感染是病原体对机体的侵入且造成对

机体的损伤4感染本质-平衡的打破机体病原体5机体因素老年——生理性衰老

基础疾病——病理性衰老

疲劳——降低免疫功能

机体生理屏障的完整性遭到破坏

影响机体内环境平衡紊乱的各种因素

6病原体因素病原体数量的异常增多

病原体质量的变异：出现新的病原体

或者产生耐药性7抗感染哲学思想机体微生物抗菌药物维护平衡

8ICU与真菌感染-why?是感染高发的单位

是危重病人集中的单位9危重病人多

有创操作多（气管插管、静脉置管、鼻胃管、导尿管）,使患者的解剖生理屏障完整性遭受破坏

过度医疗？ICU与真菌感染-why?10国内外侵袭性真菌感染的流行病学11全球血行感染念珠菌流行病学统计分析46％的念珠菌血症由非白念珠菌引起光滑念株菌16%白色念珠菌54%近平滑念株菌15%热带念株菌8%克鲁斯念珠菌2%其他念珠菌5%12侵袭性曲霉病死亡率高达50%-90%50个研究机构1941例侵袭性曲霉病患者的统计死亡率基础疾病感染部位死亡率(%)58%

(1118/1941)87%

(247/285)49%

(142/288)60%

(97/161)88%

(74/84)总计骨髓移植

白血病/淋巴瘤肺/弥散性CNS/播散性9070503020010406080131979-2000年美国败血症患者

病原体变迁的流行病学分析革兰阴性细菌革兰阳性细菌真菌No.ofCasesofSepsis5.00010.00015.00025.00075.000150.000225.0000197919811983198519871989199119931995199719992001300%141995-1998年美国院内

血行感染统计学分析-1念珠菌属位居院内血流感染分离菌株数的第4位

百分比(%)31.915.71.41.419233908

151995-1998年美国院内

血行感染统计学分析-2念珠菌属感染位居院内血流感染死亡率的第1位16侵袭性曲霉病死亡率高达50%-90%50个研究机构1941例侵袭性曲霉病患者的统计死亡率基础疾病感染部位死亡率(%)58%

(1118/1941)87%

(247/285)49%

(142/288)60%

(97/161)88%

(74/84)总计骨髓移植白血病/淋巴瘤肺/弥散性CNS/播散性907050302001040608017监测：948株真菌的构成比182003~2006年我院ICU

临床分离念珠菌分布191997-2001年35个国家酵母菌的排序ICU：白念株菌光滑念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌血液：白念珠菌近平滑念珠菌热带念珠菌光滑念珠菌季也蒙念珠菌KevinCH，etal.1997-2001年全球监测结果20ICU真菌感染现状小结真菌感染病死率>50%念珠菌为ICU真菌感染的首位，占78%白色念珠菌是最常见的病原菌（占40%-60%），非白念呈上升趋势曲菌比例上升,占所有IFI的5.9%～12%耐药菌株呈上升趋势混合感染发生率高21ICU抗真菌感染-Difficulty临床表现多样性真菌感染隐匿性实验诊断困难性药物治疗长期性22临床表现多样性发热——80%白细胞升高——50%一般不立即出现危重病情或感染性休克血培养阳性——确立诊断血培养阴性——也可能发生真菌感染23实验诊断困难性确诊依赖于临床观察和实验室检查实验室包括体液（痰、血、尿）和组织培养血培养受多种因素影响，阳性率低侵入性的组织活检虽具有很高的诊断价值，但在状况很差的病人很难实施体外敏感试验与临床治疗相关性不确定24诊断尸检发现50%播散性念珠菌病生前血培养阴性，—生前诊断5.9%。

30%生前未接受抗真菌治疗。

25

深部真菌感染的诊断困难，极易

误诊

26微生物学家临床医师27实验室与临床加强联系28人类的好朋友，但又是我们可怕的敌人真菌293031图中央是青霉菌，周围是致病细菌。距青霉素最远的细菌个大、色浓，活力十足；距青霉菌较近的细菌个较小、色较浅，活力较差；而最接近青霉菌的细菌个最小、色发白，显然已经死亡青霉菌－青霉素的来源32真菌感染种类33真菌分类

酵母菌双相真菌霉菌皮肤癣菌隐球菌毛孢子菌念珠菌组织胞浆菌芽生菌孢子丝菌球孢子菌镰刀菌结合菌曲霉发癣菌小孢子菌表皮癣菌白念珠菌热带念珠菌平滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌黄曲霉烟曲霉黑曲霉构槽曲霉土曲霉真菌34真菌按培养形态分类霉菌(mold)——组织、培养基中均呈菌丝型生长，又称丝状真菌如曲霉属、毛霉属酵母菌(yeast)和酵母样菌——以芽殖为主，多数为单细胞的一类真菌。在组织和培养基内均为芽生孢子，一般无菌丝如酵母属、念珠菌（假丝酵母）属、隐球菌属、球拟酵母属双相型真菌(dimorphicfungus)——同一真菌在不同环境条件下，生长成酵母状或菌丝体状两种形态，这种形态可随条件改变而相互变更。大多数病原性真菌如组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等35常见深部真菌感染的病原体36酵母（样）菌37霉菌（丝状菌）38致病性念珠菌念珠菌是最常见的一类条件致病菌，常见的致病性念珠菌（假丝酵母菌）有：白念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、季也蒙念珠菌和葡萄牙念珠菌。39外周血涂片白色念珠菌40致病性曲霉菌

霉菌广泛存在于枯叶、谷物、干草、建筑灰尘等周围环境中多由吸入鼻窦及肺部感染烟曲霉是曲霉感染最常见的病原体高死亡率41

致病性隐球菌

隐球菌属中新生隐球菌是最常见的致病菌培养产生奶油色酵母样菌落，显微镜下可见到球形或椭圆形酵母细胞，直径2～5μm隐球菌病好发于艾滋病（AIDS）、糖尿病、晚期肿瘤、系统性红斑狼疮（SLE）、器官移植等患者42双相真菌

双相真菌是指在人体和37℃条件下产生酵母相，而在27℃条件下产生菌丝相的一类真菌主要包括申克孢子丝菌、马内菲青霉、荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌。除孢子丝菌病多为皮肤外伤后感染外，其它真菌主要由呼吸道感染，但绝大多数感染者无症状，为自限性疾病43

致病性接合菌

接合菌纲包括毛霉目和虫霉目毛霉目所致感染最为常见，又称毛霉病大多数患者通过吸入空气中毛霉孢子而感染，其次是食入或外伤致病，肺和鼻窦最常受累易感因素如高血糖、代谢性酸中毒、大剂量应用皮质类固醇激素、白细胞减少等44卡氏肺孢子菌

分子生物学研究显示卡氏肺孢子菌与真菌有平均60%的相似性,而与原虫只有20%的相似性卡氏肺孢子菌引起的肺部感染，称为卡氏肺孢子虫肺炎（Pneumocystiscariniipneumonitis，PCP）。主要见于艾滋病和免疫功能受损患者45毛霉菌病相对少见两性霉素B0.5-1mg/Kg/d。若累及CNS或鼻窦，可考虑手术干预。与单用抗真菌治疗相比，增加手术干预能够降低病死率（11%比60%）Reference：《中华内科杂志》2005年第44卷第7期46北京协和医院医院感染痰中分离出病原体的种类和数（1993-2004）中华医学杂志2006年3月14日第86卷第10期47北京协和医院医院感染血培养中分离出病原体的种类和数量（1993—2004）中华医学杂志2006年3月14日第86卷第10期48系统性真菌感染诊断49确诊、临床诊断、拟诊

宿主因素+临床表现组织学检查真菌学检查+++

Asciogluetal.CID2002;34:7-1450确诊IFI深部组织感染真菌血症

导管相关性真菌血症51真菌感染的确诊1）经活体组织检查或尸检证实有真菌侵入性感染的组织学证据2）除尿液或痰液外，在2个单独，正常无菌的封闭体腔内或器官中发现有感染的微生物学证据52临床诊断IFI危险（宿主）因素具有可能感染临床特征微生物学检查的阳性结果

53有意义的微生物学检查结果气管内吸引物或合格痰标本直接镜检发现菌丝，且培养连续≥2次分离到同种真菌；支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性;合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养发现新生隐球菌;乳胶凝集法检测隐球菌荚膜多糖抗原呈阳性结果；血清1，3-β-D-葡聚糖抗原检测（G试验）连续2次阳性；血清半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）连续2次阳性。54拟诊IFI至少符合1项危险（宿主）因素具备1项微生物学检查的阳性结果或者具有可能感染部位的1项主要或2项次要临床特征。

55不能解释原因的消化道、呼吸道、胆道突然出血排除药物、发热等因素的肝功能突然受损不明原因的意识改变突然出现腹痛、腹泻等胃肠功能紊乱症状痰量突然增多成白色粘痰可拉丝真菌感染临床特征56

念珠菌感染的不典型临床表现各种抗菌治疗无效的发热或再次发热病原体不明的发热粒细胞减少患者的发热鹅口疮,食道炎,阴道炎(危重病人)非典型的肺部侵润原因不明的肝功能障碍不明原因的精神或神志障碍眼内炎、脉络膜视网膜炎干咳、血痰发热、皮疹和肌肉触痛57侵袭性肺曲霉感染影像学早期胸膜下密度增高的结节实变影光晕征（Halosign）新月形空气征(air-crescentsign)58

治疗策略59治疗策略预防治疗经验治疗抢先治疗目标治疗60概念预防治疗：微生物并未导致机体发生感染，但患者具有发生感染的高危因素经验治疗：已经发生感染，但尚未明确感染的微生物。抢先治疗：临床诊断且影象学及真菌培养及真菌抗原检测发现阳性结果目标治疗：针对的是确诊IFI的患者。针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗61预防性用药适应证骨髓移植心脏移植肝脏移植肺移植胰-肾联合移植62

预防性治疗的问题预防性的滥用氟康唑可增加耐药酵母菌的产生。这些酵母菌既可以成为定植菌，也可以成为感染的真正病原菌63经验性治疗针对的是拟诊IFI的患者，在未获得病原学结果之前，可考虑进行经验性治疗药物的选择应综合考虑可能的感染部位、病原真菌、患者预防用药的种类及药物的广谱、有效、安全性和效价比等因素。64经验性抗真菌治疗对真菌感染发病率的影响

SupportCareCancer200715:137–14165大扶康经验性抗真菌治疗时间对念珠菌血症患者死亡率的影响

ClinicalInfectiousDiseases2006;43:25–3166经验性治疗存在的问题过度治疗药物副作用药物间相互作用增加患者经济负担67ICU真菌感染治疗新策略抢先治疗68念珠菌血症抢先治疗临床效果病人存活率%确诊后治疗抢先治疗XIIISHAMCongress，March1994，Australia69抢先治疗合理性

降低不恰当的经验性治疗所导致的抗真菌药物的不必要使用降低真菌耐药及医疗花费增加的可能性70抢先治疗的实施抢先治疗有赖于临床医生的警觉性及实验室诊断技术的进步。如新的血清学诊断方法，包括半乳甘露聚糖检测、β-D-葡聚糖检测以及对于真菌特异DNA的PCR技术，血清学诊断与临床征象、微生物培养，尤其是CT扫描一起，为开始抢先治疗

71目标治疗

确诊IFI的患者依据药敏结果，采用有针对性的治疗适当根据经验治疗的疗效结合药敏结果来调整给药药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素72ICU患者开始抗真菌治疗的临床标准高危病人同时在≥两个部位，两次以上找到真菌、菌丝.血、无菌体液培养得到阳性结果。高危病人发现眼内炎（眼底检查有白色毛状渗出物），白念珠菌病人的发生率为9-22%.高危病人抗细菌感染无效伴不明原因气道出血PatriciaMunoz，AlmudenaBurilloetal；CriteriausedwheninitiatingantifungalTherapyagainstCheintensivecareunit.InternationalJournalofAntimicrobialAgents15.2000.83-90.73ICU真菌感染治疗经验临床表现不典型，混合感染多见病原体检测不敏感，常延迟于临床表现真菌感染以念珠菌为主，非白念不少见真菌感染经验治疗应早期、足量、序贯74用药策略75抗真菌药物的作用机制b-(1,6)-葡聚糖真菌细胞壁真菌细胞膜的磷脂双层b-(1,3)-葡聚糖合成酶b-(1,3)-葡聚糖麦角固醇棘白菌素类(例如：卡泊芬净)抑制酶发挥作用多烯类(例如：两性霉素B)与固醇结合唑类(例如：氟康唑)抑制负责合成的CYP-450酶7677各种药物的抗真菌谱比较真菌

AMBFCZ

ITZ

VCZ

PCZ

RCZ

CF

MF

AF白念 热带念 近平滑念 克柔念平滑念 新生隐球菌荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子虫烟曲霉毛霉根霉镰刀霉78两性霉素AmphotericinB适应证：可用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的IFI患者药代动力学：几乎不被肠道吸收，静脉给药较为理想。血浆结合率高，可通过胎盘屏障、血浆半衰期为24小时。肾脏清除很慢79两性霉素B用法与用量：静脉给药，每天0.5-1.0mg/kg.注意事项：传统的两性霉素B制剂具有严重的肾毒性，需对患者进行严密的肾功能及血钾水平监测。在肾功能显著下降的情况下应予以减量、并应避免与其它肾毒性药物合用。80两性霉素B含脂制剂

适应证:

可用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的IFI患者无法耐受传统两性霉素B制剂的患者肾功能严重损害,不能使用传统两性霉素B制剂的患者81药代动力学组织分布：药物进入人体后,迅速被网状内皮系统摄取并储存在该处,故至肝、脾、肺中的药物浓度远大于肾脏中的药物浓度。血浆中L-AmB和AmB总的浓度增高,而游离的AmB浓度极低。药动学参数82AmB含脂制剂类型类型AmB脂质体（包裹型）AmB胆固醇复合体（胶体分散体）AmB脂质复合体锋克松(AMBL)Ambisome®安浮特克®(ABCD)Abelcet®(AMLC)剂量10mg50mg50mg略脂质卵磷脂（天然）氢化大豆磷脂胆固醇酰硫酸钠合成磷脂贮存2-10℃2-8℃15-30℃略调剂后淡黄半透明乳浊状淡黄半透明乳浊状透明澄清水针副作用肾毒性减少1/2较少（13%）*较大（与AmB相似，70-90%）*一般（32%）*零售价990元/50mg1900元/50mg1195元/50mg略83大量临床研究证明（略）：L-AmB“既保留了高度抗菌活性，又降低了毒性”，是一类有临床应用前途的抗真菌药新剂型”。2000版临床用药须知P73584两性霉素B脂质体(L-AmB)用法与用量:推荐剂量ABLD为5mg/kg,ABCD为3-4mg/kg,L-AmB为3-5mg/kg起始剂量为每天1mg/kg经验治疗的推荐剂量为每天3mg/kg确诊治疗为每天3或5mg/kg,静脉输注的时间不应少于1h注意事项:肾毒性显著降低,输液反应也大大减少,但仍需监测肾功能85氟康唑Fluconazole适应证：深部念珠菌病急性隐球菌性脑膜炎侵袭性念珠菌病的预防和治疗药代动力学：口服迅速吸收，进食对药物吸收无影响。蛋白结合率低，肾脏清除，血浆半衰期为20-30小时，血中药物可经透析清除

86氟康唑Fluconazole用法与用量：侵袭性念珠菌病400-800mg/d.念珠菌病的预防：50-200mg/d,疗程不宜超过2-3周注意事项：长期治疗者注意肝功能

87氟康唑耐药问题严重在白念珠菌血症中，约有10％的白念珠菌对氟康唑耐药念珠菌血症中的48％由非白念珠菌引起，后者对氟康唑、伊曲康唑的耐药性高于白念珠菌O’GradyNP,AlexanderM,DellingerEP,etal.MMWRRecommRep.2002Aug9;51(RR-10):1-29.88伊曲康唑适应证：曲霉、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等引起的IFI患者药代动力学：蛋白结合率99%，血浆半衰期为20-30小时。经肝P450酶系广泛的代谢，代谢产物经胆汁和尿液排泄

89伊曲康唑用法与用量：第1-2天200mg,静脉注射，每天2次第3-14天200mg,静脉注射每天1次;输注时间不得少于1小时之后序贯使用口服液，200mg每天2次注意事项：长期治疗时应注意对肝功能的监测，不得与其他肝毒性药物合用，静脉给药不得与其他药物采用同一通路90伏立康唑

适应证：免疫抑制患者的严重真菌感染、急性侵袭性曲霉病、由氟康唑耐药的念珠菌引起的侵袭性感染、镰刀霉菌引起的感染等药代动力学：高危患者中呈非线性药代动力学，蛋白结合率为58%，组织分布容积为4.6L/kg.清除半衰期为6-9小时

91伏立康唑用法与用量：负荷剂量：静脉给与6mg/kg,每12小时1次，连用2次输注速度不得超过每小时3mg/kg，在1-2小时内输完维持剂量:静脉给予4mg/kg,每12h1次注意事项：中度至重度肾功能不全患者慎重经静脉给药

92卡泊芬净

适应证：发热性中性粒细胞减少患者疑似真菌感染的经验性治疗，并用于治疗侵袭性念珠菌病、念珠菌血症和其他疗法难控制或不能耐受的侵袭性曲霉菌药代动力学：血药浓度与剂量呈等比例增长，蛋白结合率〉96%，清除半衰期为40-50小时93卡泊芬净的抗菌谱黄曲霉菌烟曲霉菌土曲霉菌黑曲霉菌构巢曲霉菌杜氏念珠菌光滑念珠菌高里念珠菌乳酒念珠菌克柔念珠菌非白色念珠菌解脂念珠菌葡萄牙念珠菌近平滑念珠菌皱褶念珠菌热带念珠菌假热带念珠菌白色念珠菌念珠菌94卡泊芬净用法与用量：首日给予一次70mg负荷剂量随后50mg/d的剂量维持.输注时间不得少于1小时，疗程依患者病情而定注意事项：对肝功能受损的患者慎重用药95米卡芬净

念珠菌属和曲霉菌属引起的深部真菌感染有广谱抗菌作用对耐唑类药物的白念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌和其他念珠菌均有良好的抗菌活性不能抑制新型隐球菌、毛孢子菌属、镰孢属或结合菌96米卡芬净体内分布广泛，血浆和组织浓度较高，主要在肝进行代谢，经胆汁排泄，与其他药物相互作用少主要的不良反应是肝功能异常,但发生率并不高其用于治疗食管念珠菌病的推荐剂量为150mg/d，预防造血干细胞移植患者的念珠菌感染的推荐剂量为50mg/d97米卡芬净与两性霉素B脂质体

治疗念珠菌血症或侵袭性念珠菌病的比较KuseER,ChetchotisakdP,daCunhaCA,etal.Lancet.2007May5;369(9572):1519-2798方案目的

对比米卡芬净和注射用两性霉素B脂质体(Ambisome®,L-AmphotericinB)在侵袭性念珠菌病(IC)或念珠菌血症患者中的疗效和安全性。设计在年龄≥16岁的患者中开展的双盲、随机（1：1）、非劣效性试验

主要纳入标准非中性粒细胞减少及中性粒细胞减少(<500个细胞/µl)的患者；有IC或念珠菌血症（均为念珠菌菌种）主要疗效终点研究者判定研究对象(PPS)在治疗终点时(EOT)总体治疗成功99研究设计基线治疗治疗后第一天EOTEOS†米卡芬净组：N=264，100mg/dayi.v.两性霉素B脂质体组：N=267，3mg/kg/dayi.v.在预设状况下允许的剂量调整米卡芬净剂量可增加到200mg/d，两性霉素B脂质体剂量可增加到5mg/kg/d如出现肾毒性，剂量可减半-只适用于两性霉素B脂质体100总体治疗成功率†(PPS)成功率(%)米卡芬净两性霉素B脂质体89.689.5020406080100治疗差异+0.7%(95%CI:–5.3,6.7)对中性粒细胞减少症患者进行了调整体现非劣效性101菌种治疗成功率(PPS)菌种米卡芬净n=202两性霉素B脂质体n=190白念珠菌76/86(88.4%)75/84(89.3%)非白念珠菌113/126(89.7%)100/112(89.3%)热带假丝酵母48/52(92.3%)41/43(95.3%)近平滑念珠菌33/37(89.2%)26/30(86.7%)光滑念珠菌19/23(82.6%)12/15(80.0%)克柔氏念珠菌5/6(83.3%)6/7(85.7%)其他菌种†10/11(90.9%)9/9(100.0%)102米卡芬净n=264两性霉素B脂质体n=267总体AEs60(22.7%)72(27.0%)药物相关

AEs13(4.9%)24(9.0%)药物相关

SAEs

3(1.1%)11(4.1%)(S)AE:(严重)不良事件米卡芬净:心动过缓(1),白细胞减少症(1),肝炎(1)两性霉素B脂质体:肾衰(4),肌酐升高(1),注射相关不良反应(4),心脏停博(1),肝炎(1)因不良事件导致的治疗中止(ITT)103

结论

米卡芬净的疗效相同于两性霉素B脂质体，EOT治疗成功率分别为89.6%和89.5%(PPS)；不考虑导管置入影响，两组中白念珠菌和非白念珠菌的治疗有效率相似；米卡芬净总体安全性与两性霉素B脂质体相当,在急性注射相关不良反应和

GFR方面具有显著差异。104器官功能障碍与抗真菌

治疗

105肝功能损害卡泊芬净……轻度肝损（Child-Pugh5-6),无须调整剂量中度肝损（Child-Pugh7-9），首剂70mg/d,次日改为35mg/d重度肝损，减量，谨慎应用两性霉素B脂质体……谨慎应用两性霉素B…………….谨慎应用106肾功能损害氟康唑………减量使用伊曲康唑……..肌酐清除率<30ml/min时，不推荐静脉给药(口服用药不受限制）伏立康唑……..肌酐清除率<50ml/min时，不推荐静脉给药(口服用药不受限制）卡泊芬净……..无需调整剂量两性霉素B及两性霉素B脂质体…….避免使用107侵袭性真菌感染的诊断难点临床和X线表现缺少特征性，无诊断特异性基础疾病或治疗药物(免疫抑制剂、激素)的掩盖与混淆双重感染或复合菌感染导致诊断困难。真菌的定植还是治病？组织学取材困难：肺、肝、脑108治疗侵袭性真菌感染的困难高死亡率:35-90%缺乏可靠的早期诊断方法(较敏感和特定技术,G和GM实验均有一定的局限性)

拖延治疗死亡率增高，但是过于积极的经验或者抢先治疗会增加误诊机会，可能导致抗真菌药物的滥用。