胆汁淤积诊断与治疗-黄志华教学文案

婴儿胆汁淤积(yūjī)性肝病的诊断与治疗华中科技大学同济医院(yīyuàn)附属同济医学院儿科学系黄志华第一页，共71页。内容提要(nèirónɡtíyào)婴儿胆汁淤积的定义及病因分析肝内胆汁淤积性肝病与胆道闭锁(bìsuǒ)的鉴别诊断低γ-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断高γ-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断治疗小结第二页，共71页。婴儿胆汁(dǎnzhī)淤积的定义一岁以内包括新生儿期出现黄疸(huángdǎn)总胆红素<85umol/L（5mg/dl）结合胆红素>17umol/L（1mg/dl）总胆红素>85umol/L结合胆红素>20%第三页，共71页。婴儿(yīngér)胆汁淤积性肝病发生于婴儿期（包括新生儿期）由多种病因引起，如遗传性、代谢性、感染性等具胆汁(dǎnzhī)淤积和肝病两部分临床特征胆汁(dǎnzhī)淤积：黄疸高直接胆红素血症粪便颜色变浅而尿色加深部分患儿伴瘙痒第四页，共71页。肝病征象：肝脏增大或/伴肝脏质地改变sALT和/或sAST值增高按疾病的发生和发展分为肝细胞源性：先有肝细胞损伤，继而(jìér)胆汁淤积，如PFIC。胆管性：先发生胆汁淤积，继而(jìér)发生肝病，如肝外胆道闭锁。第五页，共71页。婴儿胆汁(dǎnzhī)淤积性肝病华中科技大学同济医学院附属同济医院2003年7月至2011年7月8年间1028例婴儿(yīngér)胆汁淤积性肝病病因分析。1028例婴儿(yīngér)胆汁淤积黄疸肝病，其中胆道结构异常占36%，由肝内疾病引起占64%。第六页，共71页。病因(bìngyīn)分析诊断例数百分比结构或结构异常395胆道闭锁36835.79胆总管囊肿222.1胆总管自发破裂(pòliè)30.29Corolidisease20.19感染性25824.12Cytomegalovirus22822.17Bacterial242.33梅毒60.058第七页，共71页。诊断例数百分比代谢性262.52肝糖原(tánɡyuán)累积症60.058酪氨酸血症90.87尼曼匹克病30.29Citrin缺陷NICCD80.77第八页，共71页。诊断例数百分比遗传性8Alagille综合征20.09PFICⅠ30.29PFICⅡ30.29中毒性27药物中毒30.29TPN相关性胆汁(dǎnzhī)淤积242.33第九页，共71页。诊断例数百分比免疫性川崎病30.29特发性31217.92其他(qítā)10肝门处淋巴结肿大压迫胆总管60.058组织细胞增生症40.38第十页，共71页。内容提要(nèirónɡtíyào)婴儿胆汁淤积的定义(dìngyì)及病因分析肝内胆汁淤积性肝病与胆道闭锁的鉴别诊断低γ-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断高γ-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断治疗小结第十一页，共71页。肝内胆汁淤积性肝病与胆道闭锁(bìsuǒ)

的鉴别诊断两者鉴别诊断困难，具有以下共同(gòngtóng)特征：均可发生在新生儿期或婴儿期高直接胆红素血症肝脏肿大和/或质地改变sALT升高粪便颜色浅黄或白色第十二页，共71页。华中科技大学同济医院一周(yīzhōu)内

鉴别诊断方法华中科技大学同济医学院附属同济医院自1987年以来建立(jiànlì)了一周内对IHS与EHBA两者鉴别诊断方法，对600多名患儿进行应用，确诊率为98%。第十三页，共71页。IHS与EHBA鉴别诊断(zhěnduàn)七天检查方案第1天病史、体检、观察记录粪便颜色第2天①血生化检查总胆红素，一分钟胆红素、SALT、γ-GT、5′-NT、总胆汁酸、血糖、凝血酶原时间、血气、血氨检查②TORCH血清学抗体检查、尿CMV快速培养③尿有机酸分析④肝胆B超检查⑤婴儿十二指肠引流术有胆汁除外EHB，无胆汁持续引流第3天分析化验十二指肠液持续引流、核素肝胆显像、血生化结果。第4天无胆汁十二指肠液引流持续引流、肝胆MRCP检查第5天十二指肠液无胆汁、核素肝胆检查肠道无显像、B超无胆囊或胆囊收缩率﹤35%，MRCP肝总管、胆总管及左右肝管无显像和小儿外科讨论确定手术时间。第6天再次重新评价上述(shàngshù)检查结果，完善术前各项准备第7天手术探查，肝脏病理学检查第十四页，共71页。婴儿(yīngér)胆汁淤积诊断步骤高结合(jiéhé)胆红素血症病史、体格检查、粪便(fènbiàn)颜色、肝功能检查、凝血酶原、尿分析胆总管扩张胆总管囊肿肝胆超声检查胆管无扩张肝门纤维块正常胆囊、小胆囊、胆囊缺如结石、囊肿、狭窄外科治疗动态十二指肠液引流胆汁成分检查十二指肠液颜色观察黄色胆汁生化检查胆汁酸磷脂缺如降低正常PFIC1PFIC2PFIC3除外胆道闭锁浅黄色白色核素肝胆显像MRCPERCP无肠道显像无胆总管、胆囊胆道闭锁？肝活检胆管缺如

Alagille综合症胆汁酸缺陷，a1-AT缺乏，其他内科治疗

肝细胞巨大细胞形成小叶结构紊乱，炎细胞浸润

感染性、遗传性疾病、其他

胆管增生、胆栓、门脉纤维化胆道闭锁外科治疗和/或和/或或肠道显像胆道成像胆道成像第十五页，共71页。动态持续十二指肠(shíèrzhǐcháng)液检查婴儿(yīngér)胆汁淤积十二指肠液胆汁检查(jiǎnchá)动态：对于无胆汁者治疗后多次检查(jiǎnchá)持续：放置24～48～72h颜色观察胆汁总胆红素胆汁总胆汁酸胆汁γ-GT第十六页，共71页。第十七页，共71页。第十八页，共71页。第十九页，共71页。第二十页，共71页。第二十一页，共71页。第二十二页，共71页。肝组织(zǔzhī)病理学检查黄疸(huángdǎn)婴儿高直接(zhíjiē)胆红素血症肝脏肿大质地异常粪便颜色浅黄白色胆道闭锁婴儿肝炎肝组织病理学小叶结构排列不整齐肝细胞坏死巨大细胞形成门脉炎症胆汁淤积肝内胆小管增生管内胆栓肝细胞及毛细胆管内胆汁淤积少量巨大细胞形成门脉区大量纤维组织胆管病变第二十三页，共71页。肝组织(zǔzhī)病理学检查鉴别淤胆型婴儿

肝炎与胆道闭锁胆道闭锁(bìsuǒ)n=32婴儿(yīngér)肝炎n=16（手术或尸检诊断）（肝穿刺或手术活检）病理表现肝脏巨大细胞样变全小叶性中央小叶性局灶性胆汁淤积细胞内细胞内和胆管内肝细胞坏死汇管区纤维化伴炎性细胞浸润胆管增生16(50.0)6(18.7)10(31.3)11(34.4)21(65.6)28(87.5)30(93.8)30(93.8)4(25.0)11(68.8)1(6.3)6(37.5)10(62.5)16(100)2(12.5)3(18.8)吴薇，黄志华，董永绥，等。临床儿科杂志，2009，27（10）：912~915第二十四页，共71页。内容提要(nèirónɡtíyào)婴儿胆汁淤积的定义及病因(bìngyīn)分析肝内胆汁淤积性肝病与胆道闭锁的鉴别诊断低γ-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断高γ-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断治疗小结第二十五页，共71页。低γ-GT肝内胆汁(dǎnzhī)淤积性肝病诊断与鉴别诊断不同年龄(niánlíng)儿童正常γ-GT值AgeMean（U/L）Range（U/L）

0-1m710-1511-2m480-1142-4m330-814-7m170-347m-2y110-242-5y111-205-10y123-2210-15y（f）123-2010-15y（m）133-24第二十六页，共71页。低γ-GT肝内胆汁(dǎnzhī)淤积症进行性家族性肝内胆汁淤积症1型PFIC1：ATP8B1基因缺陷(quēxiàn)进行性家族性肝内胆汁淤积症2型PFIC2：ABCB11基因缺陷(quēxiàn)良性复发性肝内胆汁淤积症BRIC：ATP8B1基因缺陷(quēxiàn)胆汁酸合成缺陷(quēxiàn)3β-羟基△5-C27类固醇脱氢酶（3-HSD）缺陷(quēxiàn)△4-3氧固醇-5β还原酶缺陷(quēxiàn)第二十七页，共71页。进行性家族性肝内胆汁(dǎnzhī)淤积症定义一组常染色体隐性遗传性疾病肝细胞源性胆汁淤积(yūjī)新生儿或婴儿期发病婴儿期至青春期因肝功能衰竭而死亡第二十八页，共71页。占儿童胆汁淤积的10%～15%占肝移植患者(huànzhě)10%～15%其中PFIC1和PFIC2占2/3PFIC3占1/3发病率为1/5000～1/10000第二十九页，共71页。家族(jiāzú)性肝内胆汁淤积症分型PFIC1=Progressfamilialintrahepaticcholestasistype1=Bylerdisease=FIC1(ATP8B1)deficiencyBenignrecurrentintrahepaticcholestasis(BRIC)PFIC2=Progressfamilialintrahepaticcholestasistype2=Bylersyndrome=BSEPdeficiencyPFIC3=Progressfamilialintrahepaticcholestasistype3=MDR3deficiency第三十页，共71页。PFIC:Types,relatedgenes,andtransportdefects.DiseaseGeneTransportdefectPFIC1PFIC2PFIC3ATP8B118q21-22ABCB112q24ABCB47q21BAPCFIC1PtypeATPaseBAPCBSEPMDR3Hepatocyte

CanaliculusAminophospholipidsPhosphatidylserinePhosphatidylethanolamineBA:bileacid;PC:phosphatidylcholine.第三十一页，共71页。PFIC临床(línchuánɡ)特征胆汁(dǎnzhī)淤积PFIC1在出生后数个月之内出现PFIC2在出生后数个月之内出现PFIC3患儿1/3在出生后1年内发生、儿童或成人期瘙痒黄疸肝脾肿大门脉高压、肝功能衰竭第三十二页，共71页。实验室检查(jiǎnchá)PFIC1、PFIC2γ-GT正常PFIC3γ-GT升高(shēnɡɡāo)胆固醇浓度正常胆汁酸浓度升高(shēnɡɡāo)第三十三页，共71页。生化和胆汁(dǎnzhī)检查

FIC1DeficiencyBSEPDeficiencyMDR3DeficiencyEarliestonsetofjaundicebirth（birth-9months）birth（birth-6months）1month（1month-20years）Earliestprogressiontocirrhosis3years6months5months

（2－7years）（6months－10years）（5months－20years）Extrahepaticsymptomsdiarrhea,pancreatitis,NoneNonehearingloss,pneumoniaCholelithiasisNoYesYesBiochemicaltests,serumGGTNormal/LowNormal/LowHighALTelevatedfivetimesnormalvaluesfivetimesnormalvaluesCholesterolOcc.elevatedFreq.elevatedNormalBileacidHighHighHighLipoproteinXPresentPresentAbsentAlbuminLowUsuallynormalNormalBiochemicaltests,bileBileacidLowLowNormalPhospholipidNormalNormalLowRaffaellaA.Morotti,M.D.,FrederickJ.Suchy,M.D.,andMargretS.Magid,M.D.ProgressivefamilialintrahepaticcholestasisPFIC)type1,2,and3:areviewoftheliverpathologyfindings.SEMINARSINLIVERDISEASE,2011,31(1):3-10.第三十四页，共71页。肝组织学检查(jiǎnchá)FIC1DeficiencyBSEPDeficiencyMDR3DeficiencyPortalfindingsDuctpaucityWithdiseaseprogression?YesNoDuctularproliferation/reactionNoYes（late）YesPortalinflammationYes（late）Yes（late）YesCholestasisHepatocellular,diffuseYesYesYesCanalicularYesYesYesDuctularNoNoRareFibrosisLobular(before1y)NoYesNoPortalNotatpresentationYes,notalwaysatpresentationYes,atpresentationInterportalBridging(before1y)NoYesNoCirrhosis(before1y)NoYesNoLobularfindingsSmallhepatocytesYesNoNoGiantcell“hepatitis”NoYesNoHepatocellularnecrosisNoYes,focalNoLobularinflammationNoYes/NoNoRaffaellaA.Morotti,M.D.,FrederickJ.Suchy,M.D.,andMargretS.Magid,M.D.ProgressivefamilialintrahepaticcholestasisPFIC)type1,2,and3:areviewoftheliverpathologyfindings.SEMINARSINLIVERDISEASE,2011,31(1):3-10.第三十五页，共71页。胆汁酸代谢(dàixiè)障碍3β-羟基(qiǎngjī)△5-C27类固醇脱氢酶（3-HSD）缺陷内质网Endoplasmicretriculum严重新生儿肝炎血清γ-GT正常血清总胆汁酸低无瘙痒，大便(dàbiàn)白色△4-3氧固醇5β还原酶缺陷细胞浆Cytoplasm严重胆汁淤积血清总胆红素增加Coagulopathy凝血病24，25-Dihydroxy-cholanoiccleavageenzyme内质网巨大细胞性肝炎正常γ-GT血清胆固醇升高肝大，ALP升高血清胆汁酸浓度降低C27羟基酶缺陷Mitochondria第三十六页，共71页。特征(tèzhēng)胆汁酸代谢(dàixiè)障碍PFIC1andPFIC2发病年龄发病较晚﹤1岁预后好PFIC2多在1年后死亡肝脏(gānzàng)肝脾肿大肝脾肿大瘙痒无严重生长发育轻度障碍严重障碍黄疸有/无中度/严重sALT升高升高sγGT一般正常正常血清胆固醇正常正常胆汁酸无初级胆汁酸有初级胆汁酸治疗胆汁酸胆汁引流、肝移植PFIC1,PFIC2与胆汁酸代谢障碍的鉴别诊断第三十七页，共71页。进行性家族性肝内胆汁淤积(yūjī)症的诊断与鉴别诊断PFIC1PFIC2PFIC3遗传(yíchuán)方式常染色体隐性遗传(yíchuán)常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传染色体部位

缺陷基因

蛋白部位基因功能18q21-222q247q21ATP8B1/FIC1ABCB11/BSEPABCB4/MDR3FIC1BSEPMDR3肝细胞、结肠、小肠胰腺：膜的顶端肝细胞毛细胆管膜肝细胞毛细胆管膜ATP依赖氨基磷脂转运ATP依赖胆汁酸转运ATP依赖磷脂酰胆碱转运临床特征

进行性胆汁淤积、腹泻胆汁性腹泻、生长迟缓严重瘙痒进行性胆汁淤积、巨大细胞肝炎、生长迟缓、瘙痒继发胆汁淤积、门脉高压、轻微瘙痒、胆管胆囊结石组织学特征

电镜：肝细胞和胆小管胆汁淤积、胆小管周外质显著增生，微绒毛肿胀，胆小管内充满了非晶形粗颗粒物质新生儿巨大细胞性肝炎、非晶形毛细胆管胆汁胆管增生、门脉周纤维化、胆汁性肝硬化生化特征

血清r-GT正常、血清胆汁酸增高、胆汁中胆汁酸降低血清r-GT正常、血清胆汁酸增高、胆汁中胆汁酸降低血清r-GT增高、胆汁中磷脂酰胆碱降低或缺如、血清低密度脂蛋白缺乏、胆汁中胆汁酸浓度正常治疗

胆汁引流肝移植胆汁引流肝移植UDCA肝移植第三十八页，共71页。病例(bìnglì)介绍血清低γ-GT胆汁淤积症的临床病例黄陈雨欣，女，6个月出生后3天出现皮肤巩膜黄染，伴皮肤瘙痒，持续6个月肝右肋下3.5cm，质中硬，脾肋下未及大便(dàbiàn)浅黄色，尿深黄实验室检查（见表1）第三十九页，共71页。第四十页，共71页。第四十一页，共71页。第四十二页，共71页。第四十三页，共71页。第四十四页，共71页。血生化(shēnɡhuà)监测表1日期皮肤瘙痒(sàoyǎng)TBDBBileSaltsCHOALTASTGGTALP黄染（umol/L）（mmol/L）(IU/L)(U/L)程度25/7重++437.7245.2293.6—379321—15/8重++126.3793.35390—296424—25/8重++378.3189.7399.7—3010112—13/9重++222.2187.5141.15.72225320331

第四十五页，共71页。影像学检查：肝胆超声检查：肝脏切面形态正常，实质光点分布(fēnbù)不均匀，肝内未见局限性异常回声，门静脉主干内径0.5cm，胆囊切面内径5.0×1.7cm，内未见异常回声，肝内外胆管无扩张，肝外胆管内径约0.17cm。血氨基酸分析：血浆中组氨酸浓度高于正常，除异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸浓度低于正常外，其他氨基酸浓度在正常范围内。尿有机酸气相色谱－质谱联用（GC/MS）检查：除尿中有中等乳酸外，未检出异常氨基酸代谢底物。第四十六页，共71页。肝脏病理检查：镜下见肝细胞广泛轻中度水样变，部分肝细胞内胆汁淤积，汇管区纤维组织轻度增生(zēngshēng)，少许慢性炎细胞浸润。肝脏超微电镜检查：肝细胞广泛肿胀，胞浆内内质网扩张，线粒体结构模糊，糖原含量不同轻度增加，部分肝细胞胞浆内可见数量不等的淤胆性色素颗粒，毛细胆管未见明显扩张和淤胆，除枯否细胞散在分布外，其他炎性细胞少见。第四十七页，共71页。基因检测ATP8B1基因热点突变所在区域第2、3、4、7、10、12、13、15、16、17、18、19、22、23、25号外显子及其邻近序列检查未见异常突变。ABCB11基因突变所在区域第2、4、6～15、19、21～28号外显子及其邻近序列检测：患儿ABCB11基因第13号外显子存在1331T>C杂合突变导致氨基酸V444A。患儿该基因其他位点未见异常变异。患儿父亲(fùqīn)该位点为TT野生型，患儿母亲该位点为CC纯合突变型。第四十八页，共71页。第四十九页，共71页。内容提要(nèirónɡtíyào)婴儿胆汁淤积的定义及病因分析肝内胆汁淤积性肝病与胆道闭锁的鉴别诊断低γ-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断高γ-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断治疗(zhìliáo)小结第五十页，共71页。高r-GT胆汁(dǎnzhī)淤积性肝病进行性家族性肝内胆汁(dǎnzhī)淤积症3型Alagille综合征胆道闭锁硬化性胆管炎α1－抗胰蛋白酶缺乏症囊性纤维变其他：感染性中毒性代谢性第五十一页，共71页。病例(bìnglì)分析血清高γ-GT胆汁(dǎnzhī)淤积症的临床病例患儿，女，3个月20天。因“皮肤、巩膜黄疸3个月，肝脏肿大”入院第一胎，第一产，足月顺产，出生体重3.2kg，出生后一直母乳喂养。面部无畸形，耳有抓痕样皮损，全身皮肤巩膜中度黄。心界不大，心音有力，胸骨左缘第3肋间可闻及Ⅱ/6级收舒期杂音。肝右锁骨中线肋下4cm，质中，脾未及。第五十二页，共71页。血生化监测(jiāncè)表动态2入院总蛋白(dànbái)白蛋白(dànbái)TBDB胆固醇TBAALTASTGGT5’NT天数（g/L）（umol/L)（mmol/L）(umol/L)(U/L)（IU/L）

275.244.2146.6118.510.21607614080262.81066.240.210987.6---72111692-3074.963.7134113.49.81180.3712396201866.34567.343.9183.0151.911.2198.555159103836.8

第五十三页，共71页。肝胆超声检查：肝脏切面形态正常，实质光点分布尚均匀肝内未见局限性异常回声，门静脉主干内径0.5cm，胆囊切面大小(dàxiǎo)1.7×0.7cm，餐后胆囊切面大小(dàxiǎo)1.7×0.6cm。肝胆MRCP检查：肝脏增大，形态正常，肝内可见胆管，胆囊较正常略小，约6×14mm，肝外胆管部分可见，脾脏增大。诊断意见：先天性胆道闭锁不除外，请结合临床诊断。第五十四页，共71页。动态持续十二指肠液24h检查：无胆汁成分。99mEHIDA肝胆显像检查：肝摄取功能和排泄功能受损，肠道无放射性物质。肝脏病理检查：七八个汇管区内未见胆管，其余汇管区虽有小胆管和胆管上皮变性。汇管区轻-中度纤维化散在慢性(mànxìng)炎性细胞浸润。第五十五页，共71页。肝脏电子显微镜检查：大部分肝细胞形态(xíngtài)结构基本正常，细胞内可见多少不等的胆色素颗粒沉淀物，肝巨噬细胞内也可见胆色素颗粒。肝细胞间隙变宽，无胶原纤维增生。毛细胆管扩张胆管上皮微绒毛减少或缺失，胆管外膜增厚，部分管腔内可见胆汁淤积。第五十六页，共71页。基因(jīyīn)检测检测内容：JAG1基因热点(rèdiǎn)突变所在区域第2、4、6、9、17、23、24号外显子及其邻近序列检测结果：患者JAG1基因第6号内含子存在IVS6+1G>A杂合突变，其余检测位点未见异常。第五十七页，共71页。内容提要(nèirónɡtíyào)婴儿胆汁淤积的定义及病因分析(fēnxī)肝内胆汁淤积性肝病与胆道闭锁的鉴别诊断低γ-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断高γ-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断治疗小结第五十八页，共71页。胆汁淤积(yūjī)的治疗药物治疗熊去氧胆酸（UDCA）促进内源性胆汁酸的分泌，竞争性抑制回肠对内源性疏水性(shuǐxìng)胆汁酸盐的重吸收；