肿瘤化疗基础

肿瘤化疗基础复旦大学附属肿瘤医院2008.7肿瘤化疗基础肿瘤学基础肿瘤化疗基础肿瘤普遍的疾病恐龙（Moodie，1918）植物古老的疾病埃及木乃伊（Granville，1825）

肿瘤：长达5000年的抗争公元前2500年的外科病历中记录了乳癌的描述，并且已经预知“无法医治”。（EdwinSmith：古代医学文献第45例，JamesBreasted译，1930）Hippocrates格言曾提及：“每个癌不但毁坏它所占有的部位，还要进一步向外扩散。”Galen（131-300AD）曾写过“恶性肿瘤在妇女的乳房中用最快的频率不断进展。”

他还描述过一个肿瘤穿破了皮肤沿着淋巴管快速向各个方向蔓延，并常常在皮肤上呈现红色条纹；这种肿瘤可以发生破溃并排出暗红色有臭味的分泌物。

Galen对这种病变的造词和螃蟹联系起来希腊文为Karkinos

拉丁文为Cancer我国古称为“癌”（重垒叠嶂）肿瘤：最初的治疗草纸文献曾记载用鲜枣和拌或不拌有猪脑的石灰岩混合物放入阴道治疗子宫肿瘤肿瘤：现代治疗到了19世纪，肿瘤治疗始露端倪

—Billroth成功完成胃癌患者胃切除术（1881）

—Godice摘除脑肿瘤（1884）

—WilliamMarsden建立肿瘤医院（1851）

—19世纪末

Roentgen发现放射线Curies放射线应用Beatson

提出乳癌内分泌治疗

肿瘤学基础细胞生长细胞是机体最小的功能单位，是机体行使正常功能的基础细胞更新是生命的基本过程组织不断产生新的正常细胞替代死亡或损伤细胞由此，组织可维持其共正常功能但是，有可能会出现问题细胞生长由于某些原因，正常的细胞生长过程也可以改变发生改变时，组织中产生异常细胞，代替了原来产生的正常数量的正常细胞。这些细胞生长失控形成肿块（瘤）侵袭周围组织并扩散至全身其它部位肿瘤肿瘤是机体多种内在和外在致瘤因素的作用下引起细胞异常增生，并逃避了免疫系统的监视而形成的新生物，常表现为肿块肿瘤根据生物学行为及其对机体的影响危害可分为良性和恶性肿瘤细胞与其起源组织有不同程度的相似，不同程度的分化肿瘤区别良性肿瘤恶性肿瘤由分化良好的细胞簇集成团，形成肿块组织细胞不典型增生，失去了它们起源组织的特征生长速度相对缓慢细胞生长是失控和快速的局限性生长，并不侵犯周围环境生长伴随着新生血管的形成，会侵犯周围组织通常有包膜，不具有转移能力，外科切除容易有远处转移能力，形成转移灶很少是致命的致命的恶性肿瘤压迫正常组织血管，同时形成自身血供，从而导致肿瘤床的组织缺血和坏死消耗正常组织的营养，最终导致器官衰竭释放异常的酶类和毒素损伤正常人体组织和癌组织癌细胞和正常细胞正常细胞癌细胞癌基因表达罕见间歇性生长因子分泌肿瘤抑制基因存在接触性抑制缺失生长因子分泌增加癌基因表达增加肿瘤抑制基因缺失成瘤过程（oncogenesis）肿瘤的分类类别组织肿瘤实体瘤癌上皮组织肺癌、皮肤癌肉瘤间叶组织骨肉瘤软组织肉瘤血液肿瘤淋巴瘤淋巴网状组织NHL白血病血液ALL肿瘤生长和癌症诊断诊断阈值（1cm）宿主死亡未能探测的肿瘤可探测的肿瘤临床探测下限宿主死亡1091012癌细胞数量癌症诊断相关方法血液肿瘤标志物病理（组织/细胞学）影像学X线MRICTPET-CT核素骨扫描超生分子生物学癌症分级分期分期指癌症的大小及其扩散范围决定预后情况分级指的是癌症细胞的分化程度肿瘤分期：TNM系统TNM系统四期：1-4T（肿瘤大小）TX（原发肿瘤无法估计）T0（无原发肿瘤的证据）Tis（原位癌）T1（小肿瘤）T2，T3（中等大小的肿瘤）T4（大肿瘤）N：指有或无区域淋巴结转移NX（局部淋巴结未检出）NO（无局部淋巴结转移）N1、N2、N3（表示累及的局部淋巴结数目逐渐增多）M：指有或无远处转移MX（无法估计是否存在远隔转移）M0（未发现远隔转移）M1（存在远隔转移）分化程度分化程度=癌细胞组织与正常细胞组织之间相似的程度肿瘤分级鉴定肿瘤细胞的分化程度，有效的预后及治疗反应的预测因素具体分级：GS无法分级G1分化良好G2中等分化G3较差分化G4未分化分级越高，预后越差肿瘤患者就诊流程发现症状就诊体检、开单检查活检诊断：临床分期/病理分级治疗：取向、决定治疗：实施实验室检查组织学检查肿瘤：？继发/并发：？定性：？定位：？肿瘤治疗：基本考虑因素病史（一般状况、先前治疗、主要脏器功能）病理组织学评估+分级临床分期癌症治疗策略两种不同情况：局部肿瘤：根治性治疗

原发肿瘤（+/-局部淋巴结侵润）

+/-亚临床或隐性或微转移灶局部晚期或转移性肿瘤：姑息性治疗

局部晚期：不能切除的肿瘤或局部广泛淋巴结侵润远处脏器转移肿瘤治疗学癌症治疗=多种治疗方式癌症治疗=合理的安全性和疗效比肿瘤治疗常用方法肿瘤常用治疗方法包括手术化疗放疗生物治疗基因治疗癌症疫苗等其它相关治疗减轻不良反应止吐造血因子治疗骨转移双膦酸盐止痛治疗………BSC（最佳支持治疗）癌症治疗的发展过程年份手术治疗放射治疗系统治疗RSR（%）1894乳房根治术X线发现（±0）1920(抗生素)250KV机移植性鼠肿瘤201946支持治疗HN2治疗淋巴瘤1955根治性手术绒癌1957微转移60Co机331961直线加速器治疗白血病，HD1970切除转移病变放射增敏剂粒子治疗辅助治疗免疫治疗杂交瘤技术MDR36癌症治疗的发展过程年份手术治疗放射治疗系统治疗RSR（%）1980保守手术重建手术中子发生器TPSMoABsDIABMT411985综合治疗高温ConformalRTPrimarychemo克服耐药Biochemotherapy信号系统反义治疗491990检测转移疗效监测确定残留病变2000分子靶向治疗55手术手术：手术能够全部或者部分去除肿瘤手术用于治疗没有浸润周围主要结构的局限性实体瘤放疗放疗是利用射线治疗癌症的一种方法。同某些化疗一样，射线能够通过损伤DNA而杀死细胞对放射敏感的肿瘤相对局限性肿瘤肿瘤体积不可过大肿瘤周围无敏感组织器官化疗化疗指用于治疗癌症的各种单药或者联合用药，能通过与细胞分裂或生存相关的关键细胞成分作用而杀灭细胞化疗通过以下几种方式给药：静脉给药口服给药局部给药

化疗对象对化疗敏感的肿瘤较高的有丝分裂指数病人一般状况较好（由于化疗药物的不良反应）激素治疗脑LHRH类似物去势雄激素雌激素孕激素抗雄激素下丘脑垂体促性腺激素（FSH，LH）抗雌激素睾丸卵巢生物治疗概念：生物治疗作为癌治疗方法的一种，主要是通过设法刺激机体的免疫防御机制。免疫系统在发育过程中可监视并排除“非己”的分子或病原微生物，而不与自身组织起反应分类生物反应调节剂：如干扰素、白介素等分子靶向抗癌药：抗肿瘤药物研究是肿瘤防治研究中最活跃的领域之一。近10年来有10余种分子靶向抗癌药用于临床靶向作用于VEGF的路径联合EGFR-和血管生长抑制剂的基本原理基因疗法将基因导入特异组织或细胞中例：含XIII及IX因子的基因导入肝细胞治疗A及B型血友病癌症疫苗转导细胞注射入患者体内诱导产生对癌症细胞的免疫反应综合治疗概念：很少有肿瘤可以通过单一治疗方法就能取得最佳的效果，所以，肿瘤科医生通常使用两种或多种手段来治疗癌症，这种措施称为综合治疗。在大多数综合治疗中，采用一种主要治疗手段联合一种新辅助治疗或辅助治疗。主要治疗手段是指传统的治疗手段或最有效的治疗手段。而新辅助治疗和辅助治疗能够提高主要治疗手段的疗效肿瘤化疗基础肿瘤药物的开发发现候选的化合物筛选临床前评估剂型与产量的评估药理作用PhaseI，II，III，IV临床试验常规的临床应用毒性生化作用肿瘤化疗药物40’HN2，氨基喋呤，雌激素50’CTX，5-FU70’蒽环类80’DDP90’…抗肿瘤药物作用机制分类类别靶药物烷化剂DNA交联HN2，CTX，NU，DDP抗肿瘤抗生素嵌入DNA蒽环类，MMC抗代谢物核酸生物合成5-FU，MTX丝裂抑制剂微管蛋白VCR，VP-16杂类不确定DTIC，PCB激素肿瘤化疗始于1950s~1960s根治性治疗策略某些血液肿瘤某些晚期实体瘤证明化疗确实可以治愈癌症早期癌症化疗与手术/放疗综合有益临床疗效主要障碍AEs耐药肿瘤内科的发展40’：雌激素氮芥

氨喋呤60’：肿瘤内科学70’：手术放疗并列化疗综合治疗恶性肿瘤局部>局部局部晚期局部治疗失败亚临床转移局部治疗全身治疗手术/放疗化疗1/32/3癌症病人×60%用化疗×50%治愈（1/3化疗）肿瘤化疗的基本原理细胞动力学联合化疗剂量强度抗药性肿瘤细胞动力学癌细胞分为三大类群增殖细胞群：处于增殖周期的细胞群体静止细胞群（G0期细胞）：后备细胞，有增殖能力但暂不进入细胞周期无增殖能力细胞群：很少细胞周期：肿瘤细胞一次分裂结束后到下一次分裂结束的时间分四期细胞周期细胞周期与抗肿瘤药物的关系分类细胞周期非特异药物（CCNSA）细胞周期特异药物（CCSA）时相能杀死各时相的肿瘤细胞，甚至包括G0期细胞仅对细胞增殖周期的某些期敏感，对G0期细胞不敏感作用靶点DNA本身，直接破坏DNA，或影响其复制DNA合成所需的各种生物酶，干扰DNA合成作用特点剂量依赖性，作用强而快给药时机依赖性，作用较弱而慢给药方式大剂量间歇给药小剂量持续给药代表药烷化剂、抗肿瘤抗生素植物类（M）、抗代谢药（S）联合化疗趋势：单药联合化疗标准剂量

无治愈原则：入选药物：单用有效，最高CR避免重叠：机制；S/E；耐药机制剂量：尽可能耐受间隔：合理有利的相互作用：生化调节特殊问题：时辰调节方案依赖R克服/延缓耐药剂量强度化疗敏感肿瘤次选剂量（suboptimaldoses）耐药剂量20%，治愈率50%A/E：剂量加倍，瘤细胞杀伤10倍具体情况，具体处理器官功能不全先前治疗不良反应PS剂量调整因素：初/复治；相伴治疗DI与疗效（HD.MOPP）GroupRDI(NCI)ActualRDICR%DFS(yr)NCI1.00.858455(15)Stanford0.950.647230(5)BNLI0.825230(5)CALGB0.810.647437(5)ECOG0.777337(5)Milan0.760.607436(8)SWOG0.700.53-0.667831(5)HD─CAF(C600;A60;F600)qmo×4PC─PolychemotherapyOverviewLD─CAF(C300;A30;F300)qmo×4

OC─OverviewControl’nochemotherapy’抗药性肿瘤细胞对药物敏感性降低或消失化疗失败的主要原因之一遗传学基础：瘤细胞增殖过程中的突变率瘤大，倍增多，机会多对策：尽早，足量，短间隙生化机制摄入/排除活化酶量/活性（联合化疗）钝化酶量/活性（剂量）靶酶量/亲和力改变代谢旁路建立癌细胞DNA修复抗药性MDR：用一种药物后对未曾用过，结构和机制不同的药物交叉抗药先天性：脑膜瘤，结肠癌，…药物逆转敏感药物获得性：白血病，卵巢癌，…早期剂量强化联合化疗BMI/PBSCT细胞毒药物的毒性反应粘膜炎恶心/呕吐腹泻膀胱炎不育肌痛神经病变脱发肺纤维化心脏毒性局部反应肾功能不全骨髓抑制静脉炎用药安全性及其不良反应血液学毒性（中性粒细胞减少）胃肠道毒性（恶心、呕吐）皮肤毒性（脱发、指甲变性、皮疹）主要脏器毒性（心脏、肺脏、肾脏、肝脏）口腔毒性（口腔粘膜炎）神经系统毒性分级0到4度（WHO或NCI-CTC）近年受到关注的抗肿瘤药物不良反应输液反应过敏反应疼痛皮疹手足综合征重度血小板减少出血心毒性高血症肝功能损害穿孔蛋白尿间质性肺炎神经毒性肿瘤化疗的发展晚期肿瘤

减症40’70’白血病诱导巩固强化维持90’~诱导晚期辅助局部新辅助局部局部姑息根治肿瘤化疗的应用PrimaryinductiontreatmentNeoadjuvanttreatmentAdjuvanttreatmentLocaltreatmentPrimaryInductionTreatment对象：晚期化疗为主无其他有效治疗性质：姑息治疗目标缓解肿瘤相关症状改进QOL延长TTP和生存疗程：因病而异量力而行定期评估注意：避免过度治疗现状与BSC相比可改进生存宜早治治愈性（根治性）化疗基础PrimaryInductionTreatment成人HDNHL生殖细胞肿瘤绒癌儿童ALLBurkitt’sLymphomaWilms’tumor胚胎性横纹肌肉瘤NeoadjuvantChemotherapy对象：局部肿瘤，可局部方法治疗，完全局控有困难前提：手术/放疗可治愈部分病人晚期病人证明有疗效目标：为适当局部治疗提供可能现状已常用于肛管癌膀胱癌乳腺癌食管癌疗程：3喉癌LANSCLC骨肉瘤AdjuvantChemotherapy对象：单用局部治疗后的复发高危患者前提：手术/放疗对原发肿瘤有治愈可能

晚期疾病药物治疗有效目标：减少局部/全身复发率，改进总生存现状

III期随机证明有效延长DFS及0S

乳腺癌

结肠癌

恶黑

胃癌多为半年（6疗程）

Wilms’tumorNSCLC

骨肉瘤未分化星型细胞瘤LocalChemotherapyDirectinstillationintosanctuarysiteSite-directedperfusionofspecificregionsofthebodydirectlyaffectedbythecancer临床化疗趋于标准化R%推荐方案标准方案金标准一线方案二线方案三线方案新药方案肿瘤化疗化疗病人临床治疗I线标准推荐II/III线PSGP试验药物BSC临床试验指令性试