第十三章临床免疫

徐彦召

动物科学学院

第十三章临床免疫1909年Ehrlich最早提出了免疫监视的构想。在本世纪初有人发现把肿瘤移植同种动物后常常发生肿瘤消退现象。1943年Gross首次证明了用甲基胆蒽诱导的肉瘤可使小鼠免疫，但所用的实验动物还不算纯系动物。1957年prehn与Main用纯系小鼠证实了Gross的结论。1967年，Burnet正式提出“免疫监视”(immunosurveillance)这一理论。概述第一节肿瘤免疫概述肿瘤：是机体在各种外因(物理、化学、生物等因素)和内因(内分泌失调和机体防御功能减弱)的互作下，组织细胞的某些生长调控基因发生突变或者异常表达的结果。这些异常组织常表现为肿块，故名肿瘤。一组照片:一组数据:全世界每年约有1000万人新患癌症，有600万人死亡。中国每年约有170万人新患癌症，有120万人丧生。

癌症已成为城市第一、农村第三位的死亡原因。良性肿瘤和恶性肿瘤在生物学特点上是明显不同的，因而对机体的影响也不同。良性肿瘤与恶性肿瘤的区别1、良性肿瘤与恶性肿瘤的区别

良性肿瘤一般对机体影响小，易于治疗，效果好；恶性肿瘤危害较大，治疗措施复杂，效果还不够十分理想。区别良性肿瘤与恶性肿瘤，对于正确的诊断和治疗具有重要的实际意义。现将良性肿瘤与恶性肿瘤的区别列表简述。良性肿瘤恶性肿瘤组织分化程度分化好，异型性小，与原有组织的形态相似分化不好，异型性大，与原有组织的形态差别大核分裂像无或稀少。不见病理核分裂像多见，并可见病理性核分裂像生长速度缓慢较快生长方式膨胀性或外生性生长，前者常有包膜形成，与周围组织一般分界清楚，故通常可推动浸润性或外生性生长，前者无包膜，一般与周围组织分界不清楚，通常不能推动；后者每伴有浸润性生长良性肿瘤与恶性肿瘤的区别继发改变很少发生坏死、出血常发生出血、坏死、溃疡形成等转移不转移常有转移复发手术切除后很少复发手术切除等治疗后较多复发对机体影响较小，主要为局部压迫或阻塞。如发生在重要器官也可引起严重后果较大，除压迫、阻塞外，还可以破坏原发处和转移处的组织，引起坏死、出血、合并感染，甚至造成恶病质良性肿瘤与恶性肿瘤的区别（续）

2、良性肿瘤与恶性肿瘤间有时并无绝对界限有些肿瘤的组织形态介乎良性肿瘤与恶性肿瘤二者之间，称为交界性肿瘤，如卵巢交界性浆液性乳头状囊腺瘤和粘液性囊腺瘤。它们可有腺上皮层次增加并有一定的异型性，但尚无间质浸润。此类肿瘤有恶变倾向，在一定的条件下可逐渐向恶性发展。在恶性肿瘤中，其恶性程度亦各不相同，有的较早发生转移，如鼻咽癌；有的转移晚，如子宫体腺癌；有的很少发生转移，如皮肤的基底细胞癌。3、肿瘤的良恶性也并非一成不变有些良性肿瘤如不及及时治疗，有时可转变为恶性肿瘤，称为恶变，如结肠息肉状腺瘤可恶变为腺癌。个别的恶性肿瘤(如黑色素瘤)，有时由于机体免疫力加强等原因，可以停止生长甚至完全自然消退。又如见于儿童的神经母细胞瘤的瘤细胞有时能发育成为成熟的神经细胞，有时甚至转移灶的瘤细胞也能继续分化成熟，使肿瘤停止生长而自愈。但这种情况究竟是极少数。绝大多数恶性肿瘤不能自然逆转为良性。关于能否施加各种影响使恶性肿瘤逆转，是目前肿瘤研究的重要课题之一。

一、肿瘤抗原1、肿瘤特异性抗原(TSA)是指只在肿瘤细胞表面出现的而不存在于正常细胞的新抗原。

自发性突变的肿瘤抗原，其抗原性较强；

病毒诱发的肿瘤抗原，其抗原性较强；有时候能查到病毒的囊膜抗原或核抗原

理化因素诱发的肿瘤抗原，抗原性较弱。2、肿瘤相关抗原(TAA)是指在细胞癌变时其含量明显增加，而非某一肿瘤所特有。

甲胎蛋白(FP):球蛋白，在肝癌患者血清中显著升高；癌胚抗原(CEA):球蛋白，在胃癌、结肠癌、食道癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、尿道癌等患者血清中均可检出；酸性硫糖蛋白(FSA)和2糖蛋白(2GP):二者可从胃癌患者的胃液和血清中检出。甲胎球蛋白浓度是肝癌早期普查、诊断、判断疗效、监视复发的一项重要指标。正常浓度:<20ng/ml异常浓度>100:可能是肝细胞癌>1000:

肝细胞癌二、抗肿瘤免疫的机理非特异性免疫：特异性免疫：巨噬细胞、NK细胞、多形核细胞体液免疫细胞免疫

体液免疫

激活补体系统溶解肿瘤细胞

ADCC效应

抗体的调理作用

抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体

抗体使肿瘤细胞的粘附性改变或消失Targetcell激活补体系统溶解靶细胞粘附特性改变或丧失

封闭作用体液免疫的抗肿瘤作用

指由B淋巴细胞及抗体依赖的杀伤作用肿瘤特异性抗体

肿瘤免疫

（ADCC）肿瘤细胞死亡NK细胞

B/浆细胞

肿瘤细胞Fc受体Fc受体巨噬细胞调理作用2.细胞免疫T细胞的抗肿瘤作用

1.

CD8+CTL

A.

结合肿瘤抗原，杀伤肿瘤细胞

B.

分泌细胞因子

2.CD4+Th

A.

辅助激活CTL,B细胞,NK，巨噬细胞;

B.

分泌细胞因子：IL-2，IFN-γ，TFN-β

C.少数属于细胞毒性T细胞具有杀瘤作用TumorcellperforinInactiveprocaspaseActived

caspaseDeadtumorcellCTL细胞释放穿孔素和颗粒酶杀伤肿瘤细胞机制granzymeCD8+TCellsFasLFasTNFTcellTumorcellDeathdomainTNFRInactiveprocaspaseActived

caspaseDeadtumorcellCTL的FasL细胞毒作用NK细胞不依赖抗体或补体、不需预先活化、无MHC限制即可直接杀伤肿瘤细胞ADCC分泌IFN-γ、IL-1、IL-23.非特异性免疫处理和呈递抗原活化的巨噬细胞通过溶酶体酶直接杀伤可通过分泌细胞因子间接杀伤肿瘤细胞合成和释放NOADCC、调理作用巨噬细胞肿瘤细胞巨噬细胞补体受体Fc受体肿瘤细胞被破坏巨噬细胞4、肿瘤的免疫逃逸机体有免疫监视功能，但肿瘤仍广泛存在，且常呈进行性发展。为什么呢？A.与肿瘤细胞有关因素B.与宿主免疫系统有关因素

A.与肿瘤细胞有关的因素：肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变(antigenicmodulation)

肿瘤细胞的“漏逸”(sneakingthrough)

肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低下或缺失肿瘤细胞导致的免疫抑制肿瘤细胞缺乏共刺激信号肿瘤细胞抗凋亡

缺乏有效抗原

缺乏M

H

C

I

类分子

缺乏协同刺激分子

封闭因子的作用

肿瘤分泌免疫抑制分子B.与宿主免疫系统有关的因素机体免疫系统功能低下或缺陷机体的免疫耐受状态三、肿瘤免疫诊断和免疫治疗（一）肿瘤的免疫诊断（二）肿瘤的免疫治疗

（一）肿瘤的免疫学诊断

检测肿瘤抗原

检测肿瘤抗体

肿瘤的放射免疫显像诊断抗原名称肿瘤AFP原发性肝细胞癌CEA直结肠癌CA199胰腺癌PSA前列腺癌CA125卵巢癌CD分子白血病，淋巴瘤肿瘤免疫诊断（二）肿瘤的免疫治疗（ImmunotherapyofTumor)民间传说:是癌治不好，治好不是癌

10个癌9个埋，剩下一个不是癌

癌症=绝症=死亡

WHO：今天的科学水平，可以使1/3的癌症得到预防；1/3的癌症可以治愈，长期存活1/3的晚期患者经过积极的综合治疗,可以延长生命,减少痛苦。肿瘤的免疫治疗手术疗法放射疗法化学药物疗法免疫疗法肿瘤肿瘤的免疫治疗

调动和增强机体抗肿瘤免疫活性增强肿瘤细胞的免疫原性打破免疫系统对肿瘤的免疫耐受状态策略主动非特异性卡介苗，短小棒状杆菌，中药及其有效成分，细胞因子特异性各种瘤苗（基因修饰的瘤苗），肿瘤细胞提取物，纯化或重组的肿瘤抗原被动非特异性过继细胞免疫疗法（LAK，TIL）特异性抗体或结合药物，毒素或放射性同位素（双特异性抗体）联合LAK细胞和双特异性抗体肿瘤的免疫治疗激活巨噬细胞和

NK细胞

(通过细胞因子)卡介苗,短小棒状杆菌,细菌产品非特异性免疫治疗黄芪多糖、人参多糖、枸杞子多糖、刺五加多糖非特异性免疫治疗中药及其有效成分能刺激单核巨噬细胞的增殖，增强T细胞和NK细胞的活性细胞因子IFN-α,β,γ,IL-2,TNF-α激活巨噬细胞和NK细胞非特异性免疫治疗特异性主动免疫治疗肿瘤疫苗（tumorvaccine)1）肿瘤细胞疫苗2）肿瘤抗原疫苗3）病毒疫苗4）抗独特型疫苗5）DNA疫苗6）抗原递呈细胞疫苗被动免疫治疗取对肿瘤有免疫力的供者的淋巴细胞转输给肿瘤患者，或取患者自身的免疫细胞在体外活化、增殖后再转入患者体内，使其在患者体内发挥抗肿瘤作用。外周血淋巴细胞经IL-2激活

LAK

(lymphokineactivatedkillercells)

实体瘤中分离淋巴细胞经IL-2激活

TIL(tumorinfiltratinglymphocyte)过继免疫疗法adoptiveimmunotherapy过继免疫治疗：LAK细胞疗法外周血分离淋巴细胞大量IL-2培养诱导出对肿瘤具有杀伤作用的淋巴细胞3-4天被动免疫治疗抗体导向治疗（antibody-mediatedtherapy)

McAb-杀伤分子(放射性核素、化学药物、毒素)免疫放化疗：免疫偶联物中常用的效应分子

类别举例毒素同位素药物酶植物微生物线线线烷剂抗代谢药蓖麻毒蛋白铜绿假单胞外毒素（PE）、白喉毒（DT）211At,212Bi90Y,32P131I,99Tc苯丙酸氮芥等甲氨蝶呤，5-FU羧肽酶G，胞嘧啶脱氨酶等增加MHC-I分子的表达，可能为抗肿瘤机制缓解毛细胞白血病,对癌症有弱的效应IFN-α,βIFN-β增加MHC-I分子的表达,激活Tc

和NK细胞缓解卵巢癌细胞因子用于免疫治疗TNF-α激活巨噬细胞和淋巴细胞减少恶性腹水细胞因子用于免疫治疗IL-2使T细胞活化和增殖,激活NK细胞缓解肾细胞癌和黑色素瘤新的治疗途径----基因治疗细胞因子基因(IL、IFN、TNF）MHC协同刺激分子基因（B7）肿瘤“自杀”基因癌基因反义物基因抑癌基因反义寡核苷酸和核酶mRNA启动子反义寡核苷酸核酶催化序列mRNAmRNA移植免疫：是研究移植排斥反应发生的机理，以及如何预防和控制排斥反应发生，以维持移植物长期存活。第二节移植免疫公元4世纪罗马教堂概述概述1905、法国卡雷尔发展了血管缝合技术1954、美国约瑟夫默雷成功实行同卵双生姐妹的肾移植1959、他和法国医生汉波格完成异卵双生子间的肾移植手术1962、默雷用尸体神经与同种异体移植获得成功1963、美国托马斯斯塔泽尔进行首例肝移植1963、美国哈迪进行首例肺移植。1980年以后肺移植有突破性的成功。1966、美国凯利医生进行首例胰腺移植1967、美国南开普顿大学医院巴那德医生实行首例心脏移植手术1974、美国唐纳托马斯成功地进行了个体之间的骨髓细胞移植

1987、美国医学家成功的同时移植心脏和胰腺两个器官1940年，Medewar证实了同种异体移植排斥是一种免疫现象.1956年，美国的唐纳尔·托马斯做了第一例骨髓移植NobelPrize1912AlexisCarrelFrance(1873-1944)

"inrecognitionofhisworkonvascularsutureandthetransplantationofblood-vesselsandorgans"

NobelPrize1960PeterBrianMedawarEngland(1915-1987)"fordiscoveryofacquiredimmunologicaltolerance"HistoryandMilestone1.自体/同系移植不排斥，同种异体移植排斥；2.首次排斥（术后10-13天），再次排斥（6-8天）；3.再次移植无关个体皮肤，则排斥时间为10-13天；4.移植到裸鼠，排斥（-）；输入无关个体T细胞，则排斥（+）；5.发现免疫耐受证据：小鼠皮肤移植实验JosephMurry（1919-）

NobelPrize1990世界上第一个成功地实施人心脏移植手术的

南非开普敦大学教授巴纳德

1956

firstsuccessful

bonemarrow

transplantion

DonnarThomas1956

NobelPrize1980“fortheirdiscoveriesconcerninggeneticallydeterminedstructuresonthecellsurface(MHC)thatregulateimmunologicalreactions”EDonnallThomas1920--；JosephMurray1919--NobelPrizein1990中国器官移植的进展与现状1960年吴阶平院士率先实行第一例人体肾移植，70年代肾移植正式展开。1977年上海第二医学院附属瑞金医院施行了我国第一例肝移植。我国心脏移植的起步较晚，于1978年在上海首例移植成功。肺移植我国目前已开展十余例，其中北京安贞医院的1例左侧单肺移植病人已存活了5年。

20世纪70年代至今涉及到28种以上的器官移植，是器官移植技术在器官应用种类上最广泛的国家之一。

一、主要组织相容性抗原机体所有细胞的细胞膜表面有代表个体特异性的同种异体抗原，称为移植抗原或组织相容性抗原

凡能引起强烈而又迅速排斥反应的抗原称为主要组织相容性抗原较弱排斥反应次要组织相容性抗原。它们都是体细胞的基因产物。

二、移植的类型自体移植(autologousgraft):移植物取自受者自身。同种同基因移植(syngeneicgraft):遗传背景完全相同的两个个体间移植。同种异基因移植(allogeneicgraft):同种内遗传背景不同个体间的移植。异种移植(xenogeneicgraft):不同种属个体间的移植

自体移植异种移植同种异型移植同种同型移植移植类型三、移植排斥反应的类型

宿主抗移植物反应

受者对供者组织器官产生的排斥反应。移植物抗宿主反应

宿主免疫细胞识别供者组织相容性抗原并被激活，从而产生针对移植物的排斥反应。宿主抗移植物反应（Hostversusgraftreaction，HVGR）宿主抗移植物反应（Hostversusgraftreaction，HVGR）超急性排斥反应急性排斥反应慢性排斥反应血管接通后数分钟至数小时移植后数天至2周移植后数月至数年HVGR超急性排斥反应

（hyperacuterejection）机制：受者体内存有抗供者移植物的于预存抗体，与抗原结合，激活补体和凝血系统,导致血管内凝血。预存抗体来自：

1）

供受者之间ABO血型不合；

2）

受者反复多次输血、妊娠或既往增作过某种移植。处理：重新移植预防：ABO血型配型、细胞毒实验器官移植的超急性排斥反应血管组织坏死的移植物

KidneyTransplantationGraftRejection

Mechanismsof

hyperacuteallograftrejection急性排斥反应（acuterejection)细胞免疫排斥体液免疫排斥CD4+Th介导的迟发型超敏反应性损伤CD8+CTL的细胞毒效应补体激活急性间质炎急性血管炎急性排斥实质细胞间质炎血管内皮炎慢性排斥反应（chronicrejection)急性排斥反应的延续反复多次抗体或细胞介导的内皮损伤细胞损伤诱发持续分泌多种生长因子(如胰岛素样生长因子、血小板源性生长因子、转化生长因子等）导致血管壁增厚、间质纤维化间质纤维化、移植物内血管硬化与移植器官的缺血/再灌注有关CD4+Th和巨噬细胞相关的慢性炎症移植物抗宿主反应（Graftversushostreaction，GVHR）免疫攻击的方向是由移植物针对宿主，即移植物中的免疫细胞对宿主的组织相容性抗原产生免疫应答并引起组织损伤。特定条件：(1)宿主与移植物之间MHC不合(2)移植物含有足够数量的免疫细胞(3)宿主处于免疫无能或免疫功能严重缺陷状态临床范围骨髓移植患者，脾、胸腺、小肠、肝脏移植及新生儿输血。分型急性：于1-2个月内，。慢性：移植手术后2-3个月之间治疗:

胺基甲基叶酸+环孢素A

四、移植排斥反应的防止

1、选择适宜的供体

器官移植的供、受体之间组织相容性程度越高，器官存活的几率就越大。

2、移植物和受体预处理

受体血浆置换，受体脾脏切除，放射性照射，去除移植物中的淋巴细胞。

3、使用免疫抑制剂

免疫抑制药物；单克隆抗体

4、移植耐受的诱导

第三节自身免疫

自身免疫：是指机体免疫系统对自身成分发生免疫应答的现象。

自身免疫性疾病：是因机体免疫系统对自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态。器官特异性：糖尿病；甲状腺炎系统性(非器官特异性)：自身免疫性疾病的免疫损伤机制自身抗体引起的自身免疫性疾病

Ⅱ型超敏反应自身抗体-免疫复合物引起的自身免疫性疾病

Ⅲ型超敏反应、自身反应性T引起的自身免疫性疾病

Ⅳ型超敏反应红斑狼疮

发病缓慢，是一种累及多器官、多系统的小血管及结缔组织疾病.红斑狼疮患者约70%～85%有皮肤表现.

疾病呈渐进性，缓解与复发交替，体内存在多种自身抗体。多见于年轻女性，常有光敏感。发病年龄多在青壮年，平均发病年龄27～29岁。女性明显多于男性（约9∶1）。类风湿性关节炎本病特征以手脚小关节发病，向心对称性发展，血清和关节滑膜液中出现抗变性IgG抗体，即类风湿因子（rheumatoidfactor，RF）多数病人起病缓慢而隐匿，早期有低热、倦怠、全身肌肉酸痛、纳呆、消瘦、贫血等前驱症状。几周或几个月后．出现关节疼痛、肿胀和晨僵(晨起时病变关节僵硬、伸屈不利，活动后症状改善或消失)。随后，受累关节肿大日渐显著，皮肤红、热，疼痛加重。少数病人还可出现关节外或内脏损害，如类风湿结节，心、肺、肾、周围神经及眼等病变。

强直性脊柱炎(AS)(一)、概况：是一个累及脊柱的慢性炎症性自身免疫性疾病。我国的患病率约为0.3%，是造成机体残疾的重要原因之一。起病隐匿、缓慢(二)、年龄与性别

1.好发年龄：15-30岁，40岁后发病少2.好发性别为男性（男：女=5：1