1000149药事管理-第五章药品生产质量监督管理76(2节课)-1202

药事管理学第五章药品生产质量监督管理浙江大学马晓微1第五章药品生产质量监督管理第一节概述第二节药品生产质量管理规范（GMP）第三节药品GMP认证第四节药品包装与容器管理第五节药品标签与说明书管理第六节药品召回管理办法2第一节概述1.实行药品企业行政许可、市场准入制度2.实行生物制品批签发管理制度3.实行药品包装材料、标签和说明书审批管理4.实行质量管理规范及认证制度3第五章药品生产质量监督管理

第一节概述1.对药品生产实行药品企业行政许可、市场准入制度——《药品管理法》规定开办4大基本条件技术人员厂房、设施、卫生环境质量管理和检验机构、人员、仪器设备保证质量的规章制度4药品监督管理部门《许可证》

药品生产批准文号工商行政管理部门《营业执照》三证齐全《许可证》管理：——效期五年，到期验收换发——标定生产范围，——符合行业规划与产业政策通过定期检查、换证工作，对药品生产经营企业进行清理。包括原料药生产企业。5我国药品生产企业知多少？2002.4统计共7735家

5146家原料与制剂

700余中药饮片

800余诊断试剂辅料空心胶囊氧气

225家进行GMP改造待换证；779家取消许可证

2007年底共有药品生产企业6913家，原料药和制剂4682家；2009年4708家

6在化学药品监管的基础上2.实行生物制品批签发管理制度——

国家对规定范围内的每批生物制品在出厂上市或者进口时进行强制性检验、审核，检验不合格或者审核不被批准者，不得上市或者进口。(注：对一般药品，国家采取抽查抽验的方法进行监管）从2001年开始，国家分阶段对疫苗、血液制品、用于血源筛查的体外诊断试剂等生物制品实施国家批签发。2006年1月1日起，对所有预防用疫苗类制品实施批签发。2008年1月1日起，对所有血液制品实施批签发。73.实行药品包装材料、标签和说明书审批管理——包装、标签、说明书是公众获取药品信息的重要渠道。规定：直接接触药品的包装容器和材料必须符合药用标准，同时，药品包装也必须印有或者贴有标签并附有说明书。药品监管部门按照《药品说明书和标签的管理规定》，对药品包装、标签和说明书进行备案审核。84.实行质量管理规范及认证制度1998年正式颁布药品GMP（98版）结合国情，按药品剂型类别分步实施——1998年完成血液制品生产企业的药品GMP认证；2000年完成粉针剂、冻干粉、大容量注射剂和基因工程产品；2002年完成小容量注射剂药品；2004年实现化学原料药、全部药品制剂必须在符合药品GMP的条件生产，

未通过认证的企业全部强制停产。92006年1月1日体外生物诊断试剂、医用气体、中药饮片通过全面实施药品GMP认证，淘汰了不达标的企业，促进了企业质量管理水平提升和医药产业结构调整，促进了医药产业的发展，提高了药品生产质量。

数据：1998版GMP经过6年强制执行，直接导致1112家企业关停并转。

10促进中国医药工业总产值和医药贸易大幅度增加按照中成药、中药饮片、化学原料药、化学药品制剂、生物制品、医疗器械、卫生材料等七大类统计：中国医药工业总产值由1998年的1371亿元人民币上升到2007年的6679亿元人民币医药贸易出口额1998年为34亿美元，2007年为246亿美元；进口额1998年为15亿美元，2007年为140亿美元。

11第五章药品生产质量管理第二节药品生产质量管理规范（GMP）

GoodmanufactoringPractice12第二节药品生产质量管理规范一、法律规定二、GMP发展历史与认识深化过程三、新版GMP的主要特点与意义四、GMP基本思想、重要术语与概念五、GMP内容13第二节药品生产质量管理规范一、法律规定《药品管理法》关于药品生产质量的有关规定：必须按GMP生产（第9条）必须进行GMP认证（第9条）原料辅料必须符合药用规格（第11条）经批准可以委托加工生产（第13条）必须在出厂前检验合格（第9条）14第二节药品生产质量管理规范二、GMP发展历史与认识深化过程1963年美国最早颁布GMP1967年WHO推行1988年我国制定草案1992年上升为部门法规1998年修订，正式颁布，98版2001年《药品管理法》修订，GMP成为法定制度2006年启动新版GMP修订工作2010年修订为现行版GMP2011年3月1日起施行

15第二节药品生产质量管理规范认识的深化过程第1阶段80年代之前

严格药品检验事后把关有局限

质量检验的局限——

抽样概率20%不合格全部合格概率为49%

预防性差原因不清楚第2阶段

90年代

全面质量管理局限——不系统未接轨第3阶段

实施GMP

从管结果到管过程仍有局限

16与国际先进的药品GMP比较，存在问题——在条款内容上过于原则，指导性和可操作性不强；偏重于硬件的要求，软件管理的规定不够全面具体；缺乏完整的质量管理体系要求；管理理念上存在差距。近年来，国际上药品GMP还在不断发展——WHO对其药品GMP进行了修订，提高了技术标准；美国药品GMP在现场检查中又引入了风险管理理念；欧盟不断丰富其条款内容。17三、新版GMP的主要特点与意义98版GMP，14章、88条；新版药品GMP14章、313条，篇幅大量增加。新版药品GMP吸收国际先进经验，结合我国国情，按照“软件、硬件并重”的原则，贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理的理念，更加注重科学性，强调指导性和可操作性，达到了与世界药品GMP的一致性，接近欧盟标准。18三、新版GMP的主要特点与意义

第一，强化了管理方面的要求

1）提高了对人员的要求。增加质量受权人为药品生产企业的关键人员，提高资质要求。比如，应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格）五年工作经验等要求。2）明确要求企业建立药品质量管理体系，以保证药品GMP的有效执行。

3）细化对操作规程、生产记录等文件管理的要求。分门别类对主要文件（如质量标准、生产工艺规程、批生产和批包装记录等）的编写、复制以及发放提出了具体要求。19实例——细化操作规程GMP第226条规定——应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。

同时规定——

企业至少应当对下列12种情形进行回顾分析：（一）产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；

（二）关键中间控制点及成品的检验结果；

（三）所有不符合质量标准的批次及其调查；

（四）所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；

20细化操作规程实例——【产品质量回顾分析】（五）生产工艺或检验方法等的所有变更；

（六）已批准或备案的药品注册所有变更；

（七）稳定性考察的结果及任何不良趋势；

（八）所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查；

（九）与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；

（十）新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作情况；

（十一）相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；

（十二）委托生产或检验的技术合同履行情况。21三、新版GMP的主要特点与意义第二，提高了部分硬件要求

1）调整了无菌制剂生产环境的洁净度要求。采用了WHO和欧盟最新的A、B、C、D分级标准，对无菌药品生产的洁净度级别提出了具体要求；增加在线监测等规定和要求。

2）增加了对设备设施的要求。规定更加具体。

22第三，引入了质量风险管理的概念质量风险管理是美国FDA和欧盟实施的一种全新理念，我国新版GMP引入，并相应增加了一系列新制度。如：供应商的审计和批准、变更控制、偏差管理、超标（OOS）调查、纠正和预防措施（CAPA）、持续稳定性考察计划、产品质量回顾分析等。分别从原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、上市后药品质量的持续监控等方面发现问题，调查和纠正。对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，促使生产企业建立相应的制度，及时发现影响药品质量的不安全因素，主动防范质量事故的发生。GMP的每一个条款，都来自世界药品生产过程中曾经出现过的失误和教训！！23三、新版GMP的主要特点与意义第四，强调与药品注册和药品召回等规定的有效衔接。

强调生产要求与注册审批要求一致。如：企业必须按注册批准的处方和工艺进行生产，按注册标准检验，采用注册批准的原辅料和包装材料等。强调与《药品召回管理办法》的衔接，规定企业应当召回存在安全隐患的已上市药品，要求建立产品召回系统，指定专人负责执行及协调召回相关工作，制定召回处理操作规程等。24实施新版GMP的意义新版药品GMP于2011年3月1日起施行。自此，凡新建药品生产企业、新建（改、扩建）车间都应符合新版药品GMP的要求。现有药品生产企业将给予不超过5年的过渡期，并依据产品风险程度，按类别、分阶段达到新版药品GMP的要求。中国药品生产企业将面临更加严格的质量监管；行业又将重新“洗牌”。25实施新版GMP的意义目前我国化学原料药和药品制剂生产企业有4700多家，在总体上呈现出多、小、散、低的格局，生产集中度低，自主创新能力不足的问题依然存在。修订我国药品GMP、提高药品GMP实施水平，有利于促进企业优胜劣汰、兼并重组、做大作强，进一步调整企业布局，净化医药市场，防止恶性竞争。保障人民用药安全有效的需要。有利于与药品GMP的国际标准接轨，加快我国药品生产获得国际认可、药品进入国际主流市场的步伐。26第二节药品生产质量管理规范四、GMP基本思想、重要术语与概念基本原则思想GMP作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。27第二节药品生产质量管理规范基本思想GMP所制定的条款主要是针对消灭任何药品生产的隐患,

这种隐患是无法靠对成品检验完全预防的。隐患有两大类

交叉污染难以预料的污染源的污染混药错贴标签、责任心、失误等造成的28第二节药品生产质量管理规范

四、GMP基本思想、重要术语与概念1.批号、批、批的划分、批记录等批号——

用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和（或）字母的组合。批——经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。亚批——为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批。批量——在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。

29第二节药品生产质量管理规范

四、GMP基本思想、重要术语与概念批的划分例如：注射剂同一配液罐，一次所配药液粉针同一原料药，同一生产周期例如：口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批；口服或外用的液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。30第二节药品生产质量管理规范

四、GMP基本思想、重要术语与概念批的划分——例如：冻干粉针同一批药液，使用同一台冻干设备，一次混合量固体/半固体成型或分装前使用同一台混合设备，一次混合量批记录——

用于记述每批药品生产、质量检验和放行审核的所有文件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史信息。31第二节药品生产质量管理规范

四、GMP基本思想、重要术语与概念2.标准操作规程（SOP）定义经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验等药品生产活动的通用性文件。

意义：提高生产效率规范操作程序，拒绝随意性保证质量（均一性），预防隐患32第二节药品生产质量管理规范

四、GMP基本思想、重要术语与概念规定应有书面的标准操作规程（SOP）——原料、辅料的验收、标签、贮存编制批号的程序检验方法设备的装配与验证分析仪器与校正设施、设备的维护、清洁、卫生用户投诉、产品收回、退货

环境监测其他33

3.洁净区、洁净要求洁净区定义需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间（区域），其建筑结构、装备及其使用应当能够减少该区域内污染物的引入、产生和滞留。第二节药品生产质量管理规范

四、GMP基本思想、重要术语与概念34空气洁净度要求98版GMP洁净室(区)空气洁净度级别

100级；10,000级；100,000级；300,000级2010版洁净区对应分为：A级；B级；C级；D级两版GMP对洁净度要求有差别，实例——尘粒最大允许数/立方米与微生物最大允许数：除A级外，B、C、D级分别提高约10倍；增加了动态监测标准。35以无菌药品生产所需的洁净区级别为例——A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域。B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。C级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。D级：同CC级：可用于产品灌装（或灌封）；高污染风险产品的配制和过滤；眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）；直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理。D级：可用于轧盖；灌装前物料的准备；产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤；直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗。364.重新加工、返工、回收重新加工——将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部，采用不同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。返工——将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。回收——在某一特定的生产阶段，将以前生产的一批或数批符合相应质量要求的产品的一部分或全部，加入到另一批次中的操作。根据生产实际，可以进行以上操作，但必须规范。

第二节药品生产质量管理规范

四、GMP基本思想、重要术语与概念37对返工或重新加工或回收合并后生产的成品，质量管理部门应当考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允许返工处理。返工应当有相应记录。产品回收需经预先批准，并对相关的质量风险进行充分评估，根据评估结论决定是否回收。回收应当按照预定的操作规程进行，并有相应记录。回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期。38第二节药品生产质量管理规范

四、GMP基本思想、重要术语与概念批次（Batch或Lot）批号（BatchNumber或Lot-Number）批次记录（BatchRecords）洁净区（CleanArea）交叉污染（Cross-contamination）大容量非肠道药品（静脉注射产品）（Large-volumeParenterals）主处方（Masterrecord）(工艺规程)39

质量保证（QualityAssurance，QA）质量控制（QualityControl,QC）规格标准（Specification）标准操作程序（

StandardOperatingProcedures,SOP）系统（System）验证（Validation）第二节药品生产质量管理规范

四、GMP基本思想、重要术语与概念40第二节药品生产质量管理规范

四、GMP基本思想、重要术语与概念5.质量风险管理质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。内容——供应商的审计和批准、变更控制、偏差管理、超标（OOS）调查、纠正和预防措施（CAPA）、持续稳定性考察计划、产品质量回顾分析等41第二节药品生产质量管理规范

五、GMP的内容2010版章节内容第一章总则第二章质量管理第三章机构与人员第四章厂房与设施第五章设备第六章物料与产品第七章确认与验证第八章文件管理第九章生产管理第十章质量控制与质量保证第十一章委托生产与委托检验

第十二章产品发运与召回第十三章自检第十四章附则（注：蓝色为新版变动的章节）4298版章节内容比较第一章总则第二章机构与人员/质量管理

第三章厂房与设施第四章设备第五章物料与产品第六章卫生第七章确认与验证第八章文件管理

第九章生产管理第十章质量管理/质量控制与质量保证第十一章产品销售与收回/

委托生产与委托检验

第十二章投诉与不良反应报告/产品发运与召回第十三章自检第十四章附则注：蓝色为新版GMP增加或修改章节43第一章总则

企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。

GMP作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。企业应当严格执行GMP，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。44第二节药品生产质量管理规范

五、GMP的内容第2章质量管理原则思想——将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。规范要求——建立符合药品质量管理要求的质量目标，建立质量保证系统，进行质量控制加强质量风险管理

45质量保证

质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。质量控制质量控制包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要的检验，确认其质量符合要求。46第二节药品生产质量管理规范

五、GMP的内容质量风险管理质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。供应商的审计和批准、变更控制、偏差管理、超标（OOS）调查、纠正和预防措施（CAPA）、持续稳定性考察计划、产品质量回顾分析47第二节药品生产质量管理规范

五、GMP的内容第3章机构和人员人员管理的原则令人满意的质量保证体系的建立和维持，以及药品的正确生产和控制都取决于人。为此，必须有数量足够、训练有素的工作人员承担生产厂的全部任务和责任。工作人员的分工职责应各自明确无误，并用书面形式记录在案。所有人员都应熟悉GMP原则。48第二节药品生产质量管理规范

五、GMP的内容人员卫生管理的原则从事药品生产的各部门均应有高水准的清洁和卫生要求。清洁和卫生的范围包括人员、厂房、设备和仪器、用于生产的物料和容器、清洁剂和消毒剂以及任何可能对产品成为污染源的东西。通过综合的清洁卫生管理消灭潜在的污染源。问题：为什么我国GMP将卫生的规范要求作为专门章节列出为什么说生产中最大的污染源是人员？49第二节药品生产质量管理规范

五、GMP的内容第4章厂房与设施厂房原则厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。50五、GMP的内容思考讨论GMP中哪些条款防止环境污染？哪些条款防止交叉污染？高致敏性药品（如青霉素类）、生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品）、某些激素类、细胞毒性类、高活性化学等药品在厂房、生产设施和设备上有何特殊要求？为何生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开？

51混药和交叉污染的危害——“甲氨蝶呤”事件分析

2007年7月到9月，国家药品不良反应监测中心陆续收到广西、上海等地部分医院的药品不良反应病例报告。患者共同使用了标示为上海医药(集团)有限公司华联制药厂生产的注射用甲氨蝶呤(批号为070403A、070403B，规格5mg)。调查结果——该次药物损害事件，属于重大药品生产质量责任事故。真相查明———华联制药厂在生产过程中，现场操作人员将硫酸长春新碱（抗癌药物）尾液，混于注射用甲氨蝶呤及盐酸阿糖胞苷等批号的药品中，导致了多个批次的药品被污染。52专家解释：——混入长春新碱的甲氨蝶呤和阿糖胞苷注射剂，在鞘内注入患者（大多为白血病患者）体内后，对身体的中枢神经系统造成了严重损害，导致下肢疼痛、麻木、继而萎缩，无法直立和正常行走。该案造成全国多地区总计130多位患者，受到严重的神经系统和行走功能损害。60余年的老牌国营制药厂吊销《药品生产许可证》分析思考：该事件违背了GMP哪些条款，应如何防范？53第二节药品生产质量管理规范

五、GMP的内容第5章

设备设备原则要求设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。

问题：为什么GMP特别强调制药用水？54第二节药品生产质量管理规范

五、GMP的内容第6章

物料与产品管理原则——药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料是生产高质量药品的基础。因此，对物料不可掉以轻心。管理要求——防止污染、交叉污染、混淆和差错；应当符合相应的质量标准；确认供应商已经质量管理部门批准。物料供应商的确定及变更应当进行质量评估，并经质量管理部门批准后方可采购。55假药危害案例——齐二药亮菌甲素注射液事件2006年4月29日和30日，中山大学附属第三医院报告多名病人急性肾功能衰竭，怀疑齐齐哈尔第二制药有限公司生产的亮菌甲素注射液有问题。5月3日，广东省药监局报告，共有13人发生急性肾衰竭，其中8人处于紧急抢救状态。2006年7月19日查明，不法商人用廉价的、有毒的工业溶剂“二甘醇”，冒充药用原料丙二醇销售。该厂采购和质量检验人员严重违规操作，将假冒药用辅料制成注射液投放市场，导致11人死亡。（后死亡人数有增加）“齐二药”事件涉及8个省份，查明共有5个品种、24个批号，205.9万支药品为假药。吊销《药品生产许可证》、撤销全部100余件药品批准文号56重大责任事故原因和责任分析——法院判决书为例——钮某作为物料采购员，不具备专业资质，不熟悉药学知识，违反采购工作的相关规定，未对供货商进行必要的评估、审核，违规采购，致使公司购进假冒药用辅料。——郭某作为主管采购的副总经理，未认真履行监管职责，致使公司购入假冒药用丙二醇并顺利入库。——朱某作为主管生产、质量管理的副总经理，违反药品生产质量管理相关规定，在得知所采购药用丙二醇相对密度不合格，并且检验人员资质不全，设施不齐全，无法做“鉴别”检验的情况下，授意出具虚假检验合格报告书，致使该批假冒溶剂投入生产。——陈某作为检验室主任，在知道检验结果异常，相对密度不合格，且未查明异常原因的情况下，出具虚假合格检验报告书，致使该批辅料投入生产。

57——尹某作为总经理，主管公司的全面工作，未严格按药品生产质量管理规范组织和管理公司的生产经营活动，在采购员、化验员资质不全，设备也不齐全的情况下，仍组织生产经营，且在生产经营中未能落实相关规章制度，致使该批假冒药用丙二醇被投入生产。法院认为，五名被告行为均已构成重大责任事故罪，分别判处有期徒刑6年-4年不等；认定朱某在犯罪中的作用最大、罪责最重，其他依次为陈某、钮某、郭某、尹某。向制药厂提供假原料、导致至少14人死亡的王某，犯有危害公共安全、销售伪劣产品等项重罪，判处无期徒刑。

58第二节药品生产质量管理规范第7章确认或验证验证定义——

证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果，有关操作的关键要素能够得到有效控制的一系列活动。范围和程度应当经过风险评估来确定确认和验证不是一次性的行为规定保持持续的验证状态

意义GMP之所以科学的基础确保产品质量稳定、均一注意：验证与认证是两种不同的概念，试加以比较。59第二节药品生产质量管理规范验证分类及验证方法——1）厂房、设施、设备验证进行安装确认、运行确认、性能确认2）检验、计量验证进行仪器校正和验证、方法验证3）生产工艺、操作规程验证进行重现性关键工艺变更4）产品验证进行检验、化验60第二节药品生产质量管理规范（GMP）

五、GMP的内容目前我国GMP规定必须验证的内容——厂房、设施、设备、检验仪器生产工艺、操作规程、检验方法空气净化系统、工艺用水系统、清洁方法

以上发生变更时，应当进行确认或验证

无菌药品生产过程的验证内容还应增加：药液滤过及灌封（分装）系统灭菌设备61大容量注射液灭菌与验证极其重要！微量热原导致高热，严重热原反应致人死亡！2006年8月15日——国家食品药品监督管理局召开新闻发布会，通报对安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液(欣弗)引发的药品不良事件调查结果：已查明，该公司违反规定生产，导致事件发生。全国有16省区共报告“欣弗”不良反应病例93例；死亡11人。现场检查发现——该公司2006年6月至7月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检查和热原检查不符合规定。该企业分管副总不堪压力和内疚自杀身亡。62第二节药品生产质量管理规范（GMP）

五、GMP的内容第8章

文件管理文件管理的原则和内容——文件是质量保证系统的基本要素。企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。

文件管理目的——确定所有规程、标准、生产工艺及检验方法；保证所有从事生产的人员知道应该做什么、什么时候去做；与药品生产许可、药品注册等相关要求一致的文件内容，有助于追溯每批产品的历史情况。63文件管理内容5大项——质量标准、工艺规程、批生产记录、批包装记录、操作规程和记录每批产品均应当有相应的批生产记录，可追溯该批产品的生产历史以及与质量有关的情况。为最基本的要求，多次药品生产质量事故均从批生产记录中发现问题。64批生产记录12项内容要求——产品名称、规格、批号；生产以及中间工序开始、结束的日期和时间；每一生产工序的负责人签名；生产步骤操作人员的签名；必要时，还应当有操作（如称量）复核人员的签名；每一原辅料的批号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）；相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围，以及所用主要生产设备的编号；中间控制结果的记录以及操作人员的签名；不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算；对特殊问题或异常事件的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。65第二节药品生产质量管理规范

工艺规程——为生产特定数量的成品而制定的一个或一套文件，包括生产处方、生产操作要求和包装操作要求，规定原辅料和包装材料的数量、工艺参数和条件、加工说明（包括中间控制）、注意事项等内容。

66第二节药品生产质量管理规范

五、GMP的内容第9章生产管理原则所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。67第二节药品生产质量管理规范

五、GMP的内容第10章质量控制与质量保证内容——质量控制实验室管理、物料和产品放行、持续稳定性考察、变更控制、偏差处理、纠正措施和预防措施、供应商的评估和批准、产品质量回顾分析、投诉与不良反应报告共9节，52条；几乎均为新增条款；98版质量管理章，3条规定68持续稳定性考察——是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。偏差处理——各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。任何偏差均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，都应当评估其对产品质量的潜在影响。应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生69纠正措施和预防措施企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。供应商的评估和批准企业质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计，