医学免疫学-15缺陷

免疫缺陷病

（immunodificiencydisease,IDD）

免疫缺陷病：是免疫系统中任何一个成分的缺失或功能不全而导致免疫功能障碍所引起的疾病。造血干细胞淋巴干细胞

髓样干细胞前B细胞前T细胞单核细胞中性粒细胞B淋巴细胞T淋巴细胞记忆B细胞浆细胞网状细胞发育不全SCIDDiGeorge综合症胸腺WA综合症SCID选择性免疫球蛋白缺乏症症性联高IgM综合症XLA白细胞粘附无能先天无粒细胞血症慢性肉芽肿免疫细胞分化途径与免疫缺损

一、概述

（一）IDD的分类1.按发病原因分为：原发性和继发性2.根据累及免疫细胞和成分不同可分为：

B细胞免疫缺陷症

T细胞免疫缺陷症联合免疫缺陷吞噬细胞缺陷补体缺陷

（三）IDD的一般特征1.感染2.恶性肿瘤3.伴发自身免疫病4.多系统受累和症状多变性。5.遗传倾向性6.发病年龄二、原发性免疫缺陷病

（一）B细胞缺陷性疾病B细胞减少或缺陷，T细胞数目正常，临床表现为反复化脓菌感染。IgG<6000mg/L低丙种球蛋白血症

<2000mg/L无丙种球蛋白血症

1.性联低丙种球蛋白血症（XLA)

亦称Bruton低丙种球蛋白血症，是最常见的先天性B细胞缺陷病。2.选择性免疫球蛋白缺陷

IgA<50mg/L

3.性联高IgM综合症（XLHM)IgM>11g/L

（二）T细胞免疫缺陷

表现为体液与细胞免疫应答无能，患者反复发生致命性病毒、霉菌、分枝杆菌和寄生虫感染。1、先天性胸腺发育不全（DiGeorge综合征）2、T细胞信号转导缺陷先天性胸腺发育不全（DiGeorge综合症）

（三）T细胞和B细胞联合缺陷性疾病

SevereCombinedImmunodeficiency，SCID5%5%50%20%20%常染色体隐性SCIDX-联SCIDADA缺陷PNP

缺陷

其他原因（TCR及IL-2免疫缺陷

MHC表达缺陷缺陷产生）网状细胞不发育淋巴细胞发育障碍T细胞发育障碍腺苷脱氨酶（ADA）或者嘌苷磷酸化酶（PNP）缺失GMPAMPIMP肌苷腺苷鸟苷ADA6-氧嘌呤PNP鸟嘌呤PNP黄嘌呤尿酸腺苷脱氧腺苷鸟苷脱氧鸟苷dAMPdADPdATPdGMPdGDPdGTP抑制核苷酸还原酶T、B细胞增殖障碍ADA与PNP基因突变造成免疫缺陷的途径（四）吞噬细胞缺陷病

主要原因是单核巨噬细胞和中性粒细胞发育异常、粘附趋化障碍或者杀伤无能。抗体或者补体缺陷也可能影响单核巨噬细胞的功能。

1.慢性肉芽肿病2.白细胞粘附缺陷细胞色素b558细菌黄素蛋白吞噬体细菌吞噬体中性粒细胞NADPHH+NADPHH+e-

+O2O2-H+H2O2正常吞噬细胞消化无能吞噬细胞慢性肉芽肿病（CGD）Th1细胞多核巨大细胞巨噬细胞内皮样细胞细菌纤维母细胞慢性肉芽肿白细胞粘附障碍中性粒细胞的渗出过程

ABC毛细血管内皮细胞侵入细菌附壁粘着游出ECEC（五）补体缺陷补体成分临床表现—————————————————————————————

补体调节成分

C1q-INH遗传性粘膜下水肿（补体持续活化与消耗）

DAF（CD55） 阵发性血尿（溶血）

补体固有成分

C1、C2、C4免疫复合物病，C2缺陷与SLE相关

C3

反复化脓性细菌感染

MACs（C5-8）脑膜炎球菌感染三、继发性免疫缺陷病

诱因：

1、浸润性和血液系统疾病

2、肿瘤、感染

3、手术、创伤

4、消耗性疾病、营养障碍

5、免疫抑制疗法

6、衰老及其他疾病HIVandAIDS

获得性免疫缺陷综合征（AcquiredImmunodeficiencySyndrome）一种逆转录病毒引起的疾病(一）流行病学在洛杉矶1967-1978仅有两例卡氏肺囊虫肺炎

1979-5例卡氏肺囊虫肺炎1981:5名同性恋者患有卡氏肺囊虫肺炎，被报告到美国的疾病控制中心1981-同年的数月后，26例罕见的卡波济氏肉瘤又在同性恋人群中发现

年轻人

旧金山和纽约

均为同性恋者两种罕见的疾病在同性恋人群中流行，表现为免疫抑制

机会性感染还有淋巴结病Hodgkin’s淋巴瘤同性恋相关的免疫缺陷

获得性免疫缺陷综合征(AIDS)共同点是:

年轻

白人

男性

大城市

同性恋人群但不是所有的同性恋男性均得该病特征认为这是一种传染性疾病男性群体中传播

明显集中在相互发生性关系的人群中有多个性伙伴并不是仅在同性恋人群中发生更多的证据证明是一种传染病：

通过不同的途径可获得类似的综合征

输血

静脉注射毒品

血友病HIV感染者、静脉注射毒品者及血友病患者的女性性伙伴明显的致病因素:

一种病毒……在血液中存在传播的基本途径:性AIDS是一种性传播疾病当疾病发展到后期出现另一种类型细胞数量的降低CD8+细胞毒性杀伤细胞发病过程中一种类型的细胞数量减少CD4+T4

辅助细胞疾病发生以前总是出现CD4+

细胞的数量降低认为AIDS是一种病毒引起的传染病

AIDS是HIV持续性感染的结果

根据目前HIV在发展中国家的流行状况,可以认为HIV和它的并发症将会伴随我们一代人AIDS的定义HIV感染者其每立方毫升血中CD4+细胞数量<200个.全世界每天大约有

16,000名新的HIV感染者其中90%以上出现在

发展中国家

约2000名是15岁以下的儿童

在成人感染者中,40%是女性，15%是年龄在15-25岁到1999年12月底,美国共报告AIDS患者733,374例.其中至少有430,441例已死亡.AIDS统计非洲撒哈那地区

每年大约有1百万新的AIDS患者出现

两千四百万人感染HIV病毒

AIDS已导致该地区的人均预期寿命降低和儿童死亡率增高，在东部非洲2010年儿童死亡率将会增加一倍，而成人的预期寿命已经下降两岁.

几个非洲撒哈那地区国家报告的HIV感染率达到

20-25%,

以城市区域为甚.波茨佤那:35.8%成人感染赞比亚：5名20岁左右的城市女

孩就有一位HIV感染者东南亚

东南亚每年多于200,000新的AIDS病例和730万HIV感染者

全世界

到2003年底,全世界感染艾滋病病毒的人数已达4０００万人（二）病原学

该病毒仅在T4细胞中增殖很难培养

RobertGallo:从病人血激活的T4细胞中发现有逆转录酶存在

引起AIDS:人T细胞白血病病毒HTLV-3LucMontagnier:淋巴结病-相关病毒（LAV）人类免疫缺陷病毒HumanImmunodeficiencyVirus(HIV)在我国：

85年第一例发现，

2003年底感染人数84万。HIV-1病毒结构示意图逆转录酶外膜RNAgp120gp41p17p24核外膜HIV-病毒胞膜:来源于宿主两种糖蛋白:gp160gp120andgp41gp41是一个穿膜蛋白，而gp120则在膜外侧，以非共价键与膜相连，是一个膜外侧的周围蛋白HIV-病毒

GAG基因群特异性抗原p17:内表面-豆蔻酸基团p24:核壳体p9:与RNA相连的核蛋白HIV-病毒

多聚酶(逆转录酶)整合酶

蛋白酶

酶POL基因进入细胞T4(CD4+)细胞是主要的靶细胞人

HeLa细胞转染CD4抗原的人HeLa细胞没有感染感染病毒侵入细胞的过程

A.附着B.内吞C.潜入（三）传播途径

1.性接触传播

2.注射途径

3.垂直传播（四）临床特点

HIV临床表现十分多样，基本感染过程一般可分为：1.急性HIV综合症2.潜伏期（1）细胞潜伏期（2）临床潜伏期3.临床疾病期典型患者有下列症状：（1）机会性感染（2）恶性肿瘤（3）神经系统异常HIVandAIDSAIDS病程1.急性感染

高病毒效价

轻微临床症状

CD4+细胞数下降，但可恢复

CD8+细胞数上升，也可恢复

高病毒效价(每毫升血中有1千万个病毒体)

巨噬细胞被感染2.过高的免疫应答

病毒几乎从血循环中消失

有效的细胞毒性T细胞应答

针对病毒表面或内部蛋白的可溶性抗体出现大部分病毒来自于被活化和感染的CD4+细胞(半寿期大约1天)

CD4+细胞生成来补偿病毒引起的感染细胞被溶解和细胞毒T细胞所致的感染细胞的被破坏HIVandAIDS3.潜伏期病毒及临床症状的潜伏期

病毒持续在血管外组织存在

淋巴结树突状细胞

静止的CD4+记忆细胞

静止的带有原病毒的CD4+细胞HIVandAIDS4.疾病的起始

CD4+细胞的大量减少

CD4+细胞为病毒的靶细胞

对病毒应答的细胞被破坏:克隆清除

树突状细胞提呈抗原和病毒给CD4细胞

抗原表位的变异使越来越多的HIV病毒逃脱机体的免疫应答

CD4+凋亡

HIV病毒携带者如果T4细胞数一直维持较高水平，将不会发展为AIDSHIVandAIDS5.严重阶段-AIDS

CD8+细胞的被破坏比CD4+更严重

CD4细胞的减少意味着病毒的感染不再能够控制

当CD4+细胞下降到每立方毫升200个以下时，病毒的滴度迅速升高，机体的免疫应答出现崩溃

CD8+细胞数量显著下降

机会性感染不加干预，2年内死亡

CD4+细胞数量的下降与临床症状的出现有明显的相关关系卡氏肺囊虫在肺的外部产生隆起性钙化，形状象粗糙的肾脏卡波氏肉瘤

在AIDS患者中念珠菌属感染是很常见的,象鹅口疮（上图）尽管不危及生命但十分讨厌.播散性感染是少见的,左图为念珠菌性肺炎，其类似于细菌性支气管肺炎.（五）发病机制和免疫学异常1、发病机制（1）HIV破坏感染的靶细胞（2）针对HIV感染细胞的细胞毒作用（3）gp120干扰T细胞抗原识别和激活（4）gp120诱导自身免疫应答（5）HIV诱导T细胞凋亡（6）HIV对其他免疫细胞的损伤CD4+T4细胞数量不可逆转的下降为什么所有的

T4在消失?在早期阶段，1万个细胞中只有1个细胞被感染，而在晚期，40个细胞中就有1个被感染感染的早期：1:10,000晚期1:40HIV能够杀伤T细胞亚群的前体细胞

HIV还没有溶解细胞的病毒携带者也能发展为AIDS为什么所有的T4细胞在消失?1.穿膜病毒出芽导致细胞被破坏但合胞体不常见多数T4细胞不是

HIV+可以感染HIV阴性细胞未感染的CD4细胞Gp120阴性细胞融合CD4细胞被破坏

2.合胞体形成被感染的CD4细胞Gp120阳性为什么所有的T4细胞在消失？合胞体不具有免疫应答功能细胞毒性

T细胞杀伤CD4细胞

3.细胞毒性T细胞介导的细胞毒作用为什么所有的T4细胞在消失?杀伤CD4+细胞

4.游离的Gp120结合CD4抗原，使没有感染的T4细胞看着象感染细胞

补体介导溶解可以解释未感染HIV的T4细胞的丢失为什么T4细胞在消失?5.AIDS相关的抗体与激活的T4细胞表面的抗原结合6.累及T4前体细胞7.自身免疫.Gp120结合CD4抗原.CD4抗原结合MHC-II分子:MHC与Gp120有类似的序列.抗gp120抗体可以结合MHC-对于AIDS疫苗来讲也是一个问题8.T4细胞的凋亡.在克服自身免疫的克隆清除的过程中T4细胞凋亡是正常的为什么CD8+杀伤细胞在消失?在HIV感染的后期,细胞毒性T细胞消失的非常迅速这些细胞没有CD4抗原他们没有被HIV感染CD8+细胞的存在与病毒的控制有一定的关系在感染晚期出现的HIV亚型，导致大量的CD8+细胞凋亡细胞毒性T细胞有辅助受体CXCR4.HIV结合但不会进入细胞从结合部位传递的信号，导致大量的

CD8+/CXCR4+细胞凋亡HIV和自身免疫CD4抗原gp120MHCII分子Gp120和MHCII都结合CD4抗原.都有CD4的结合位点抗-HIV(gp120)也能结合MHCII巨噬细胞可通过两种途径被感染CD4Fc受体HIVgp120结合巨噬细胞表面的CD4抗原巨噬细胞通过Fc受体与抗gp120抗体病毒复合物中的抗体的Fc段结合，发挥调理吞噬作用将病毒摄取HIVgp120HIV抗-gp120（1）.CD4+T细胞明显减少，CD4+T细胞/CD8+T细胞比值明显下降。2、免疫学异常（2）.B细胞异常，由于缺乏Th细胞的辅助及B细胞本身功能紊乱，患者对新接触抗原的反应性降低。（3）.巨噬细胞功能异常抗-HIV的策略

教育性传播非高度的传染性

化学药物治疗突变选择

抵抗但抑制复制

减少突变的可能性抗-HIV的疫苗潜伏期

基因漂移

逆转录酶

RNA多聚酶

II多态性

回复突变致癌性?-LTR问题1HIV是一种逆转录病毒问题2

合胞体

细胞间传播

(体液中的抗体无效,需要CTL)

隐藏的表位

疫苗可能是免疫抑制剂

(其抗体可与MHCII结合)抗-HIV的疫苗Willcounselingaltertheresults?问题3Whatistheendpointforsuccessintrials-Whatarethecorrelatesofprotection?VaccineeappearstobeHIVpositive抗-HIV的疫苗四、IDD的治疗原则（一）骨髓移植（二）基因治疗（三）输入Ig或免疫细胞（四）抗感染治疗抗肿瘤免疫免疫缺陷与癌症的发生密切相关原发性免疫缺陷淋巴瘤Burkitt’s淋巴瘤疟疾继发性性免疫缺陷淋巴瘤,宫颈癌,肝癌,皮肤癌,Kaposi’s肉瘤.自身免疫淋巴瘤肿瘤免疫缺陷的病因肿瘤刺激机体的免疫应答动物可对肿瘤产生免疫免疫力可转移给其他动物在患有一些恶性肿瘤的人体，已经能检测到肿瘤特异性抗体和细胞一、肿瘤抗原

肿瘤抗原是指细胞恶变过程中出现的新抗原物质的总称。肿瘤相关移植抗原:病毒诱导的抗原肿瘤相关移植抗原:化学致癌剂诱导的抗原甲胎球蛋白浓度正常浓度:<20ng/ml异常浓度100-350有可能是肝细胞癌350-500有可能是肝细胞癌500-100可能是肝细胞癌>1000肝细胞癌癌胚抗原:临床应用辅助诊断分期和预后监测治疗效果检测肿瘤复发CEA作为辅助诊断有症状的病人高于正常5-10倍正常值<10ng/ml癌胚抗原:临床应用二、机体抗肿瘤免疫效应机制（一）体液免疫机制1.激活补体溶解肿瘤细胞2.抗体依赖的细胞介导的细胞毒效应（ADCC）3.抗体的调理作用4.抗体封闭肿瘤细胞表面某些受体5.抗体干扰肿瘤细胞粘附作用

（二）细胞免疫机制1.CD4+T细胞2.CD8+T细胞3.γδ+T细胞4.NK细胞非特异性不受MHC限制5.MΦMΦ的抗肿瘤机制为：①吞噬作用；②ADCC效应杀伤肿瘤；③处理递呈抗原；④分泌细胞毒因子：TNF、NO等。三、肿瘤逃避免疫攻击的机制

（一）抗原缺失和抗原调变（二）MHCI类分子表达异常（三）肿瘤抗原的“封闭”或“覆盖”（四）肿瘤细胞缺乏协同刺激信号（五）肿瘤细胞的“漏逸”和“免疫刺激”（六）肿瘤细胞分泌免疫抑制性因子逃脱免疫监视缺乏新抗原逃脱免疫监视缺乏协同刺激分子逃脱免疫监视缺乏MHCI分子逃脱免疫监视肿瘤分泌免疫抑制分子逃脱免疫监视可溶性抗原封闭抗体四、肿瘤的免疫学诊断与防治肿瘤相关抗原的应用制备单克隆抗体用于诊断用于治疗在体内刺激特异性免疫应答特异性主动治疗特异性被动治疗肿瘤相关抗原制备的单克隆抗体的应用单克隆抗体可作为诊断的工具肿瘤的免疫治疗非特异性卡介苗,短小棒状杆菌,左旋咪唑等.杀伤的肿瘤细胞,纯化或基因重组的肿瘤抗原特异性主动免疫治疗LAK细胞,细胞因子非特异性抗体单独或与其他试剂结合,激活的T淋巴细胞特异性被动免疫治疗非特异性免疫治疗激活巨噬细胞和andNK细胞IFN-α,IFN-β,IFN-γ,IL-2,TNF-α细胞因子产生干扰素吡喃,多聚I:C合成分子激活巨噬细胞和

NK细胞(通过细胞因子)卡介苗,短小棒状杆菌,胞壁酰二肽细菌产品增加MHC-I分子的表达，可能为抗肿瘤机制缓解毛细胞白血病,对癌症有弱的效应IFN-α,-βIFN-β增加MHC-I分子的表达,激活Tc和NK细胞缓解卵巢癌IL-2使T细胞活化和增殖,激活NK细胞缓解肾细胞癌和黑色素瘤TNF-α激活巨噬细胞和淋巴细胞减少恶性腹水细胞因子用于免疫治疗基因治疗的途径转染基因细胞因子MHC-I分子协同刺激分子移植免疫TransplantationImmunology一、概述Transplantation（移植）

将来自一个个体的细胞、组织或器官移植于另一个个体的过程称为组织或器官移植。供者（donor）：提供移植物（graft,transpant）的个体受者（recipient）：接受移植物者。移植类型自体移植同种同型移植同种异型移植异种移植

器官和组织移植的一般规律无血缘关系成员之间的组织或器官移植（同种异型移植，allotransplantation）一般难以成功。来自他人的植皮通常在两周之内既被排斥而脱落。此后如果再次移植同一供者的皮肤，被排斥速度明显加快（记忆特性）。宿主和供者之间的血缘关系越近，移植物被排斥的可能性越小。自体移植物（autograft）成活率可达100%。遗传基因相同的成员（如同卵双胞胎或者同一种纯系动物）之间也能够互相接受移植物。二、移植排斥反应的识别机制（一）同种异型排斥反应的特点同普通抗原的应答反应细胞免疫应答是移植排斥的主要机制，Th及TC是主要效应细胞。

所谓移植抗原即组织相容性抗原，主要包括：

ABO血型抗原--超急性

HLA分子（A、B、C，DR、DP、DQ）--急性次要组织相容性抗原--慢性？移植抗原（Transplantationantigen）

组织相容性受遗传基因控制；组织相容性基因（MHC）为多态性基因，其所编码的同种异型抗原（主要组织相容性抗原）诱导移植排斥反应关于MHC基因及其编码分子的研究揭开了免疫应答理论的新篇章（三）识别机制1、TCR对同种异型MHC分子的直接识别

CTL

CTLTh受者T细胞

供者细胞受者APC移植细胞被受者的巨噬细胞吞噬抗原处理与呈递受体Th细胞识别被自身APC所呈递的同种异型抗原肽

CTLTh

CTL受者

T细胞2、TCR对同种异型MHC分子的间接识别三、排斥反应类型及其效应机制（一）宿主抗移植物反应（HVGR）

HVGR指宿主体内致敏的免疫效应细胞及抗体对移植物进行攻击，导致移植物被排斥。1、超急性排斥反应（Hyperacuterejection）

发生于术后几分钟至几个小时内，由天然抗