主要组织相容性复合物

第六章主要组织相容性复合体及其编码分子(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)全球首例自体干细胞人造气管移植手术实施成功2011年07月25日15:06

来源：《广州日报》

2011年6月9日意大利干细胞专家保罗·马基亚利尼领导的科研团队在瑞典卡罗林斯卡大学医院对一名患气管癌的36岁男子安德米拉姆·泰克莱森伯特·贝耶内实施了该移植手术。将病人自己的干细胞种“

植”在支架上，两天后再将其移植入病人体内获得成功。人造气管支架由伦敦大学制作。堪称是当前仿生程度最高的人造气管移植手术。大脑若有一天也能更换，你还是你吗？定制器官是科学家和患者的共同梦想，因为这样可以有效克服因不同个体间主要组织相容性抗原不同而引起的强烈的免疫排斥反应。个性化人造器官将是21世纪具有巨大潜力的高技术产业。自体干细胞人造器官技术不但摆脱了对器官捐献者的依赖，排除了排斥反应的危险，还解决了器官移植中存在的伦理问题，实现了真正意义上的无损伤修复和功能重建。这是一项突破性技术，尽管离成熟还有待时日，但曙光已经出现。

小鼠MHC=H-2人MHC=HLA小鼠MHC=H-2Ir基因器官移植与免疫学有什么关系呢？Histocompatibility：是指在不同个体间进行组织或血管移植时，受体与供体双方相互接受的程度。

HistocompatibilityAntigen：是指决定移植物排斥反应发生、代表个体特异性的同种异型抗原，称为组织相容性抗原，又称为移植抗原。

可分为两大类：-MajorHistocompatibilityAntigencauseaverystrongimmuneresponseandaremostimportantinrejection.

-MinorHistocompatibilityAntigencauseaweakimmuneresponseandaresecondaryinrejection.-Themajorhistocompatibilitycomplex(MHC)comprisesastretchoftightlylinkedgenesthatencodeproteinsassociatedwithintercellularrecognitionandantigenpresentationtoTlymphocytes.HLA(humanleukocyteantigens):MHCantigensofhuman(firstdetectedonleukocytes);MajorHistocompatibilityComplex,MHC编码主要组织相容性抗原的一组紧密连锁的基因群。人的MHC通常称为人类白细胞抗原基因复合体(HLA基因复合体)。产物MHC分子或HLA抗原第1节HLA复合体StructureandGeneticsofHLAStructureofHumanLeukocyteAntigen(HLA)Complex图6-1人类HLA复合体（第6号染色体）P55图6-2人类类MHC(HLA)胚胚系基因因图P56人类MHC:又称为HLA（（humanleukocyteantigen）：位于第6号染色色体短臂臂6p21.31总长为3600-4000Kb，239个个基因座座位分为Ⅰ、、Ⅱ和Ⅲ类基因区区HLA-AHLA-BHLA-C

HLA-DPHLA-DQHLA-DR补体C4、C2、B因子TNF基因HLA-I类HLA-Ⅱ类HLA-Ⅲ类StructureofHumanLeukocyteAntigen(HLA)ComplexChromosome6CentromereC2、C4DPDQDRCGenesBCADRegionHLA-ⅡHLA-ⅢHLA-Ⅰ3600KbHLAComplex（一））经典典HLAⅠⅠ基基因1、集集中在在远离离着丝丝点的的一端端。2、包包括B、C、A三个个基因因座位位，每每个基基因座座位上上存在在多个个等位位基因因（具具有高高度多多态性性）。。分别别编码码化学学机构构相似似但抗抗原特特异性性不同同的HLA-B、HLA-C、HLA-A肽链链，形形成HLAⅠ类类分子子的α链。。3、αα链与与15号染染色体体编码码的ββ2m共同同组成成HLAⅠ类分子子。（二））经典典HLAⅡ基因1、位位于复复合体体中近近着丝丝点的的一端端。2、包包括DP、、DQ、DR三三个亚亚区，，每个个亚区区至少少存在在4个个基因因座位位，可可编码码HLAⅡⅡ类分分子的的α链和和β链链。。3、DPA1和和DPB1、DQA1和和DQB1分别别编码码DP、DQ分分子的的α链链和ββ链，，二二者以以非共共价键键相连连，形形成DP和和DQ分子子。4、DR亚亚区包包含1个DRA基因因，编编码DRαα链链，还还包括括9个个DRB基基因，，其中中DRB1、DRB3、、DRB4、DRB5是是功能能基因因，他他们共共同编编码DRββ链，，二者者共同同组成成HLADR分子。。5、不不同的的DRB座座位参参与构构成不不同的的单体体型，，表达达不同同的DR抗抗原特特异性性。（三））抗原原加工工提呈呈相关关基因因GenesAssociatedwithAntigenProcessingandPresenting也称为为巨大大多功功能蛋蛋白酶酶体，，旧称称蛋白白酶体体β亚单位位(PSMB)包括括LMP-2和和LMP-7编码胞胞质溶溶胶中中的蛋白酶酶体（（proteasome）相关成成分参与内内源性性抗原原的酶酶解低分子子量多多肽基基因（LowMolecular-weightPolypeptide,LMP）TAP-1和和TAP-2编码内内质网网膜上上的TAP参与内内源性性抗原原的转转运抗原加加工相相关转转运体体基因因（TransporterAssociatedwithantigenProcessing,TAP）DMA和和DMB参与外外源性性抗原原的提提呈帮助溶溶酶体体中的的抗原原片段段进入入MHCII类类分子子的抗抗原结结合槽槽。HLA-DM基因HLAMolecule第二节MHC分分子的结构构与细胞分分布MHC基因因的共显性性表达正常染色体体同源染色体体同源染色体体（homologouschromosomes））有丝分裂裂中期看到到的长度和和着丝点位位置相同的的两个染色色体，或减减数分裂时时看到的两两两配对的的染色体。。同源染色体体一个来自自父本，一一个来自母母本；它们的形形态、大小小和结构相相同。由于每种生生物染色体体的数目是是一定的，，所以它们们的同源染染色体的对对数也有一一定。例如如豌豆有14条染色色体，7对对同源染色色体。同源染色体体上常含有有不同的等等位基因，，减数分裂裂时又进行行了交换并并随机地分分配到不同同的性细胞胞中去，这这对于遗传传重组有重重要意义。。一对同源染染色体有（（2个或4个）DNA分子，，如果是染色体复制制前（即染色体体不含染色色单体时））一对同源源染色体有有2个DNA分子；；如果是染色体复制制后（即1条染染色体含2个染色单单体时）一一对同源染染色体有4个DNA分子（每个染色单单体含一个个DNA分分子）。实际上就是是父方和母母方来源的的两个染色色单体分别别含有一个个DNA链链。区分同源染染色体与姐姐妹染色单单体区分同源染染色体与姐姐妹染色单单体：姐妹染色单单体是由一一个着丝点点连着的并并行的两条条染色单体体，是在细细胞分裂的的间期由同同一条染色色体经复制制后形成的的——由一一条染色体体复制形成成的两条子子染色体不不是同源染染色体，因因为它们尽尽管形状大大小相同，，但它们并并非一条来来自父方、、一条来自自母方。染色体结构构模式图胎儿产前检检查发现染染色体不平平衡性转位位MHC基因因的共显性性表达PeptideBindingRegionIg-likeRegionTransmembraneRegionCytoplasmRegionHLA分分子23111222微球球蛋白I类分子子II类类分子肽结合区免疫球蛋白白样区跨膜区胞浆区NCCCNStructureofHLA-I是由两条分离离的多肽链链组成异二二聚体。HChain：ααChain，HLA基因因编码,为为多态性跨跨膜糖蛋白白，分子量量约44KD。LChain：ββ2-microglobulinChain，β2-m，非HLA基基因编码，，在15号号染色体编编码,分子子量约12KD。β链（β2微球蛋白白）与a1、a2、、a3片段的相相互作用对对维持I类类分子天然然构型的稳稳定性及其其分子表达达具有重要要作用。图6-3HLAⅠ类抗原原分子结构构示意图TransmembraneRegionPeptideBindingRegionIg-likeRegionCytoplasmRegion（1）PeptideBindingRegion:是由a1和a2构成抗原结结合槽，与与抗原结合，决定HLAⅠ类分子多多态性。同时也是MHC分子子同种异型型抗原决定定基存在的部位位。两端相对封封闭，可容容纳8-12个氨基基酸形成的的抗原肽PeptideBindingRegionIg-likeRegionCytoplasmRegion（2）Ig-likeRegion：a3片段+β微微球蛋白，，与Ig的的恒定区具具有同源性性。a3片段是CD8分子的识别别部位。TransmembraneRegionPeptideBindingRegionIg-likeRegionCytoplasmRegion（3）TransmembraneRegion：aa残基形形成螺旋状状穿过细胞胞膜，将I类分子锚锚定在膜上上。TransmembraneRegionPeptideBindingRegionIg-likeRegionCytoplasmRegion（4）CytoplasmRegion：与细细胞胞内内外外信信息息传传递递有有关关。。TransmembraneRegion图6-5HLAⅠⅠ类类分分子子抗抗原原结结合合凹凹槽槽顶顶面面观观α链链，HLA基因因编编码码，，分分子子量量约约34KD。。β链链，HLA基基因因编编码码，，分分子子量量约约29KD。。均为为跨跨膜膜糖糖蛋蛋白白，，基基本本结结构构与与HLAⅠ类类分分子子类类似似。StructureofHLA-II由两两条条分分离离的的多多肽肽链链以以非非共共价价键键组组成成异异二二聚聚体体。。图6-4HLAⅡⅡ类类抗抗原原分分子子结结构构示示意意图图TransmembraneRegionPeptideBindingRegionIg-likeRegionCytoplasmRegion（1））PeptideBindingRegion：：由a1和ββ1共同同形形成成抗抗原原结结合合槽槽，，是是TCR识识别别的的主主要要部部位位，，同时时也也是是MHC分分子子同同种种异异型型抗抗原原决决定定基基存在在的的部部位位，，决定定HLAⅡⅡ类类分分子子多多态态性性。。两端端相相对对开开放放，，可可容容纳纳12-17个个氨氨基基酸酸形形成成的的抗抗原原肽肽PeptideBindingRegionIg-likeRegionCytoplasmRegion(2)Ig-likeRegion：β2是CD4分子子结结合合部部位位。。TransmembraneRegionPeptideBindingRegionIg-likeRegionTransmembraneRegionCytoplasmRegion(3)TransmembraneRegion:aa残基形成螺螺旋状穿过细细胞膜，将I类分子锚定定在膜上。(4)CytoplasmRegion：与细胞内外信信息传递有关关。不同的组织细细胞表达Ⅰ类类分子的密度度不同外周血血白细胞和淋淋巴结、脾淋淋巴细胞最多多，而成熟的红细胞胞一般不表达达Ⅰ类分子。。HLAI类分子表达达减弱或缺陷陷与肿瘤免疫疫逃逸。除了上述免疫疫细胞表面存存在高密度的的Ⅱ类分子表表达之外，内内皮细胞和某某些上皮细胞胞可诱导性表表达Ⅱ类分子子，某些组织在病病理情况下也也可异常表达达Ⅱ类分子，，与某些自身身免疫病有关关。表6-1HLAI类类和II类类分子的编码码基因、结构构、组织分布布和功能特点点第三节MHC分子与抗抗原肽的相互互作用BindofantigenicpeptidesandMHCmoleculesMHC分子与与抗原肽的结结合盒子两端封闭闭盒子两端开放放MHCclassIaccommodatepeptidesof8-12aminoacidsMHCclassIIaccommodatepeptidesof12-17aminoacidsb2-Ma-chainPeptidea-chainb-chainPeptideMHC分子和和抗原肽的相相互作用抗原肽与MHC分子的结结合HLA-I类类分子肽槽及及其所所结合合抗原原肽的的顶面面观和和纵向向剖面面图显显示：：肽槽槽中共共有6个深深凹，，为锚定位位，抗原原肽（（九肽肽）中中的第第2、、3、、6、、7和和9位位的氨氨基酸酸残基基为锚定残残基，对于于某一一特定定结构构的HLA分子子来说说，其其所接接纳的的抗原原肽有有共同同特征征形成成共同基基序。第1、、4、、5和和8位位的残残基侧侧链指指向溶溶液面面（与TCR接接触））。HLA-II类类分子子比HLA-I类分分子有有更多多的锚锚定位位，且且组成成锚定定残基基的氨氨基酸酸种类类变化化更大大。NH2抗原肽肽凹槽铆钉侧侧链MHC-II分子C00H抗原肽肽与MHC分子子的结结合MHC-II分分子肽肽槽及及其所所结合合抗原原肽纵纵向剖剖面图图显示示：抗抗原肽肽的N和C末端端均位位于肽肽槽之之外，，抗原原肽中中部的的铆钉钉残基基侧链链嵌入入肽槽槽的几几个““口袋袋”之之内，，以维维持抗抗原肽肽和MHC-II分分子之之间的的结合合。包容性性，或或者称称为泛泛特异异性MHC分子子通过过锚着着点与与多肽肽锚定定残基基结合合,只只要某某一段段多肽肽在特特定位位置上上带有有特定定的锚锚定残残基（（含有共共同基基序）,就就可与与某种种MHC分分子结结合。。因此一一个MHC分子子可与与多个个不同同的抗抗原肽肽结合合，某某些抗抗原肽肽也可可能与与多个个不同同的MHC分子子结合合。抗原肽肽和MHC分子子相互互作用用的特特点P61二、约约束免免疫细细胞之之间的的相互互作用用—MHC限限制性性MHCⅠ类分分子提提呈的的抗原原对应活活化CD8+T细胞胞MHCⅡ类分分子提提呈的的抗原原对应活活化CD4+T细胞胞三、参参与免免疫应应答的的遗传传控制制一、作作为抗抗原提提呈分分子参参与抗抗原加加工和和提呈呈MHC分子子的抗抗原结结合凹凹槽选选择性性结合合抗原原肽→形成成MHC分分子-抗原原肽复复合物物→以MHC限制制性的的方式式供T细胞胞识别别→启动动特异异性细细胞免免疫应应答。。MHC的主主要生生物学学功能能1、T细胞胞以其其TCR实实现对对抗原原肽和和MHC分分子的的双重重识别别。2、被被MHC提提呈的的分子子可以以是自自身抗抗原，，甚至至是MHC本身身3、MHC是疾疾病易易感性性个体体差异异的主主要决决定者者参与与对免免疫应应答的的遗传传控制制4、、MHC参参与与构构成成种种群群基基因因的的异异质质性性小结结掌握握人人类类HLA基基因因复复合合体体中中经经典典的的MHCI类类和和II类类基基因因的的定定位位和和结结构构，，I类类和和II类类基基因因的的表表达达产产物物---HLAI类类和和II类类分分子子的的结结构构、、组组织织分分布布及及功功能能特特点点。。熟悉悉MHC的的概概念念，，抗抗原原加加工工提提呈呈相相关关基基因因：：LMP基基因因、、TAP基基因因、、HLA-DM基基因因。。了解解抗抗原原肽肽和和HLA分分子子相相互互作作用用的的分分子子基基础础。。9、静夜四无邻邻，荒居旧业业贫。。1月-231月-23Saturday,January7,202310、雨雨中中黄黄叶叶树树，，灯灯下下白白头头人人。。。。17:18:5117:18:5117:181/7/20235:18:51PM11、以我我独沈沈久，，愧君君相见见频。。。1月-2317:18:5117:18Jan-2307-Jan-2312、故人江江海别，，几度隔隔山川。。。17:18:5117:18:5117:18Saturday,January7,202313、乍见翻疑梦梦，相悲各问问年。。1月-231月-2317:18:5117:18:51January7,202314、他乡生白白发，旧国国见青山。。。07一月月20235:18:51下下午17:18:511月-2315、比不了得就就不比，得不不到的就不要要。。。一月235:18下下午1月-2317:18January7,202316、行动出成成果，工作作出财富。。。2023/1/717:18:5117:18:5107January202317、做前前，能能够环环视四四周；；做时时，你你只能能或者者最好好沿着着以脚脚为起起点的的射线线向前前。。。5:18:51下下午5:18下下午午17:18:511月-239、没有失败败，只有暂暂时停止成成功！。1月-231月-23Saturday,January7,202310、很多事情努努力了未必有有结果，但是是不努力却什什么改变也没没有。。17:18:5117:18:5117:181/7/20235:18:51PM11、成成功功就就是是日日复复一一日日那那一一点点点点小小小小努努力力的的积积累累。。。。1月月-2317:18:5117:18Jan-2307-Jan-2312、世间成事，，不求其绝对对圆满，留一一份不足，可可得无限完美美。。17:18:5117:18:5117:18Saturday,January7,202313、不知香香积寺，，数里入入云峰。。。1月-231月-2317:18:5117:18:51January7,202314、意志坚强的的人能把世界界放在手中像像泥块一样任任意揉捏。07一月20235:18:51下午17:18:511月-2