HOPE教材糖尿病药物治疗

HOPE教材糖尿病药物治疗2型糖尿病的发展过程InsulinresistanceYear05-10-51015OnsetDiagnosisInsulinsecretionMacrovascularComplicationsPre-diabetesMicrovascularComplicationsType2Diabetes2胰岛素抵抗与胰岛细胞功能紊乱GlucagonPlasmaGlucoseLiverBrainInsulin-IndependentGlucoseUptakeInsulinInsulinFatSkeletalMusclePancreasInsulin-dependentGlucoseUptake3糖尿病治疗药物作用靶点MetforminTZDInsulin-glucosidaseinhibitorsPlasmaGlucoseLiverBrainFatSkeletalMusclePancreasMetforminTZDInsulinSulfonylureasGlinidesGLP-1GLP-14糖尿病治疗药物分类NEJM2007；356:436-439糖尿病口服降糖药的里程碑朱禧星.现代糖尿病学.上海:复旦大学出版社.2000.1-2.磺脲类相继问世一代、二代磺脲类双胍类α-糖苷酶抑制剂餐时血糖调节剂瑞格列奈噻唑烷二酮类餐时血糖调节剂那格列奈GLP-1类似物DPP-Ⅳ抑制剂

1957年1990年1997年2000年2006年2007年6双胍类药物7GalegaOfficinalis山羊豆JeanSterne8二甲双胍的作用机制高血糖胰腺肝脏肌肉胰岛素分泌受损–+二甲双胍提高葡萄糖输出降低葡萄糖摄入9双胍类药物药理作用：主要是通过减少肝脏葡萄糖的输出而降低血糖，增强机体对胰岛素的敏感性；加强外周组织(肌肉)对葡萄糖的摄取；可以使HbA1c下降1%-2%有使体重下降的趋势可以减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡率防止或延缓糖耐量异常向糖尿病的进展超重和肥胖2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药有些指南还推荐为非肥胖2型糖尿病患者的一线用药10双胍类药物副作用胃肠道不适低血糖：单独使用不导致低血糖，与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的危险性罕见的严重副作用是诱发乳酸酸中毒11双胍类药物使用注意事项肾功能不全(血肌酐水平男性>1.5mg/dL，女性>1.4mg/dL或肾小球滤过率<60ml/min/1.73m2)急性、慢性酸中毒心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒倾向严重感染、严重缺氧或接受大手术的患者妊娠在作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用老年人使用时应更注意适应症、禁忌症、副作用12二甲双胍用药方法分类通用名常用商品名规格(mg/片)常用剂量范围(非最大剂量)请注意个体化主要不良反应双胍类二甲双胍二甲双胍250每次1-2片;1日2～3次;餐中或餐后服胃肠道反应乳酸性酸中毒（罕见）格华止500每次1～2片;1日2～3次;餐中或餐后服13磺脲类药物141942年开始故事从1942年开始……《Joslin糖尿病学》第14版历史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能1954年fanke和fuchs等注意到磺胺类药物氨磺丁脲在治疗细菌感染时能导致患者血糖降低研究发现，氨磺丁脲能有效降低T2DM患者的血糖和尿糖1954

德国故事1942年MarcelJanbon发现磺胺药2254RP有导致低血糖的作用1942年Loubatières发现此药通过刺激胰腺β细胞分泌起降糖作用1942法国故事151956第一代磺脲的发现CurrentDiabetesReports2005;5:329-332;2. CurrentScienceInc.ISSN1534-48271954年人工合成第一个磺脲类--甲苯磺丁脲，并第一次用于治疗T2DM第一代磺脲类还有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等……第一类口服的降糖药降糖效果显著作用时间过长受体亲和力小,通透性差服用剂量大(200-3000mg/d)严重持久低血糖反应多药物相互作用多1优点缺点161966第二代磺脲的改进《Joslin糖尿病学》第14版P715醋磺己脲氯磺丙脲甲苯磺丁脲……格列齐特格列吡嗪格列喹酮格列美脲……1966年格列苯脲低较高脂溶性细胞膜通透性差较好药物互相作用多少服用剂量数百-千mg/d几十mg/d受体亲和力一代二代改良17缺陷

二代磺脲的特点与缺陷不能纠正早相胰岛素分泌缺陷主要作用是增加后期的胰岛素分泌低血糖的发生率高体重增加国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期《Joslin糖尿病学》第14版*控释片在数天后稳定#控释片无半衰期1.2-1.9%92~4#6-121-210半衰期(h)11.5-2%1.4%1.5-1.84%NA格列苯脲格列美脲格列喹酮格列齐特格列吡嗪肾脏60%肾脏80%主要经肾脏肝脏肾脏、胆道各50%排泄途径1~42~31~3*NA1.5-4.5达峰时间(h)1疗效(HbA1C)218磺脲类药物的作用机制①磺脲类药物与细胞膜磺脲类受体结合，影响钾离子通道②钾离子外流受阻，细胞去极化③钙离子内流④钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素葡萄糖ATP敏感的K+通道关闭GLUT-2胰岛素Ca2+通道开放胰岛素葡萄糖6-磷酸葡萄糖葡萄糖激酶去极化细胞排颗粒作用颗粒转位K+通道关闭糖酵解K+ATP去极化K+磺脲类药物磺脲类药物的受体19磺脲类药物表分类通用名常用商品名规格(mg/片)常用剂量范围(非最大剂量)请注意个体化主要不良反应磺脲类格列本脲优降糖2.5每次1/2～1片;1日1～2次;餐前半小时低血糖格列齐特达美康80，30(缓释)每次1/2～2片;1日1－2次;餐前半小时格列吡嗪美吡哒瑞易宁5每次1/2～2片;1日2～3次;餐前半小时格列喹酮糖适平30每次1/2～1片;1日2～3次;餐前半小时格列美脲亚莫利伊瑞1;2每次1/2～2片;1日1次;含磺脲类的中西药结合制剂西药成分为格列本脲消渴丸2.5mg/10丸每次5-10丸，一日1～3次低血糖20磺脲类药物副作用副作用：低血糖：年老体弱，长效制剂用量偏大(对成年人的一般剂量对老年人即可过量)可发生严重低血糖，甚至死亡诱发低血糖的因素：进餐延迟，体力活动加剧，尤其二者兼有；药物剂量过大，尤其长效制剂，如优降糖。某些药物增加低血糖的发生：阿斯匹林；贝特类降血脂药；丙磺舒、别嘌呤醇；酒精、H2阻滞剂、抗凝药；

体重增加有肾功能轻度不全的患者，宜选择格列喹酮。21磺脲类药物失效杨文英等.中华内分泌代谢杂志2004;20(4):附录.磺脲类药物原发性失效

定义大约10%的糖尿病患者在开始使用磺脲类药物治疗时，血糖不能控制磺脲类药物继发性失效定义有些患者在初始治疗时反应良好，但经过数月或数年后疗效减弱或消失。每年发生率5%~10%原因β细胞功能逐渐恶化和外周组织对胰岛素抵抗不能缓解22磺脲类药物失效杨文英等.中华内分泌代谢杂志2004;20(4):附录.大约10年后绝大多数磺脲类药物治疗患者需同时合用另外一类降糖药或胰岛素继发性失效不仅发生于磺脲类药物，双胍类药物的继发失效每年发生率也约5%~10%联合用药可以减少继发性失效的发生率，如和双胍类药物、噻唑烷二酮类、胰岛素合用23格列奈类药物241976诺和龙的研发传奇快速结合快速解离降糖能力强改善早相低血糖发生率低慢速结合慢速解离降糖能力强不直接改善早相低血糖发生率高快速结合快速解离降糖能力弱改善早相低血糖发生率低磺脲非磺脲促泌剂=〉被动主动的研发=〉OOHHNOCI与SUR1快速结合快速解离HNOSOOR1HNR2通过磺脲基团与SUR1结合起作用与SUR1快速结合快速解离OHOOHNNO磺脲类促泌剂氯茴苯酸瑞格列奈25瑞格列奈与二代磺脲比较InzucchiSE.JAMA2002;287:360–72.有禁忌去除此禁忌症肾功能不全2-320mg/d0.5-4mgac剂量较多小餐后血糖波动发生率较高严重低血糖罕见/比磺脲类低低血糖餐时服用方便灵活改善早相不能改善早相血糖控制全面部分降FPG为主，部分降PPG为主体重增加不影响2–5kg每日1-2次给药方式诺和龙®

第二代磺脲类药物符合生理性促泌26去极化Ca++K+K+关闭

ATPADP瑞格列奈结合位点Ca++磺脲类降糖药物结合位点格列奈结合位点磺脲类降糖药物①磺脲类药物与细胞膜磺脲类受体结合，影响钾离子通道②钾离子外流受阻，细胞去极化③钙离子内流④钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素27格列奈类药物作用机理：非磺脲类的胰岛素促泌剂，通过刺激胰岛素分泌降低餐后血糖吸收快、起效快和作用时间短的特点可降低HbA1c0.3%~1.5%，此类药物需在餐前即刻服用，可单独使用或与其它降糖药物联合应用（磺脲类除外）我国上市的有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈副作用：可引发低血糖，单独应用时，低血糖发生较少，且多轻微，与二甲双胍合用时则需注意避免较重低血糖。低血糖的发生频率和程度较磺脲类药物轻。

28瑞格列奈和那格列奈分类通用名常用商品名规格(mg/片)常用剂量范围(非最大剂量)请注意个体化主要不良反应格列奈类瑞格列奈诺和龙孚来迪0.5；1每次1/2～1片;1日3次;餐时服低血糖那格列奈唐力120每次1/2～1片;1日3次;餐时服29糖苷酶抑制剂30双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖----糖苷酶抑制剂作用机理31α-糖苷酶抑制剂作用：抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖，进而改善空腹血糖可使HbAlc下降0.5%-0.8%可防止或延缓IGT进展为2型糖尿病，可能降低IGT者发生心血管疾病的风险32α-糖苷酶抑制剂适应症：适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高者副作用：胃肠道反应低血糖：单独服用本类药物通常不会发生低血糖；如果出现低血糖，治疗时需使用葡萄糖33α-糖苷酶抑制剂禁忌症：对此药呈过敏反应；肠道疾病：炎症、溃疡、消化不良；肾功能减退，血清肌酐>2.0mg/dl；肝硬化；糖尿病伴急性并发症、感染、创伤、手术；酮症酸中毒；妊娠、哺乳；合用助消化药、制酸药、胆盐等可削弱α-糖苷酶抑制的效果。34国内上市的α-糖苷酶抑制剂分类通用名常用商品名规格(mg/片)常用剂量范围(非最大剂量)请注意个体化主要不良反应α—糖苷酶抑制剂阿卡波糖拜唐苹卡博平50每次1片;1日3次;随第一口饭嚼服腹胀，排气伏格列波糖倍欣0.2每次1片;1日3次;随第一口饭嚼服35噻唑烷二酮类36胰岛素分泌减少减少肝糖输出肝脏肌肉脂肪噻唑烷二酮类作用机制

MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(TypeII)Diabetes.3rded.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:199437噻唑烷二酮类药物作用：主要通过促进靶细胞对胰岛素的反应而改善胰岛素敏感性降低空腹及餐后血糖；单独应用可降低HbA1c约1-1.5％，与其他降血糖药合用，HbA1c下降更多马来酸罗格列酮可防止或延缓IGT进展为糖尿目前在我国上市的主要有马来酸罗格列酮和盐酸吡格列酮适应症：2型糖尿病38噻唑烷二酮类药物副作用：体重增加和水肿：是常见副作用，与胰岛素联合使用时更加明显低血糖：单独使用时不导致低血糖，但与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时风险增加近期研究提示此类药物可能增加女性患者骨折的风险注意事项及禁忌症：由于存在体液潴留的不良反应，已经有潜在心衰危险的患者应用该药物可以导致心衰加重，有缺血性心脏病者慎用或禁用在有心衰（纽约心衰分级II以上）的患者、有活动性肝病或转氨酶增高超过正常上限2.5倍的患者、以及有严重骨质疏松和骨折病史的患者中应禁用本类药物39噻唑烷二酮类药物因罗格列酮的安全性问题尚存在争议，其使用在我国受到了较严格的限制对于未使用过罗格列酮及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂对于使用罗格列酮及其复方制剂的患者，应评估心血管疾病风险，在权衡用药利弊后，方可继续用药40马来酸罗格列酮和盐酸吡格列酮分类通用名常用商品名规格(mg/片常用剂量范围(非最大剂量)请注意个体化主要不良反应格列酮类罗格列酮文迪亚4每次1～2片;1日1次体重增加、水肿、增加心衰发生的危险吡格列酮艾汀艾可拓15每次1～2片;1日1次41新的降糖药在中国上市GLP-1受体激动剂：艾塞那肽DPP-VI抑制剂：西格列汀长效胰岛素类似物：地特胰岛素42GLP-1受体激动剂GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌并能延缓胃排空、和通过中枢性的抑制食欲而减少进食量目前国内上市的GLP-1受体激动剂为艾塞那肽,需皮下注射临床试验显示GLP-1受体激动剂可以使HbA1c降低0.5-1.0%GLP-1受体激动剂有显著的体重降低作用，单独使用无明显导致低血糖发生的风险

GLP-1受体激动剂的常见胃肠道不良反应，如恶心，程度多为轻到中度，主要见于刚开始治疗时，随治疗时间延长逐渐减少43二肽基肽酶-IV抑制剂（DPP-IV抑制剂）DPP-IV抑制剂通过抑制二肽基肽酶-IV而减少GLP-1在体内的失活，增加GLP-1在体内的水平。GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌目前国内上市的DPP-4抑制剂为西格列汀临床试验显示DPP-IV抑制剂可降低HbA1c0.5%-1.0%

DPP-IV抑制剂单独使用不增加低血糖发生的风险，不增加体重44胰岛素45beforeafterBanting&Best19221型糖尿病-胰岛素治疗IdealBasal/BolusInsulinAbsorptionPattern4:0025507516:0020:0024:004:00BreakfastLunchDinnerPlasmaInsulinµU/ml)8:0012:008:00Time47胰岛素分类根据胰岛素的来源不同，可分三类：动物胰岛素人胰岛素人胰岛素类似物。

根据起效时间、峰值时间和作用持续时间，可将胰岛素分为：超短效：如赖脯胰岛（IA）短效：如普通胰岛素（RI）中效：如中性低精蛋白锌胰岛素（NPH）长效：如精蛋白锌胰岛素（PZI）和甘精胰岛素预混胰岛素：通常是中效胰岛素和短效胰岛素按不同比例预先混合也有中效胰岛素和超短效胰岛素按不同比例预先混合48不同类型胰岛素及其类似物制剂的作用特点胰岛素制剂起效时间（小时）峰值时间(小时)作用时间(小时)超短效胰岛素类似物（IA）0.25～0.500.5～1.53～5短效胰岛素(RI)0.50～1.002.0～4.05～8中效胰岛素（NPH）2.00～4.004.0～10.014～18长效胰岛素（PZI）4.00～6.0010.0～16.018～24长效胰岛素类似物（甘精胰岛素）1.00～2.00无明显峰值22～2470％/30％混合人胰岛素（70/30，30R）0.50～1.00双峰14～1850％/50％混合人胰岛素（50/50，50R）0.50～1.00双峰14～1870％/30％混合人胰岛素类似物0.25～1.00双峰14～1875％/25％混合人胰岛素类似物0.25～1.00双峰14～1849胰岛素起始治疗注意事项2010版中国2型糖尿病防治指南501型糖尿病的胰岛素替代治疗常用强化治疗方案：基础胰岛素＋餐时胰岛素基础胰岛素：中效或长效胰岛素制剂提供基础胰岛素（睡前和早晨注射中效胰岛素或每日注射1～2次长效胰岛素）餐时胰岛素：普通胰岛素或超短效胰岛素连续皮下胰岛素输注（胰岛素泵）：基础胰岛素和餐时胰岛素需要量约为1：1预混胰岛素一般不建议在1型糖尿病患者中使用。胰岛素需要量：若无其他的伴随疾病，每日约为0.3～1.0IU/kg有其他的伴随疾病时，如感染等，用量要相应增加儿童在生长发育时期需要量相对增加511型糖尿病常用的胰岛素替代治疗方案方案胰岛素注射时间早餐前午餐前晚餐前睡前(22：00)1RI或IARI或IARI或IANPH或长效胰岛素类似物2RI或IA+NPH或长效胰岛素类似物RI或IARI或IA3RI或IA+NPH或长效胰岛素类似物*RI或IARI或IANPH或长效胰岛素类似物*522型糖尿病的胰岛素补充治疗在T2DM病程早期，高血糖的糖毒性可抑制β细胞的胰岛素分泌，可采用短期的胰岛素强化治疗随着病程的进展，大多数T2DM患者需要补充胰岛素来使血糖得到良好的控制口服降糖药与中效或长效胰岛素或预混胰岛素联合治疗每日多次胰岛素注射治疗或连续皮下胰岛素输注治疗（胰岛素泵治疗）严重胰岛素抵抗时需要使用较大量的胰岛素为加强对血糖的控制或避免体重明显增加，可酌情联合应用增加胰岛素敏感性的药物或-糖苷酶抑制剂53老年糖尿病高血糖治疗的注意事项原则与一般成人糖尿病相似控制标准应个体化、避免低血糖：老年人对低血糖耐受差，后果严重，治疗中重点是避免低血糖发生，而非强化治疗控制血糖；血糖控制标准应遵循个体化原则，可略宽于一般人。选择口服降糖药时，应注意以下事项：老年人随年龄增长多器官功能减退，注意了解器官功能，伴肾、心、肝功能不良者，忌用二甲双胍；有心功不全者避免使用噻唑烷二酮类药物。避免首选作用强且作用持续时间长的磺脲类降糖药如格列本脲等，以避免低血糖。可选择α-糖酐酶抑制剂，或小剂量作用温和或半衰期短的胰岛素促分泌剂，根据血糖变化逐渐加量。54高血糖的治疗建议开始口服药治疗时，患者是否肥胖是主要的考虑因素，超重和肥胖者首选二甲双胍治疗。诊断时HbA1c≥9%者，可以开始口服药联合治疗或使用胰岛素。多数使用胰岛素治疗者，待高血糖控制后，可转为口服药治疗。应积极根据血糖和HbA1c水平及时调整药物的剂量和种类，以期在诊断后的六个月内达到HbA1c的目标当血糖控制不佳，HbA1c在9-10%或更高的水平，应主要加强对FPG的控制并根据FPG调整用药；当FPG改善，HbA1c<7%时，如FPG控