药剂学药物制剂的设计原则

14药剂学－药物制剂的设计原则药物制剂的设计原则一、制剂设计的根本原则在给药途径及剂型确定后，针对药物的根本性质及制剂要解决的关键问题，重要的工作就是选择的因素之一。1、安全性药物制剂的安全性问题来源于药物本身，也与药物剂型与制剂的设计有关。任何药物在对疾病进展浓度监测，就是为了尽量削减事故的发生。对于药物制剂的设计者来说，必需充分了解用药目的、药物的药理、药效、毒理和药动学性质以承受辅料或工艺而提高了药物的吸取及生物利用度时，需要对制剂的剂量以及适应症予以重审查或修正，对于毒性很大的药物或治疗指数小的药物一般不制备成缓释制剂、也不承受微粉化工艺加速其溶解。2、有效性在保证安全性的同时，药物制剂的有效性是设计的重要考虑。药品的有效性与给药途径有关，也治疗以及预防性治疗等选择缓释剂型具有优越性。在保证用药安全的前提下，通过合理的制剂处方及工艺设计可以提高药物治疗的有效性，对于某些口服难溶性药物、胃肠道吸取差的药物，使用高效崩解剂、增溶剂、固体分散技术或微粉化技术等E1型注射液后，其有效性比溶液型注射液有数倍的提高，剂量降低至原来的1/10~1/5，同时还减小了药物对血管的剌激性。3、稳定性稳定性是保证药物制剂安全性和有效性的根底。不仅要考虑在处方配伍及工艺过程中的药物稳定或〕毒副作用的有关物质；药物制剂的物理不稳定性导致液体剂型的沉淀、沉降、分层等，固体制剂的变形、裂开、软化、液化等现象；药物的生物学不稳定性导致制剂的污损、霉变、染菌等严峻问题。全部这些问题或使制剂的有效剂量发生变化、制剂的均匀性变差，或使药品外观发生不良变化等，从而影响治疗及影响病人及医护人员的顺应性。制剂设计中的稳定性考虑不仅是与处方成分配伍有关，也与承受的制备工艺有关，如前述所提及的葡萄糖注射液、维生素C、阿司匹林等受湿、热和处方润滑剂等添加剂的影响，而且还需要考虑制剂的合理包装，特别是引湿性较强、光敏感的药物制剂还必需严格防潮、避光包装。有些在制剂处方和工艺设计中难解决的稳定性问题，通过制剂包4、顺应性〔acceptance〕。如前所述，从给药途径而言，口服是应用最广泛的、最简洁被承受的给药途径，而注射剂需要专业技术人员操作、注射时的苦痛感等使很多人，特别是儿童患者不易承受。而直肠用药，对婴幼儿而言是一种较好的给药途径，在欧洲很多患者也比较情愿承受栓剂，但在我国的应用则不够广泛，需要进一步推广。所以从顺应性动身，只要口服给药安全有效，则在剂型选择上一般总是以口服制剂为首选。顺应性的范围也包括对剂型及制剂的外形、外观、色泽、嗅味、使用方法等多面的考虑。较小的量药品的信任度。相反，即使偶然的外观瑕纰都可使患者不能放心用药，甚至影响治疗效果。在制剂的设计中，除了上述原则外，生产本钱往往是列入考虑的重要因素。在保证质量和到达一样均具有重要意义。药物经济学的快速进展将加强药品价格核算在药品生产及应用中的地位。二、制剂处方与工艺的优化1、一般性考虑在把握了药物的理化性质和确定了可以应用的辅料后，进一步的工作是依据制剂要求设计处方和处方与工艺的组合方案，制备试验用制剂样品并进展试验。常用的优化技术有正交设计、均匀设计、单纯形优化法、拉氏优化法等。全部这些方法都是应用应用实例已有大量的数理统计学专著及教材可供读者参阅和借鉴。2、优化设计的要素定优化设计的几个要素。¹；º»辅料或工艺种类的有用性；¼辅料用量及工艺参数的适宜范围；½辅料、工艺相互间的影响。制剂的目标参数是指制剂应到达的特性，也即优化设计中的应变量。例如对片剂的要求包括崩解很可能不是主要问题，则可以在取得优化结果后再考虑。在优化方案中，需要确定优化的因素及水平。优化的因素通常是指作为自变量存在、对处方目标〔辅料或工艺〕，那些是不作为变量的因素而在方案中需要固定的辅料或工艺。另外，在应用优化技术设计处方及工艺时还需要留意因素之间相互影响以及同一因素对不同的目标参数可能同时存在的正反两面的影响。例如在选择外表活性剂增加药物的溶解度时，可能减弱防腐剂的效力，此时就需要把两者的相需要生疏不同辅料的性质、应用范围、各种工艺的特点以及有用性等，才能作出恰到好处的选择。在必要时需要进展一些初步的摸索。否则，优化的结果可能并非是好的结果。三、制剂〔固体、液体〕稳定化原理与抑制不稳定性的根本原则在药物制剂设计中应针对药物的稳定性问题及影响因素，从处方、工艺、包装和贮存条件等多方承受冷冻枯燥工艺制备的注射用无菌粉末，使用时再行溶解。pHpHpH2~3pH4以上降解速度显著增加。盐酸吗啡注射液在pH3~4H+，OH对药物降解度的关系如下：k=k+kC+kC0 HH OHOHCCH+OH的浓度，k、kkHO〔或其它溶剂分子〕、H+OH的催化速H OH 0 H OH 2pHpHklgkpHpH2-13H+催化，有H+OHpHpH-lgkpH子的催化作用大于酸或碱的催化作用，在pH-lgk图中即表现为水平线。从pH-lgk图可以了解药物的最pH，为处方设计中确定所需调整的pHpHpHpH3~9。另外，调整pHpK

pH〕。a2-13pHpH，有时也可以承受醋酸、乳酸、三乙醇胺等有机酸碱。pH。选择缓冲剂及其浓度pH的应用有利于减小pH的变化而稳定pH。但这些缓冲对中的共轭酸碱对一些药物的降解可产生催化作用，这种由共轭酸碱产生的催化作用称为广义酸碱催化(generalacid-basecatalysis)或一般酸碱催化。如磷酸根阴离子对青霉素和链霉素水解的催化，醋酸根阴离子对葡萄糖水解的催化等。用不同缓冲剂调整某药物溶液在一样的pH时，假设消灭不同的降解速度，则可以确定某种缓冲剂的共轭酸碱对该药物的广义酸碱催化作用。配制一系列盐与酸的比例一样但浓度不同的缓冲对，调整药物溶液作用随缓冲剂浓度而发生变化。通过试验，可以选择没有降解催化作用的缓冲对或尽可能地削减缓冲剂的浓度以提高制剂的稳定性。防止光化和氧化470nm参加二氧化钛、滑石粉或色淀等遮光剂等。驱氧和应用惰性气体空气中氧可以直接引起药物的降解，削减与药物直接接触的溶剂及容〔必要时冷却〕以驱除水中溶解的氧。氧在水中的溶解达平衡时，25℃的水中5.75ml/L，50℃3.85ml/L,100℃的水中已几乎没有氧存在。丙二醇、甘油和乙醇等溶剂中氧溶解量较小，油溶液中氧溶解量相对较大。在溶剂中充填惰性气体以置换溶解的氧也是常用的抗氧化措施。在水中充填CO2

至饱和时，剩余氧0.05ml/L,充填氮气时，剩余氧含量为0.36ml/LCO2

CO2时机的方法是在包装时向容器中充填惰性气体，例如在注射液安瓿熔封、注射用冻干粉末压盖以及软膏管封口时均可同时承受充填操作。充填的惰性气体必需符合药用纯度及安全性要求。对于承受软塑料包装的固体制剂，也可以承受真空包装技术。〔antioxidants〕。抗氧剂可以分为水溶性抗氧剂和油溶性抗氧剂两类。很多水溶性抗酸、抗坏血酸〔C〕等也用作水溶性氧化剂。油溶性抗氧剂主要是一些可供给质子的、具有酚羟基构造的化合物。如没食子酸丙酯、〔PG〕、〔BHA〕、二丁甲苯酚〔BHT〕、特丁基对苯二酚〔TBHQ〕[13]等。这类抗氧剂主要[13]等也可以作为油溶性抗氧剂使用。2-5BHABHT合使用，卵磷脂可用作维生素E物，亚硫酸钠在pH5左右可使维生素B分解、亚硫酸氢盐使氯霉素失活，甘露醇、酚类、醛类、酮1类物质可降低亚硫酸盐类抗氧剂的活性等。2-5常用抗氧化剂水溶性抗氧剂常用浓度/%油溶性抗氧剂常用浓度/%亚硫酸钠0.1~0.2叔丁基对羟基茴香醚〔BHA〕0.005~0.02亚硫酸氢钠0.1~0.2〔BHT〕0.005~0.02焦亚硫酸钠0.1~0.2没食子酸丙酯〔PG〕0.05~0.1甲醛合亚硫酸氢钠0.1特丁基对苯二酚〔TBHQ〕0.005~0.03硫代硫酸钠0.1E0.05~0.5硫脲0.05~0.1卵磷脂0.025~0.25C0.2抗坏血酸棕榈酸酯0.002~0.05半胱氨酸0.00015~0.05蛋氨酸0.05~0.1硫代乙酸0.005硫代甘油0.0050.2mmol/LC〔EDTA〕、枸椽酸、酒石酸、磷酸或它们的盐、枸椽酸酯、二巯基乙基甘氨酸0.005%~0.05%。其它稳定化方法(1)10℃，反响速度2~4择最适的加热温度和加热时间，保证在既到达规定要求又不影响药物的稳定。例如应避开对葡萄糖注链霉素等抗生素以及干扰素、白介素、重组人生长激素等生物技术产品，则不能承受加热灭菌，只能20~25℃4~8℃或更低的温度下冷藏。存环境的枯燥外，可在包装瓶内附加硅胶等枯燥剂。用环糊精制备成包合物、承受防潮或遮光材料包衣等方法解决。四、矫味、着色与防腐的应用原则概述药物制剂除了保证安全、有效和稳定外，提高或改善病人用药的顺应性也是一项很有治疗意义和用。矫味剂矫味剂〔flavoringagents〕是指能够掩蔽药物的不良嗅味或改善药物嗅味的一类添加剂。矫味应用。包括自然的植物挥发性芳香油或用芳香油调配的芳香水剂，如薄荷油、橙皮油、丁香油、香兰素、生姜油等，这些挥发油既可矫味也有肯定防腐效能。也包括用苯甲醛、桂皮醛、丙二酸酯、乙酰乙酸乙酯、香茅醛等各种合成香料成分相互调配而成的香精，如香蕉香精、桔子香精、柠檬香精、樱桃香精、草莓香精等。甜味剂〔sweeteningagents〕的种类很多，如蔗糖、单糖浆、蜂蜜以及橙皮糖浆、枸椽糖浆、樱桃油或其它多元醇可以防止蔗糖的结晶，甘油本身也可用作甜味剂，同时又具有防腐作用。对于糖尿病等一些不能服用蔗糖或对糖不能耐受的病人，或者为了满足一些病人削减蔗糖摄取或防止也可使用糖精〔saccharin,邻磺酰苯甲酰亚胺〕、甜菊苷(stevioside)、甘草酸二钠等，这些甜味剂0.03%,甜菊苷常用量为0.025%~0.05%。这些甜味剂的味感与蔗糖略有不同，如能与适量蔗糖协作使用则更加适口。甜味剂对改进其效果。〔aspartame〕200味与蔗糖接近，但热稳定性较差，不耐高温，甜度受pH影响，食用后在体内分解为相应的氨基酸，故苯丙酮酸尿症患者不能使用。美国FDA1992〔acesufame〕，这也130[14]。蔗糖、糖精钠和阿司帕坦的矫味特性的比较见表2-6。表2-6甜味剂的比较性质性质蔗糖糖精钠阿司帕坦来源蜂蜜石油副产品丙氨酸甲酯相对甜度1300180~200苦味无中等或强度无回味无中等或强度，有时有金属味无或苦味热量4/g04/g酸稳定性好很好尚可热稳定性好很好差西黄蓍胶、羧甲基纤维素、甲基纤维素、淀粉、海藻酸钠等，胶浆剂与甜味剂结合使用可增进矫味效果。泡腾剂是利用碳酸氢钠与枸椽酸或其它有机酸生成CO，使溶液呈现酸性而麻痹味蕾而起矫味作用，2与甜味剂和芳香剂混合使用可得凉快饮料类的佳味。着色剂着色剂〔colouringagents〕是指转变制剂外观色泽的一类添加剂，分为自然色素、合成色素和不溶30.0005~0.001%，为了保证色泽的均匀性和产品批与批的全都pH剂、复原剂等其它辅料稳定，否则，生产和贮存时色泽的变化将影响药品的使用。〔深棕色〕、叶绿素铜钠〔绿色〕、氧化铁〔棕红色〕、姜黄素、-胡萝卜素〔红黄色〕、苏木、紫草根、红曲红〔红色〕等。30180~220℃1.5~2h〔靛兰〕和日落黄等。最大用量10%90%可配成琥珀色。GpH成色泽不匀。有目的地将水溶性色素与氢氧化铝、硫酸钙或滑石粉等形成不溶性复合物棗色淀〔lakes〕，可以抑制m并有良好的遮光性。色淀现已广泛用于片剂包衣，使用前可直接在包衣材料溶液中混悬均匀，或先行用甘油、丙二醇或糖浆分散后稀释。不同的色淀可相互协作进展调色，利用色差计可设计或识别出微小差异的色泽。防腐剂含有多量水的制剂，如溶液剂、混悬剂、乳剂、乳膏剂和凝胶剂，简洁被细菌或霉菌等微生物污染而谢产物还可能直接危害人体。严格依据GMP制剂以及一些半固体乳膏剂、凝胶剂中添加防腐剂是重要的防范措施。膜的通透性，使细胞膜裂开、溶解等。5：¹〔尼泊金〕等。º酸碱及其盐：苯甲酸及盐、硼酸及其盐、山梨酸及其盐、丙酸、脱氢醋酸、双醋酸盐等。»汞化合物类：硫柳汞、醋酸苯汞、硝酸苯汞、硝甲酚汞等。¼烷铵、度米芬、氯己定等。½其它：氯仿、碘、氯己定碘、聚维酮碘、挥发油等。各种防腐剂有不同的性质和应用范围，选择的防腐剂除应安全、稳定、无过敏性、无剌激性、与制剂对象,包括乳剂中油/pH〔尼泊金〕、苯甲酸、山梨酸、洁而灭等。下面简要介绍几种。〔1〕羟苯烷基酯〔parabens〕肠杆菌有很强的抑制作用。在偏酸性及中性溶液中有效、因在弱碱性溶液及强酸溶液中易水解而作用2-6，可以看出，其抑菌作用与烷基链长成正比，溶解度则相应减小。混合使用不同羟苯烷基酯有协同作用，如乙酯和丙酯(1:1)或乙酯和丁酯(4:1)，浓度均为0.01％~0.25％。羟苯烷基酯遇铁盐变色，与聚山梨酯、聚乙二醇配伍时溶解度增加，但因分子间产生络合作用并不增加抑菌力量甚至下降。酯类溶解度/g酯类溶解度/g(100m1)-1,25℃水溶液中抑菌浓度/%水乙醇甘油丙二醇甲酯0.25521.3220.05－0.25乙酯0.1670－250.05－0.15丙酯0.04950.35260.02－0.075丁酯0.02210－1100.01acid)0.29％，43％(20℃)，用量一般0.03％~0.1％。苯甲酸在酸性溶液中抑菌效果较好，在pH2.5~4pH0.25％苯醇的液体制剂中，常用在水中溶解度较大的苯甲酸钠〔1:1.8，25℃〕。在酸性溶液中苯甲酸钠的防腐作用与苯甲酸相当,用量为0.1％~0.2％，pH50.5％。80℃以上升华。在水中溶解度较(30℃，0.125％)，但溶于沸水〔3.8％〕、丙二醇(20℃，5.5％)、无水乙醇〔12.9％〕。对细菌2~4mg／m1(pH＜6.00.8％~1.2％。需在酸性溶液pH4使其稳定。也常应用水中溶解度更大的山梨酸钾、山梨酸钙等苯扎溴铵(benzalkoniumbromide)又称洁尔灭。淡黄色粘稠液体，低温时形成蜡状固体，极0.02％~0.2％。五、制剂包装的设计原则对包装材料的性能要求药品的包装指用于药品包装的材料，包括原材料和容器。包装是药品质量的重要保证，药品包装药品的安全性以及病人对药品的承受性等的重要因素。选择。装从药物经济学上进展比较和取舍。常用药品包装材料在传统的包装中，使用得最多的是玻璃制品。药用玻璃有很好的化学稳定性、耐热、易灭菌、防湿、阻隔空气性能，光滑透亮、棕色玻璃还具有蔽光作用。依据制剂要求，可选用一般玻璃、中性玻璃以及一些特别性质的玻璃等。一般玻璃在长期与水溶液接触过程中可释放出碱性物质和脱落不溶性抗水性能及热稳定性，通常用于注射液的包装材料。在玻料中加以少量氧化锆或氧化钡，其性能进一步提高。GB2416.1HC1HC2求〔ISO4802〕10%I玻璃，是国内外都还在进展的方向。另一种是经过内外表处理的钠-钙-硅酸盐玻璃，简称II氧化硼含量一般为2%~7%，经过处理其内外表有一层很薄的富硅层，能到达I组成中的碱性氧化物含量一般掌握在13%以下。进展高质玻材、高机械强度、低膨胀系数、规格尺寸稳定性好、外观质量及包装质量优良的管制瓶是抗生素包装的进展方向。玻璃的缺点是易碎、贮运不便、不易加工成特别要求的容器或本钱较高，除在注射剂品种中仍占主导地位外，在药品包装总销售额中已下降到约9%。随着高分子材料工业的进展，越来越多的玻璃包装渐渐被塑料包装所代替，广泛用于包括注射剂在内的各类剂型的容器、瓶盖、瓶封、泡罩包装、注射器和安瓿等的生产，市场占有率约为28%。常用的塑料有聚乙烯