溃疡性结肠炎的规范诊治

溃疡性结肠炎的规范诊治溃疡性结肠炎是一种反复发作的慢性非特异性肠道炎症性疾病，严重影响患者的生活质量且带来沉重的家庭负担。目前，国内对溃疡性结肠炎诊治的整体水平较为落后，主要依靠少数医疗中心。考虑到该病终身复发性的特点、长期随诊的家庭负担以及医疗资源合理配置等综合因素，加快溃疡性结肠炎规范化诊治在全国范围内的推广势在必行。溃疡性结肠炎是一类目前病因尚未完全明确的肠道慢性炎症性疾病，主要表现为反复发作或迁延不愈的肠道黏膜慢性炎症病变，由直肠黏膜受累起始，可倒灌累及近端结肠。通常认为我国溃疡性结肠炎发病率要低于西方人群，且存在南北差异，但近20年发病率呈逐渐升高趋势，约为1.45~2.0/10万人。溃疡性结肠炎多于青中年起病，目前尚无根治方法，治疗目标强调延长临床缓解时间，以期达到组织学缓解。然而，约20%的患者在治疗期间可能出现病情急性加重，转化治疗及围术期并发症风险极高；长期维持缓解效果欠佳增加结直肠癌发病风险，以上均为溃疡性结肠炎患者预后不良的主要因素。为了帮助临床医师更好地认识溃疡性结肠炎，本文将从危险因素、诊断、规范评估、治疗及癌变筛查等方面进行阐述。一、溃疡性结肠炎的危险因素溃疡性结肠炎的发病机制尚未阐明，目前认为与黏膜屏障功能损伤、黏膜免疫失衡及肠道菌群紊乱密切相关，并且存在遗传易感性及环境因素参与。8%~14%的溃疡性结肠炎患者存在炎症性肠病家族史，患者一级亲属发病的风险是普通人群的4倍。现已发现超过160个基因突变位点与溃疡性结肠炎的发病有关，参与黏膜上皮修复、固有免疫调节等，但绝大多数的突变携带者最终不会发病。越来越多的证据表明，环境因素在溃疡性结肠炎的发病中发挥重要作用。软饮料、高糖饮食、红肉、缺乏新鲜蔬菜及水果的饮食方式均可增加溃疡性结肠炎的患病概率，其具体机制可能与饮食习惯介导的肠道菌群结构和功能改变有关。研究发现，高糖饮食会增加粪便菌群中促炎的变形菌门菌群比例，减少益生菌的丰度，同时降低肠道中短链脂肪酸水平，从而重塑肠道微生态增加肠炎的易感性。吸烟也与溃疡性结肠炎的发病存在一定相关性，长期吸烟人群在戒烟后2~5年内溃疡性结肠炎患病风险显著升高，并且将会持续20年之久。研究发现戒烟人群溃疡性结肠炎患病风险为普通人的1.8倍，而吸烟人群中溃疡性结肠炎的患病风险与普通人差异无统计学意义。二、溃疡性结肠炎的诊断溃疡性结肠炎的诊断缺乏金标准，一般根据特异性临床症状做出疑诊，典型结肠镜表现做出拟诊，确诊需要组织病理。同时应充分除外感染性（如细菌、病毒、阿米巴、分枝杆菌及难辨梭菌等）、非感染性（如缺血性肠炎、放射性肠炎、药物损伤等）及其他肠道黏膜慢性炎性疾病（如乳糜泻、显微镜结肠炎、肠易激综合征等）后最终诊断。溃疡性结肠炎临床表现为持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便、里急后重和不同程度的肠绞痛，可伴有皮肤腔黏膜、眼、关节及肝胆等肠外表现，病情中重度活动的患者可出现发热、乏力、体重下降等全身症状。根据临床类型可将溃疡性结肠炎分为初发型和慢性复发型，通常病程愈长，溃疡性结肠炎的诊断效能愈高。所有疑诊的患者均需完善粪便培养、难辨梭菌及巨细胞病毒检测以鉴别诊断或除外合并肠道感染，完善血常规、血清白蛋白、红细胞沉降率、超敏C反应蛋白及粪便钙卫蛋白等用于评估疾病活动度。包括抗酿酒酵母抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗小肠杯状细胞抗体在内的炎症性肠病抗体谱对于溃疡性结肠炎的诊断及鉴别诊断帮助意义有限。结肠镜检查（进镜至回肠末端）及多点黏膜组织活检是明确溃疡性结肠炎诊断的唯一途径。内镜下溃疡性结肠炎病变从直肠黏膜受累开始，多呈弥漫及连续性分布。内镜下应根据蒙特利尔分型对黏膜病变受累范围分型，包括：（1）E1,直肠型（局限于直肠，未达乙状结肠）；（2）E2,左半结肠型（累及范围不超过结肠脾曲）；（3）E3,广泛结肠型（累及范围超过结肠脾曲乃至全结肠）。推荐采用内镜下Mayo评分系统对黏膜病变程度评分（图1）：（1）0分，正常黏膜组织或无活动性病变；（2）1分，黏膜可见红斑、血管纹理减少、轻度易脆;（3）2分，黏膜可见明显红斑、血管纹理缺乏、易脆，可见黏膜糜烂；（4）3分，黏膜可见自发出血，溃疡形成。规范化的内镜诊断应为：溃疡性结肠炎（蒙特利尔分型，内镜下Mayo评分）。内镜下Mayo评分系统对黏膜病变程度评分1A0分，正常黏膜组织或无活动性病变1B1分，黏膜可见红斑、血管纹理减少、轻度易脆1C2分，黏膜可见明显红斑、血管纹理缺乏、易脆，可见黏膜糜烂1D3分，黏膜可见自发出血，溃疡形成黏膜活检病理是确诊溃疡性结肠炎诊断的主要依据，病理活动度评分可以协助预测长期临床转归。活检病理报告应描述上皮、隐窝结构及急/慢性炎症细胞浸润情况，是否存在黏膜水肿、充血、溃疡形成及脓性渗出，若有隐窝上皮异型增生（上皮内瘤变）或癌变，应予以注明。典型的病理表现为急慢性炎症细胞浸润，可见隐窝炎、隐窝脓肿及黏膜上皮溃疡。综合临床表现、临床活动度评估及内镜下及病理表现，溃疡性结肠炎病例的规范化诊断为：溃疡性结肠炎（临床类型，蒙特利尔分型，活动度分期），其中活动度分期应结合改良的Truelove&Witts临床活动度及内镜下Mayo评分及病理活动度评分综合评估。三、溃疡性结肠炎的治疗（一）溃疡性结肠炎的治疗目标溃疡性结肠炎药物治疗的主要目标是诱导和维持缓解，从而改善长期生活质量，降低外科手术切除及结直肠癌发生的风险。目前主要的治疗目标分为临床缓解（黏液脓血便及腹部不适症状消失）、内镜下缓解（内镜下Mayo评分0~1分）及组织学缓解（病理评分0~1分）。通常患者的症状及医师的临床评估与内镜、病理活动度评估匹配程度欠佳，因此随访时复查结肠镜，完善内镜及病理活动度评估尤为重要。目前中国指南疗效评估以内镜下缓解作为溃疡性结肠炎治疗目标。相比于临床缓解，内镜下缓解的患者临床缓解的维持时间长，外科手术切除结直肠的风险低，同时可以限制激素的长期使用。然而，近来研究发现，内镜下缓解的患者组织学缓解的比例仅有50%，组织学缓解的患者临床维持缓解的周期更长，预后不良事件风险更低。因此，在达到内镜下缓解的基础上以期组织学缓解是溃疡性结肠炎治疗的更高目标。（二）溃疡性结肠炎的治疗选择溃疡性结肠炎的药物治疗选择根据临床类型、疾病活动度、病变受累范围及既往治疗应答选择。轻中度溃疡性结肠炎的诱导缓解：5-氨基水杨酸是轻中度溃疡性结肠炎诱导缓解治疗的首要选择。病变局限于直肠、左半结肠的患者推荐至少1g/d的5-氨基水杨酸栓剂、灌肠；病变弥漫的患者推荐至少2g/d的5-氨基水杨酸服诱导缓解治疗。5-氨基水杨酸每天1次顿服和分次服用的效果差异无统计学意义，且顿服可能改善患者依从性。对于5-氨基水杨酸治疗效果欠佳或不耐受的患者，不推荐更换5-氨基水杨酸剂型治疗；病变局限可采用糖皮质激素灌肠，病变弥漫的患者可考虑改用服糖皮质激素治疗，具体参考中重度溃疡性结肠炎服糖皮质激素治疗。中重度溃疡性结肠炎的诱导缓解：（1）服糖皮质激素治疗是中重度溃疡性结肠炎诱导缓解的主要手段，可选择0.75~1.0mg-kg-1・d-1泼尼松或等量换算的其他激素作为起始治疗。糖皮质激素治疗应选择足量，以便观察疗效。剂量不足对疗效影响较大，但更高剂量激素不会增加疗效。通常起始治疗2周内症状逐渐缓解，达到症状缓解后激素缓慢减量，总疗程一般在6~9个月。激素不能作为维持缓解治疗方案，但激素快速减量会导致早期复发；激素治疗早期应答欠佳应考虑除外合并巨细胞病毒或难辨梭菌感染，激素抵抗的中重度溃疡性结肠炎应调整诱导缓解方案，可选择环孢素或抗肿瘤坏死因子（TNF）a单抗转化治疗。（2）抗TNFa单抗可作为中重度溃疡性结肠炎初始诱导缓解治疗的方案选择，具体为英夫利昔单抗5mg/kg在第0、2、6周诱导缓解治疗，后续每隔8周行长期维持缓解治疗。硫唑嘌吟起效较慢，不建议作为中重度溃疡性结肠炎的诱导缓解治疗。但对于初次加用抗TNFa单抗及免疫抑制剂的患者，抗TNFa单抗联合硫唑嘌吟可增加无激素临床缓解率及黏膜愈合率。（3）对于黏膜病变弥漫且疾病活动度高，结直肠切除风险高的中重度溃疡性结肠炎患者，可考虑早期除外感染性因素后开始抗TNFa单抗诱导缓解治疗，后续降阶梯治疗，而非5-氨基水杨酸诱导缓解无效后逐渐升级诱导缓解方案。急性重症溃疡性结肠炎的诱导及转化治疗：静脉激素治疗是急性重症溃疡性结肠炎诱导缓解治疗的首选方案，具体为甲泼尼龙40~60mg/d或等量换算的氢化可的松，更大剂量的激素不会带来额外的治疗获益。在静脉激素治疗3~5d内若仍无缓解倾向，及时开始环孢素或英夫利昔单抗药物转化治疗，转化治疗前充分除外合并巨细胞病毒、难辨梭菌感染等感染因素。若药物转化治疗仍无效，应及时行手术切除。急性重症溃疡性结肠炎的治疗应注重支持治疗及并发症的管理，活动期血栓形成风险显著升高，可考虑预防性抗凝；治疗期间警惕合并机会性感染及中毒性巨结肠。溃疡性结肠炎的维持缓解治疗：维持缓解治疗方案应根据诱导缓解治疗方案选择。（1）5-氨基水杨酸诱导缓解有效的轻中度溃疡性结肠炎可使用同剂型5-氨基水杨酸维持缓解治疗，剂量可为诱导缓解剂量的全量或半量；1.5g/d和3.0g/d的5-氨基水杨酸维持缓解有效率差异无统计学意义。（2）病变范围局限于直肠、左半结肠的轻中度溃疡性结肠炎，5-氨基水杨酸栓剂、灌肠诱导缓解有效，可继续同剂型、剂量5-氨基水杨酸维持缓解。（3）激素诱导缓解有效的中重度溃疡性结肠炎应早期联合硫唑嘌吟维持缓解治疗，硫唑嘌吟单药维持缓解治疗优于5-氨基水杨酸维持治疗，且在硫唑嘌吟维持治疗基础上联合5-氨基水杨酸无明确额外获益。（4）英夫利昔单抗诱导缓解有效的中重度溃疡性结肠炎，应继续英夫利昔单抗维持缓解治疗。对于早期联用硫唑嘌吟维持缓解治疗的患者，目前尚无明确证据指出英夫利昔单抗或硫唑嘌吟长期维持缓解效果的优劣。（5）5-氨基水杨酸治疗无效的中重度溃疡性结肠炎在升阶梯激素或抗TNFa单抗诱导缓解后维持缓解阶段是否需要联用5-氨基水杨酸目前仍存在争议。联用5-氨基水杨酸无明确临床缓解的额外获益，但是否可在溃疡性结肠炎癌变的化学预防作用中发挥作用尚缺乏临床证据支持。四、溃疡性结肠炎癌变的化学预防及筛查溃疡性结肠炎患者出现结直肠癌风险显著升高，为普通人群的2.4倍，病程越长，炎症水平越重，结直肠癌的风险越高。长期慢性的黏膜炎症是溃疡性结肠炎癌变的基础。相比于无黏膜炎症患者，重度黏膜炎症的患者出现癌变及不典型增生的风险为8.5倍，轻中度黏膜炎症的患者风险为2.6倍。相比于黏膜缓解，组织学缓解患者出现癌变的风险更低。溃疡性结肠炎癌变的化学预防核心是控制黏膜炎症，包括5-氨基水杨酸、硫唑嘌吟及抗TNFa单抗均在一定程度上存在化学预防的作用。5-氨基水杨酸可以使结直肠肿瘤发生风险下降50%，其中美沙拉嗪的化学预防作用呈现剂量依赖趋势。虽然硫唑嘌吟长期使用存在第2肿瘤可能，但使用硫唑嘌吟的患者出现结直肠肿瘤的风险下降了70%。目前抗TNFa单抗作为溃疡性结肠炎炎-癌转化化学预防的研究规模均较小且随访时间较短，因此需要更多研究进一步验证。溃疡性结肠炎黏膜受累E3病程7年以上，黏膜受累E2病程10年以上出现癌变的风险显著升高。因此推荐对病程超过8年黏膜病变弥漫的患者每1~2年进行结肠镜筛