儿科-ghd、甲减讲课

生长激素缺乏症

GrowthHormoneDeficiency，GHD复旦大学附属儿科医院内分泌遗传代谢科奚立提纲矮小症和生长激素缺乏症（GHD）的概念——掌握下丘脑垂体-GH-IGF轴对于生长的调节作用——熟悉GH和IGF-1生理功能GHD的病因——熟悉GHD的临床表现和实验室诊断——掌握诊断标准矮小症的鉴别诊断——了解GHD的治疗——熟悉2“袖珍姑娘”朱洁3世界足球先生梅西4身高低于同年龄、同性别正常儿童平均身高的第3百分位数

中国2-18岁儿童身高体重百分位曲线图《中华儿科杂志2009年》男女第3百分位数5矮小症ShortStature生长调控机制

下丘脑垂体-GH-IGF轴6生长抑素生长激素释放激素生长激素胰岛素样生长因子-1生长调控机制软骨生长、板骨形成下丘脑脑垂体前叶SS(-)GHRH(+)GH肝IGF-1(-)性腺TE2甲状腺T3T4下丘脑-GH-IGF轴相关激素名称生长激素释放激素（GHRH）生长激素释放抑制激素(somatostatin，GHRIH或SS)生长激素（humangrowthhormone，hGH）类胰岛素样生长因子（insulinlikegrowthfactor，IGF）类胰岛素样生长因子结合蛋白（insulinlikegrowthfactorbindingprotein，IGFBP）8生长激素结构图9分子量为22KD由脑垂体前叶嗜酸粒细胞分泌的一种蛋白类激素含191个氨基酸（一级结构）在182与189，53与165之间有两个双硫键（二级结构）同时在合成的过程中折叠成特定的立体结构（三级结构）生长激素的生理功能通过IGF-1促进长骨生长促进蛋白合成促进脂肪降解减少外周组织对葡萄糖的利用促进水、矿物质代谢抗衰老、提高免疫功能等生长激素空间结构生长激素的合成、分泌11GH分泌特点脉冲分泌 低峰常〈5ng/mL深睡1小时左右分泌最高24小时高峰节律为68次促进GH分泌因素饥饿、低血糖运动、深睡眠应激状态药物：胰岛素、可乐定、精氨酸等IGF-1和IGF-2的生物学作用IGF-1IGF-2促进细胞的有丝分裂促进细胞有丝分裂促进细胞的分化与增殖在胎儿期促进胚胎发育促进神经细胞的分化与增殖作为GH介导因子而发挥GH作用在肿瘤组织中，促进肿瘤生长癌细胞产生的IGF-2能促进癌细胞的生长垂体GH分泌的主要负反馈抑制因子竞争IGF-1受体，具有抗IGF-1的作用具有较强的促生长的作用具有较强的胰岛素样活性12IGF-1的调节调节因素：生长激素、胰岛素、血糖、营养状态和性激素等13生长激素缺乏症

growthhormonedeficiency（GHD）下丘脑垂体功能障碍生长激素分泌不足矮小症生长激素缺乏症GrowthHormoneDeficiency，GHD14GHD的主要病因遗传性GH-1突变GHRH受体突变pit-1、prop-1突变先天性GHRH缺乏结构缺陷视-隔发育不良胼骶体发育不良单-中切牙前脑无裂畸形宫内感染获得性中枢神经系统肿瘤颅咽管瘤生殖细胞瘤胶质瘤组织细胞增多症颅脑放射治疗后颅脑外伤中枢神经系统炎性病变或肉芽肿暂时性精神心理剥夺青春期前甲状腺功能减退特发性MullisPE.Geneticsofisolatedgrowthhormonedeficiency.JClinResPediatrEndocrinol.2010;2(2):52-6215GHD

临床表现16病例资料17男年龄（CA）：8岁骨龄（BA）：3岁身高：98.6cm（<P3）体重：22.0kg（P3-10）相当于3岁男孩身高匀称性矮小临床表现18面容幼稚、圆脸、小下巴、前额稍突出声音尖细头发纤细柔软胸腹脂肪丰满手足较小男孩阴茎较小，多数有青春期发育延迟实验室检查生长激素激发试验

（growthhormonestimulatetest）

20胰岛素精氨酸可乐定左旋多巴药物剂量<4岁0.1u/kg，>4岁0.15u/kg0.5g/kg，最大15g4ug/kg，或0.15mg/m210mg/kg，或0.5g/1.73m2给药方法0静脉推注NS稀释至10%，1/2h内静脉滴入口服口服采血时间0、20、30、60、90、120

0、30、60、90、1200、30、60、90、120

0、30、60、90、120

峰值时间3060609060906090试验原理低血糖刺激生长激素分泌兴奋下丘脑受体，抑制SS释放兴奋下丘脑受体，刺激GHRH释放兴奋下丘脑多巴胺受体，刺激GHRH释放各种GH激发试验的比较方法有效性(%)敏感性(%)特异性(%)精氨酸728573可乐定707085左旋多巴93834421GH激发试验结果解读22GH部分缺乏2项不同GH激发试验GH完全缺乏排除GHD5-10ng/mL<5ng/mL>10ng/mLGH0分钟20分钟30分钟60分钟90分钟120分钟胰岛素法0.062.123.744.812.461.83精氨酸法0.12-----0.340.541.741.15病例资料23骨龄248岁GHD患者骨龄所见：腕部骨化中心仅4枚发育符合3岁+骨龄摄片:左手正位片GHD落后生理年龄2岁以上25垂体和头颅影像学检查其他重要的实验室检查IGF-1、IGFBP3测定垂体前叶其他激素测定：TSH，ACTH，LH，FSH，PRL空腹血糖和糖化血红蛋白（HbA1C）染色体检查B超：肝脾、肾上腺、腹腔淋巴结等肝肾功能，肝炎分型，血、尿常规等26GHD的鉴别诊断27准确年龄（岁、月）生长速率，即每年身高增长值（cm

/年）身材矮小史既往史，外伤和疾病史社会史，学校成绩家族史，遗传疾病史父母身高和青春发育情况出生情况身高、体重和坐高畸形特征特殊面容全身体格检查外生殖器第二性征的发育病史采集及体格检查28鉴别诊断流程图29GHD矮小症正常或胖瘦家族性矮小社会心理问题SGA四肢短小外观正常异常躯干及四肢短小生长障碍综合症缓慢<4cm/y生长速率正常或偏低畸形表现身体比例异常粘多糖病软骨发育不全染色体病内分泌疾病内科疾病TSGH不敏感CH鉴别要点：家族史、临床表现、GH激发试验临床表现：体态匀称，矮小不严重，出生时身长体重正常；生长速率近似正常或偏低GH水平：GH激发试验正常家族性矮小

（FamilialShortStature，FSS）30宫内生长发育迟缓，小于胎龄儿

（SmallforGestationalAge，SGA）指出生体重或身长低于同胎龄、同性别第10百分位的新生儿若2岁以后身高仍低于同龄儿童平均身高的-2SD，称为SGA持续矮小31特纳综合征

（TurnerSyndrome，TS）女孩矮小常见原因，1/25001/5000鉴别要点：临床表现、B超、染色体临床表现:蹼颈、肘外翻、发际低、盾状胸、乳头间距较宽、色素痣、凸指甲，3岁后生长速率下降，无正常青春发育，骨骺闭合延迟B超：卵巢发育不良或缺如染色体检查确诊32特纳综合征

（TurnerSyndrome，TS）核型:45X、45X/46XX、46XXq-、46XXp-33特纳综合征

（TurnerSyndrome）34GH不敏感综合征

（Growthhormoneinsensitivitysyndrome，Laronsyndrome）GH受体基因缺陷，血GH↑，IGF-1↓鉴别要点：临床表现，GH，IGF-1临床表现：矮小，向心性肥胖，青春发育明显延迟，兰色巩膜，骨质疏松，智力正常血GH升高，IGF-1低下男，4岁8月，身高67.4cm，相当于6个月男孩身高35松果体瘤36鉴别要点：起病晚，消瘦，伴随症状，头颅影像学检查软骨发育不全

（Achondroplasia）AR，发病率1/150002/26000鉴别要点：临床表现：四肢短小，特征面容（头大、面宽、前额突出、鼻梁扁平），腹部前突、臀部后突X线：头颅顶部增大，颅底和枕骨大孔较窄管状骨干骺端明显变粗腰椎过度弯曲，椎弓根缩短37先天性甲状腺功能减退症

（CongenitalHypothyroidism，CH）鉴别要点：临床表现、甲状腺B超（异位、缺如）、甲状腺功能（TSH↑，T4↓）特殊面容：表情淡漠、舌大、伸舌皮肤：皮肤粗糙、粘液性水肿、贫血貌神经系统：智力、运动发育落后生长发育：矮小心血管：心音低钝、心脏扩大消化：纳呆、腹胀、便秘38GHD的治疗GHD的治疗人重组生长激素（rhGH）替代治疗剂量儿童0.1IU/kg/d青少年0.1-0.15IU/kg/d进入青春期或骨骺接近融合及常规GH治疗剂量效果不明显时宜用较大剂量用法每晚临睡前30分钟皮下注射40生长激素缺乏症Prader-willi综合征小于胎龄儿/宫内发育迟缓特纳综合征/努南综合征特发性矮小慢性肾衰竭AIDS消耗成人生长激素缺乏症SHOX基因缺陷FDA批准的GH治疗适应症41GHD治疗-GH种类粉剂水剂注射用水注射rhGH粉剂rhGH溶液抽取注射用水抽取溶解液溶解再溶解直接使用一步到位粉剂价格相对便宜，操作复杂,易产生抗体水剂活性高，效果较粉剂好，安全性高，注射更方便，价格略高与粉剂42GH替代治疗原则开始治疗年龄宜早疗程宜长效果与剂量、注射次数和疗程呈正相关一般至少1～2年，可用至骨骺闭合亦可根据疗效和家庭经济状况而定432000年(13岁):1.06米2009年(22岁):1.75米44GH替代治疗-不良反应45局部注射反应抗体产生亚临床型甲状腺功能减低症股骨头滑脱和脊柱侧凸特发性颅内压升高暂时性糖代谢异常可能加速青春发育肿瘤风险有争议两项不同GH激发试验峰值<10ng/mL生长激素缺乏症排除其他疾病骨龄落后2年以上匀称性矮小，智力正常身高增长速率4cm/年符合矮小症的诊断总结诊断要点46先天性甲状腺功能减低症

CongenitalHypothyroidism,CH提纲

先天性甲低的病因——熟悉

先天性甲低的临床表现与诊断——掌握

先天性甲低的治疗——掌握

48甲状腺功能减低症名称——已往也称“呆小病”或“克汀病”，现已屏弃定义——是由于各种不同的疾病累及下丘脑-垂体-甲状腺轴功能，以致甲状腺素缺乏；或是由于甲状腺素受体缺陷所造成的临床综合征按病变涉及的位置：原发性甲低、继发性甲低儿科多数为原发性甲低，分为先天性和获得性49先天性甲低：是由于甲状腺激素合成不足所造成的一种疾病。分为散发性和地方性流行情况

：绝大多数是先天性的，地方性者多见于甲状腺肿流行的山区国内发病率：10-20/10万先天性甲低50甲状腺素的调节下丘脑TRH垂体TSH甲状腺T3、T4㊉㊉㊀㊀51病因（一）散发性先天性甲状腺发育不全或不发育甲状腺素合成途径中酶缺乏——常染色体隐性遗传病促甲状腺激素缺陷

垂体分泌促甲状腺激素TSH障碍

下丘脑分泌的促甲状腺素释放激素TRH障碍甲状腺或靶器官反应性低下新生儿暂时性甲状腺功能减低症（由于母体内的促甲状腺受体阻断抗体通过胎盘进入胎儿所致，此抗体通常3个月内消失）52地方性——碘缺乏目前少见“一代粗（甲状腺肿），二代傻，三代断根芽”，从这首曾经流传在重病区的民谣中可以窥见碘缺乏的危害母婴期的碘缺乏是造成儿童甲低的常见原因

病因（二）53智力落后生长发育迟缓基础代谢率低下临床表现54甲状腺缺如、酶缺陷:

新生儿期、婴儿早期出现症状甲状腺发育不良：生后3～6个月出现症状甲状腺异位：生后数年后出现症状起病时间55新生儿期甲低的表现

非特异性生理功能低下表现：三超:过期产、巨大儿、生理性黄疸延迟四少：少食、少哭、少动、少汗五慢：呼吸慢、脉搏慢、反应慢、生长慢、肠动慢六低：体温低、血压低、肌张力低、哭声低、心音低、心电压低56特殊面容和体态头大，颈短，皮肤粗糙、面色苍黄，毛发稀疏、无光泽，面部粘液水肿，眼睑浮肿，眼距宽，鼻梁低平，唇厚，舌大而宽厚、常伸出口外患儿身材矮小，躯干长而四肢短小，上部量/下部量＞1.5腹部膨隆，常有脐疝新生儿期甲低典型症状57特殊面容：

面部臃肿、眼睑水肿、眼距宽鼻梁塌陷，舌大，舌外伸、贫血貌表情淡漠，反应迟钝颈短而粗，手指短宽皮肤干、冷或出现花纹

幼儿和儿童期先天性甲低58神经系统症状智力发育低下，表情呆板、淡漠，神经反射迟钝运动发育障碍，动作发育如坐、立、走等均较延迟生理功能低下精神差，较安静，活动少，对周围事物反应少嗜睡，纳差，声音低哑体温低而怕冷，脉搏、呼吸缓慢，心音低钝，肌张力低肠蠕动慢，腹胀，便秘幼年和儿童期甲低典型症状59

先天性甲低其它临床表现TSH和TRH分泌不足常保留部分甲状腺激素分泌功能临床症状较轻常有其他其他多种垂体激素缺乏的症状低血糖（ACTH缺乏）小阴茎（促性腺激素Gn缺乏）尿崩症（抗利尿激素AVP缺乏）

60

先天性甲低（地方性）表现

25%有甲状腺肿大神经性综合征共济失调、痉挛性瘫痪、耳聋和智能低下身材正常甲状腺功能正常或轻度减低粘液水肿性综合征显著的生长发育落后性发育落后粘液水肿、智能低下血T4↓TSH↑61新生儿筛查血清T4、T3、FT4、FT3、TSH测定TRH刺激试验X线检查（骨龄）甲状腺B超核素检查实验室检查62新生儿筛查63出生3天，足跟采血滴于滤纸片，检测血TSH水平阳性判断标准：TSH水平>10-20mU/L>20mU/L时，再检测血清T4、TSH以确诊新生儿筛查方法64任何新生儿筛查结果可疑临床有可疑症状如T4降低、TSH明显升高即可确诊。血清T3浓度可降低或正常甲状腺功能正常低T3综合征