儿童病毒感染与抗病毒药的规范化应用

儿童病毒感染与规范化治疗安徽省立医院儿科潘家华思路正确的判断；合理选择及规范用药。前言病毒感染可引起人类多种疾病;全世界发现的病毒已超过3000多种;对人类致病的病毒有1200多种;人类的的传染病60%~65%由病毒引起。人类病毒分类：DNA病毒腺病毒科：腺病毒肝炎病毒科：乙型肝炎病毒，δ型肝炎病毒疱疹病毒科：单纯疱疹病毒1型、2型，水痘-带状疱疹病毒，巨细胞病毒，EB病毒，人类疱疹病毒6型、7型乳多空病毒科：乳头状瘤病毒，多瘤病毒（JC病毒和BK病毒）细小病毒科：细小病毒B19痘病毒科：触软性软疣病毒，牛痘病毒，天花病毒人类病毒分类：RNA病毒沙粒病毒科：淋巴细胞脉络膜脑膜炎病毒，拉萨热病毒星状病毒科：星状病毒布尼病毒科:布尼病毒，白蛉病毒，内罗病毒，汉滩病毒粉衣病毒科粉衣病毒，戊型肝炎病毒冠状病毒科：人类冠状病毒纤丝病毒科：马尔堡病毒（Marburg），埃博拉病毒（Ebola)黄曲病毒科：黄病毒（Flaviruses)，丙型肝炎病毒正粘病毒科：流感病毒小核糖核酸病毒：脊髓灰质炎病毒，肠道病毒，甲型肝炎病毒，鼻病毒副粘病毒科：副流感病毒，腮腺炎病毒，呼吸道合胞病毒，麻疹和麻疹样病毒，呼肠弧病毒科：环状病毒，轮状病毒逆转录病毒科：人类T细胞白血病相关病毒，慢病毒弹状病毒科：狂犬病病毒披膜病毒科：α病毒，风疹病毒病毒感染有三种细胞病变类型溶细胞型：病毒抑制细胞DNA、RNA合成；非溶细胞型：病毒与细胞长期共存；病毒整合于宿主细胞染色体或改变基因转达。现代抗病毒药物病毒在细胞内寄生，主要依赖宿主细胞的代谢系统进行增殖复制；病毒也编码自身必需的关键蛋白和酶；现代抗病毒药物的研究重点是：●找出由病毒编码的关键蛋白和酶，作为抗病毒药物的攻击靶位；●筛选具有高选择性的药物。上呼吸道感染病原学呼吸道合胞病毒流感病毒副流感病毒腺病毒鼻病毒柯萨奇病毒埃可病毒冠状病毒单纯疱疹病毒EB病毒溶血性链球菌肺炎球菌流感嗜血杆菌肺炎支原体继发90％以上由病毒引起V感染后继发细菌感染感冒初期感冒后期两种特殊类型上感疱疹性咽峡炎：系柯萨奇A组病毒所致，好发于夏秋季。表现为急起高热、咽痛、流涎、厌食、呕吐等；咽部充血，咽腭弓、悬雍垂、软腭等处有2～4mm大小的疱疹，周围有红晕，疱疹破溃后形成小溃疡，病程1周左右。咽-结合膜热：由腺病毒3、7型所致，常发生于春夏季，以发热、咽炎、结合膜炎为特征。幼儿急疹疱疹病毒6、7型引起；发热3~4天；热退出疹；出疹前可有呼吸道或消化道症状，如咽炎、腹泻，同时颈部周围淋巴结普遍增大，这对幼儿急疹的诊断很有意义。疱疹性口腔炎单纯疱疹病毒Ⅰ型感染所致；发热1~2天后出现小疱疹（齿龈、唇内、舌、颊粘膜，有时累及软腭和咽部）；疱疹性咽峡炎疱疹不累及齿龈和颊粘膜。幼儿急疹猩红热水痘流脑麻疹病例讨论男，11月，因发热门诊先后7位医师就诊，先后给口服药物，输液等，体温不退，第4天住院，输液过程突然烦躁，意识不清，呼吸费力，转PICU机械通气，气管内涌出大量血液。会诊：脑死亡状态。病史：皮疹？腹泻？胸片：肺水肿。诊疗思路有无问题呢？判断肯定失误？治疗盲目：抗生素、中药等？区别流感普通感冒致病原流感病毒鼻病毒、冠状病毒流感病原学检测阳性阴性传染性强弱发病的季节性有明显季节性季节性不明显发热程度多高热（39~40℃），可伴寒颤不发热或轻、中度热，无寒颤发热持续时间3~5天1~2天疼痛感重。头痛、全身肌肉疼痛、乏力轻或无病程5~10天5~7天发病速度来势凶猛发作缓慢并发症可合并肺炎、中耳炎、心肌炎、脑膜炎或脑炎等并发症少见

普通感冒和流行性感冒的鉴别

重症流感的判断SARI：普通重症；CriticalSARI：轻度ARDS；SevereCriticalSARI：中重度ARDS。重症流感的判断

高热：持续>3天；呼吸症状：呼吸急促、呼吸困难，咳脓

痰、血痰；消化道；神志改变；影像学：肺炎征象；生化改变：CK、CK-MB等心肌酶水平迅速增高；基础疾病：明显加重（住院治疗）。重症流感的判断（危重症）

呼吸衰竭；感染中毒性休克；多脏器功能不全；出现其他情况需监护治疗。重症流感的判断（ARDS）

——氧合状态ARDS2011柏林会议轻度：PaO2/FIO2=201~300mmHg，PEEP或CPAP≤5cmH2O

；中度：PaO2/FIO2=101~200mmHg，且PEEP≥5cmH2O

；

重度：PaO2/FIO2≤100mmHg，且PEEP≥10cmH2O。脉氧饱和指数：SpO2/FiO2315=PaO2/FIO2300mmHg；SpO2/FiO2235=PaO2/FIO2200mmHg。危重症患者救治常规序贯氧疗依旧是核心救治；非常规通气模式：俯卧位、高频通气；肺透析：ECMO、ECCO2R等；抗感染：抗病毒+对症；激素治疗：弊大于利；中和抗体：恢复期血浆、免疫血浆、重组人源性单抗。症状初起48小时内给予治疗，与临床结果的改善呈现密切相关；患有基础性疾病，可增加罹患更为严重疾病风险的病人，出现症状后

尽快接受治疗，不必等待实验室结果；重症病人或病情出现恶化的病人，即便开始的晚也要给予治疗。治疗流感，尽早用药WHO：抗病毒药物的使用时机/csr/disease/swineflu/notes/h1n1_use_antivirals_20090820/zh/WHOguidelinesforPharmacologicalManagementofPandemic(H1N1)2009InfluenzaandotherInfluenzaviruses.抗病毒药物先天性CMV感染

●多由于母亲的原发感染，发病率1～5%；●其所生婴儿约10%为显性感染，死亡率约30%，致残率〉90%。

婴儿CMV肝炎

●生后～1岁时的发病率约32.4%（CMV阳性伴肝损害）；●约20%有明显临床症状,病程约一年或更长；●可致肝脾肿大，肝功能损害和/或胆道闭锁；●为婴儿肝炎综合征的常见病因。

呼吸道CMV感染

●占新生儿急性肺炎的26.7%和婴幼儿下呼吸道感染的22～43%；●常表现为严重的间质性肺炎；●约30～40%可引起喘息或哮喘发作。

神经系统CMV感染

●可引起脑炎、神经根炎；●视听功能损害；●癫痫、弱智、发育迟缓和抽动症等。

血液系统CMV感染●可引起CMV单核细胞增多症（以4岁以下女孩

居多）；●血小板减少性紫癜等；●可继发恶性肿瘤、白血病等；●活动性感染发生率可在17%以上。

CMV其它感染

●消化道：出血性胃肠道炎、溃疡性结肠炎等；●眼：视网膜炎（多见于AIDS患者）；●器官移植或免疫损害个体的继发感染。EB病毒感染---传染性单核细胞增多症

发热、皮疹、肝脾肿大、淋巴结肿大、单核细胞和异常淋巴细胞增多；部分呈慢性化或反复发作；免疫缺陷或损害个体预后甚差。

CNSI病毒分离与取材部位单疱病毒脑炎（左侧颞叶长T2信号）儿科几种常见病毒感染治疗---

流感病毒

金刚烷胺和金刚乙胺：

M2膜蛋白离子通道阻滞剂，仅对甲型流感病毒有效。金刚烷胺剂量5mg/（kg·d），最大剂量不超过150mg/日，分2次口服，疗程5~7d；奥斯他韦（oseltamivir）：神经氨酸酶的抑制剂，对甲型、乙型流感病毒均有效。儿童口服2mg/（kg·次），每天2次，连服5d。强调在发病后36~48小时内用药，否则疗效不佳。儿科几种常见病毒感染的治疗---RSV三氮唑核苷（ribavirin，病毒唑）：

20mg/ml浓度作氧或空气驱动喷射雾化吸入，每天持续给药至少12小时，疗程3d～7d60mg/ml，每次持续吸入2小时，每天吸入3次，疗程3～7d；无足够循证资料表明该药鼻腔滴入或肌肉注射或静脉滴注是有效的。RSV-IVIG剂量1.5～2.0g/kg，1次静脉滴注。儿科几种常见病毒感染的治疗---RSVRSV单克隆抗体（palivizumab）：是抗RSV的人源单克隆IgG抗体，可以特异性抑制RSV病毒F蛋白A抗原位点上的抗原决定簇，阻止病毒融入细胞和合胞体的形成；美国儿科学会（AAP）推荐对高危婴幼儿可给予palivizumab预防治疗，剂量15mg/(kg•次)，1次/月肌注，连用5个月，多始于每年11月份或12月份。儿科几种常见病毒感染的治疗---CMV更昔洛韦：先诱导治疗，5mg/(kg•次)，每12小时1次，静脉滴注，持续2周；后维持治疗：10mg/(kg•次)，一周3次，持续3个月或5mg/(kg•次)，每日1次，根据病情持续治疗10日以上；

EB病毒、腺病毒、人类疱疹病毒6型感染：参CMV感染用药：常规量:10～15mg/kg/d，疗程7～14天，维持与否视临床而定。单纯疱疹病毒、水痘—带疱病毒感染：5～10mg/kg/d，单次或分两次静滴，连用5～7天。脱氧核苷更昔洛韦病毒胸苷激酶或鸟苷激酶更昔洛韦单磷酸酯细胞激酶更昔洛韦二磷酸酯更昔洛韦三磷酸酯竞争病毒DNA多聚酶DNA/更昔洛韦单磷酸酯脱氧三磷酸核苷更昔洛韦抑制病毒DNA复制示意图干扰核酸合成底物的代谢，选择性抑制病毒DNA聚合酶直接掺入病毒DNA，终止病毒DNA链的延伸更昔洛韦---广谱抗病毒可为病毒编码或诱导的胸苷激酶或鸟苷激酶选择性活化；对几乎所有的DNA病毒均有作用；在病毒感染细胞内浓度高于非感染细胞100倍；尤其对巨细胞病毒、EB病毒、疱疹Ⅵ型病毒、水痘-带状疱疹病毒（VZV）和腺病毒等有独到的强效抗

病毒作用。

更昔洛韦---安全性高对病毒DNA聚合酶具有高特异性；对感染细胞具有高选择性；对病毒编码的磷酸化激酶具有高亲和力；不在体内代谢，无代谢副产物或毒性产物。脱氧核苷阿昔洛韦病毒编码胸苷嘧啶核苷激酶阿昔洛韦单磷酸酯细胞激酶阿昔洛韦二磷酸酯细胞激酶阿昔洛韦三磷酸酯

竞争病毒DNA多聚酶DNA/阿昔洛韦三磷酸酯脱氧三磷酸核苷脱氧二磷酸核苷脱氧单磷酸核苷DNA/DNA伐昔洛韦抑制病毒DNA复制示意图：伐昔洛韦水解酶儿科几种常见病毒感染的治疗---腺病毒肺炎

α干扰素：100万u/次，每日1次，肌肉注射，连用3d～5d；重症则可考虑应用人血丙种球蛋白400mg/(kg•d)，连用3d～5d。肠道病毒（enterovirus）在分类上属于小核糖核酸（RNA）病毒科，人肠道病毒至少由72个血清型组成，其种类有：①人脊髓灰质炎病毒1～3型。②人柯萨奇病毒A组1～22型和24型（A-23型为埃可病毒9型），B组1～6型。③埃可病毒1～9，11～27，29～34共32个血清型。④新型肠道病毒68～72型。其中1971年分出的70型，能引起急性出血性结膜炎倍受重视。72型为甲型肝炎病毒。轮状病毒、肠道腺病毒、Norwalk病毒归为腹泻病毒。儿科几种常见病毒感染的治疗---EV

信韦林®——准确出击，直达靶部位起效迅速，及时缓解鼻塞、咽喉肿痛用药剂量小，相当于全身给药的1/30不良反应小安全可靠疗效确切用药剂量小局部浓度高起效迅速不良反应小结论洪建国,鲍一笑.利巴韦林气雾剂治疗小儿上呼吸道病毒性感染的多中心临床观察.临床儿科杂志,2006年第24卷第6期:525-528.干扰素α激活细胞产生的抗病毒蛋白能够降解肠道病毒基因组单链RNA，因此，EV对干扰素α非常敏感；

干扰素α可以真正杀灭肠道病毒、具有广谱抗病毒活性（对所有肠道病毒感染有效）、无耐药性。干扰素α-EV敏感药物IFNJak2/STAT2IFN应答基因受体结合力最强信号传导7.GraceM,CutlerD,AntivirChemChemother2004Nov;15(6):287-97.GraceM.etal,ExpertOpin.DrugDeliv.(2005)(2)PKR2’5OAS抑制病毒复制

IFN与IFN受体结合的信号传导[7]干扰素α广谱抗病毒机制OAS降解病毒RNA和mRNAPKR阻断外壳蛋白合成IFITs阻断RNA病毒复制和

mRNA合成MxA水解病毒核衣壳，释放病毒核酸颗粒（RNA、dsDNA）RNA病毒干扰素抗病毒作用机制能直接清除靶细胞内RNA病毒，无需免疫系统参与DNA病毒干扰素抗病毒作用机制抑制细胞内DNA病毒复制和释放，完全清除需人体免疫系统参与干扰素α抗病毒作用临床作用[9]GraceM,CutlerD,AntivirChemChemother2004,15(6):287-297.[10]GraceM.etal,ExpertOpin.DrugDeliv.2005,2(2):219-226.[11]PeiRJ,ChenXW,LuMJ.WorldJGa