心力衰竭的临床用药

心力衰竭的临床用药第一页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/71cardiacoutput(CO)↓3.4～5.5L/min

2.5L/min以下

心脏能力减损静脉淤血动脉灌注不足第二页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/72病因基本病因心肌负荷过重

心肌病损：心肌炎、心肌梗死、心肌中毒后负荷过重（瓣膜狭窄、高血压等）前负荷过重（瓣膜关闭不全、心内分流等）第三页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/73诱发因素临床上，约90%的心力衰竭病人发病时存在明显的诱因（一）感染（二）心律失常（三）妊娠和分娩（四）长期使用抑制心脏功能的药物或滞钠药物（五）其他任何可能引起心肌损害或加重心肌负担的因素都可能成为心力衰竭的诱因第四页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/74临床表现左心衰竭

症状：呼吸困难劳力性夜间阵发性端坐呼吸咳嗽咳粉红色泡沫痰第五页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/75右心衰竭体征：肝大水肿颈静脉怒张食欲不振、恶心、腹胀浆膜腔积液肝颈静脉返流征临床表现第六页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/76全心衰竭左心衰＋右心衰临床表现第七页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/77病理生理当心肌收缩力↓时，为了保证正常的心排血量，机体发生的代偿机制主要有：

代偿机制第八页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/78（一）心脏的前负荷增加使回心血量↑，心室舒张末期容积↑，从而增加心排血量及提高心脏作功量。以左心室功能曲线表示，在正常人和心衰者左心室收缩功能（CI表示，为纵坐标）和左心室前负荷（左心室舒张末压（LVEDP）表示，为横坐标）的关系。第九页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/79心衰时基本问题是心功能曲线低下，向右下偏移第十页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/710当LVEDP>18mmHg时，出现肺充血的症状和体征。若CI<2.2L/(min·m2)时，出现低心排血量的症状和体征。第十一页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/711（二）心肌肥厚

当心脏后负荷增高时，以心肌肥厚为主要代偿机制，此时心肌细胞数并不增多，而以心肌纤维增多为主，继续发展终至心肌细胞坏死。①心肌收缩力↑，克服后负荷阻力，在一定时间内维持正常心排血量（可无心衰症状）。②心肌顺应性↓，舒张功能降低，LVEDP↑，客观上已存在心功能障碍表现。第十二页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/712（三）神经体液的代偿机制心排血量(CO)↓时，机体神经体液代偿机制包括：

1.交感神经兴奋性增强心衰时血中NE↑①作用于心肌β受体→心肌收缩力↑、心率↑，提高

心排血量；②周围血管收缩→心脏后负荷↑，心率↑→心肌氧耗

量↑。第十三页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/7132.肾素-血管紧张素系统（RAS）激活当CO↓→RAS被激活。（1）代偿作用：①心肌收缩↑，周围血管收缩维持血压，以保证心、脑等重要脏器的血液供应；②促进醛固酮分泌，引起水、钠潴留，总体液量↑，使心脏前负荷↑，对心衰起代偿作用。第十四页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/714（2）不利一面

RAS激活后，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）及相应增加的醛固酮使心肌、血管平滑肌、血管内皮细胞发生一系列变化，称之为细胞和组织的重构（remodelling）。第十五页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/715RAS激活后：①AngⅡ使新的收缩蛋白合成↑；②细胞外醛固酮使胶原纤维↑→心肌间质变化；③血管平滑肌细胞增生→管腔变窄，同时NO分泌↓，血管舒张受影响。这些不利因素的长期作用加重心肌损害，可导致心衰的恶化，促进死亡。第十六页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/716（一）心钠素

（二）血管加压素（抗利尿激素，vasopressin）（三）缓激肽（bradykinin）心衰时各种体液因子的改变第十七页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/717心肌损害后神经激素激活

心肌受损刺激交感中枢性NE释放血管收缩水潴留前负荷血管充血刺激血管加压素血浆血管加压素AdoptedfromGoldmithSR,KuboSH,inDrugTreatmentofHeartFailure,1988;50后负荷心肌功能刺激肾素血浆血管紧张素-II醛固酮钠潴留第十八页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/718治疗改善症状改善工作能力改善生活质量提高生存率CHF治疗目的第十九页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/719心肌收缩力降低——40～60年代——洋地黄、利尿剂心室负荷过重——70～80年代——血管扩张剂、正性肌力药RAS、交感神经(神经内分泌紊乱)——90年代——ACEI、β-受体阻断药CHF的治疗模式第二十页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/720一、作用于RAS的药物按药物作用的靶点不同及在临床治疗中的进展分为1.ACE抑制药2.AT1受体阻断药3.醛固酮受体拮抗药第二十一页，共七十四页，2022年，8月28日第二十二页，共七十四页，2022年，8月28日

血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）1981年第一个口服有效的ACEI卡托普利问世，已批准上市的ACEI有20

余种。用于治疗心衰的ACEI

有：卡托普利（captopril）依那普利（enalapril）雷米普利（ramipril）群多普利（trandolapril）赖诺普利（lisinopril）等第二十三页，共七十四页，2022年，8月28日临床试验在80年代两个（CONSENSUS和SOLVD）大规模临床试验表明：ACEI能显著改善心衰患者的预后，降低心衰患者的病残率和死亡率，奠定了ACEI在心衰治疗中的地位。使人们对心衰发病机制的认识产生了根本性转变，即神经内分泌的过度激活参与了心衰的发生、发展。第二十四页，共七十四页，2022年，8月28日临床试验另SAVE,TRACE和AIRE等试验证实在心肌梗死后左室收缩功能障碍和心衰患者中，ACEI能显著提高生存率，降低主要心血管事件的危险性。不论有无心衰症状，所有左室收缩功能异常者都能从ACEI长期治疗中获益。第二十五页，共七十四页，2022年，8月28日作用机制还涉及：抗氧自由基产生抑制AngII对交感神经冲动传递的易化作用使胶原合成显著下降，组织纤维化明显改善因此，ACEI为目前治疗心衰的一线药物第二十六页，共七十四页，2022年，8月28日

血管紧张素受体（AT1）阻断药(ARBs)

氯沙坦（losartan）缬沙坦(valsartan)

坎地沙坦（candesartan）

厄贝沙坦

(irbesartan)在受体（AT1）水平选择性地拮抗循环和局部组织中的ＡngⅡ，

且对非ＡCE途径产生的ＡngⅡ同样有拮抗作用。第二十七页，共七十四页，2022年，8月28日

血管紧张素受体（AT1）阻断药(ARBs)

ARBs用于心衰患者，可产生明显的血流动力学效应，明显降低全身动脉压、肺楔压，增加心排血量。还降低患者血中TNF-α、IL-6、黏附分子及醛固酮的血浆浓度。其血流动力学效应及降低病死率之效与ACEI相同。第二十八页，共七十四页，2022年，8月28日

血管紧张素受体（AT1）阻断药(ARBs)

一般不引起干咳。有引起血管性水肿的报道，特别是用过ACEI且发生过此类不良反应的病人。目前，ARBs可作为心衰患者因不良反应如严重干咳或血管性水肿而不能耐受ACEI时的替代药物。第二十九页，共七十四页，2022年，8月28日醛固酮醛固酮（Ald）在心衰发病中具有重要意义。1）作用于肾盐皮质激素受体（MRs），发挥保钠排钾、排镁作用。2）作用于肾以外的靶组织如心、脑和血管的盐皮质激素受体，引起一系列负面作用，促进心衰恶化。第三十页，共七十四页，2022年，8月28日第三十一页，共七十四页，2022年，8月28日醛固酮受体拮抗药心衰时，血中醛固酮浓度升高可为正常时的20倍，过多的醛固酮加速心室重构、心肌纤维化，易致室性心律失常及猝死。因此，心衰时加用螺内酯以拮抗醛固酮的有害作用十分重要。另研究证实，心衰者长期使用ACEI后，会出现醛固酮“逃逸”现象，表现为血中醛固酮水平的升高，针对这一问题，也有必要使用抗醛固酮的药物。第三十二页，共七十四页，2022年，8月28日临床试验

RALES试验（随机的螺内酯评价研究）表明对严重心衰患者，在标准治疗的基础上加用小剂量的螺内酯（spironolactone，每日用量以不超过25mg），可显著改善症状，减少心衰患者的住院时间，延长其生存期，其中心衰恶化所致死亡与各种原因所致猝死都有所下降。但引起性激素相关的副作用较多。第三十三页，共七十四页，2022年，8月28日依普利酮（eplerenone）选择性醛固酮受体拮抗剂－依普利酮对其他类固醇受体(雄激素、孕激素受体)的作用极小。因此，其性激素样副作用较螺内酯少。早期报道，

II～IV级心衰患者，用依普利酮可明显减轻心衰的严重程度。用心血管疾病的动物模型也证明，它能改善内皮功能，减少胶原的堆积和抑制重构，对心、脑、肾等器官有明显的保护作用。第三十四页，共七十四页，2022年，8月28日二、强心药强心药包括：强心苷及非苷类正性肌力作用药强心双吡啶类。他们各具不同的临床药理学特征，分别适用于不同类型心力衰竭临床治疗。第三十五页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/7351.正性肌力作用(positiveinotropiceffect)：增强心力衰竭患者心肌收缩性能。

2．对交感神经功能的影响：

主要是增敏窦弓压力感受器。3．降低衰竭心脏心肌的氧耗：4.

心脏电生理作用：取决于其对心肌电活动的直接作用及通过植物神经系统的间接影响。药理作用（一）强心苷类第三十六页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/736根据强心苷类作用发生的快慢及持续时间的长短分为三类慢效强心苷中效强心苷速效强心苷药代动力学第三十七页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/737吸收：主要经小肠吸收，生物利用度为40%~90％。分布：体内分布广，能通过胎盘屏障，心肌地高辛浓度为血浆的10~30倍，骨骼肌中的浓度仅为心肌的一半。代谢与排泄：地高辛主要经肾排泄，消除半衰期为36~48h，其排泄速度受肾功能影响颇大。第三十八页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/738一般常用药物与强心苷合用，通过影响后者的药代动力学过程和药效强度而改变其临床疗效和毒性。药物相互作用第三十九页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/7391.抗心律失常药：奎尼丁、维拉帕米、胺碘酮、普罗帕酮与地高辛合用，使其肾清除率下降、表观分布容积降低，血浆地高辛浓度增高50%以上。2.抗生素：抑制肠道菌群，减少地高辛降解，血浆地高辛浓度增高40%以上。3.利尿剂：由于使用不当，可导致低钾血症，出现强心苷中毒性心律失常。第四十页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/7401.心力衰竭：①疗效较好：低心输出量型心衰。②疗效较差：高心输出量型心衰。③不宜使用：心肌外机械因素所致心衰；肥厚型心肌病；急性心肌梗死所致左心衰。2.心律失常：房颤、房扑、阵发性室上性心动过速。临床应用第四十一页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/7411.表现①心脏毒性：不同类型心律失常。②胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐等。③神经系统症状：头痛、头晕、疲劳、嗜睡、视觉障碍（复视等）、色觉障碍。不良反应第四十二页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/7422．诊断和防治：洋地黄用药安全窗小，轻度中毒剂量约为有效治疗量的2倍，总中毒发生率10%～20%。①强心苷中毒的诊断：动态观察体征及心电图改变，强心苷血浓度监测（>3ng/ml）。

第四十三页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/743②强心苷中毒的预防：个体化用药、避免诱因、根据血药浓度调整药量。③强心苷中毒的治疗：停药、补钾、抗心律失常药、地高辛特异抗体片段(Fab)。第四十四页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/7441.速给法：地高辛片首剂，继后每6-8h服用0.25mg，可于1d内达到洋地黄化目的。2.地高辛逐日恒量给药法：地高辛片每日口服0.25mg，约1周左右（4-5个半衰期）达有效稳态血药浓度。剂量与用法第四十五页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/745【药物】氨力农、米力农【药理作用】抑制心肌和血管平滑肌细胞内磷酸二酯酶（PDE），从而产生正性肌力作用、外周血管扩张。【临床应用与评价】仅限于严重心衰的短期应用（静脉注射），不适合口服制剂的长期应用。

（二）强心双吡啶类（cardiacbipyridine）第四十六页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/746硝基血管扩张药（nitrovasodilators）【药理作用】释放NO，使cGMP合成增加，而松弛血管平滑肌，发挥扩张血管作用。三、血管扩张药第四十七页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/747（一）硝酸酯类（nitrates）硝酸异山梨酯（isosorbidedinitrates）、硝酸甘油（nitroglycerin）【临床评价】严重心衰的常用药物（第一线）硝酸异山梨酯与其他血管扩张药如肼屈嗪合用可提高疗效。地高辛、利尿药、硝酸异山梨酯、肼屈嗪合用降低死亡率。第四十八页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/748（二）硝普钠(sodiumnitropmsside)【临床评价】用于急性心肌梗死、心脏手术后的急性心衰、顽固性慢性心衰。【用药注意】本类药最常见的不良反应是低血压，用药时严密监测血压、心率。第四十九页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/749四、β受体阻断药由禁忌到提倡使用是心衰治疗的重要进展之一。长期以来，人们对心衰病人使用β受体阻断药存在顾虑，故其曾被摒弃于心衰治疗之外达数十年之久。曾认为心衰病人交感神经的激活是一重要的代偿机制，使心肌收缩力加强，并有助于维持血压；如阻断上述机制必是有害的。但交感神经系统长期激活，对心脏的有害效应远超过其短期激活的有利效应。从这一病理生理作用出发，为β受体阻断药治疗心衰奠定了可靠的理论基础。第五十页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/750β受体阻断药【作用机制】拮抗过度兴奋的交感神经活性1.抑制RAS的过度兴奋2.阻断儿茶酚胺对心肌β受体的激动作用，有利心肌β受体数目上调，恢复心脏对神经系统调节的敏感性。3.阻断β受体，减慢心率、降低心肌氧耗；心脏舒张期延长，有利于心肌血供。4.阻断β受体，抑制心肌异位节律，延缓心内传导，防止心律失常，降低猝死的发生率。第五十一页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/751b1

受体a1

受体心室重构b2

受体交感激活BisoprololMetoprololPropranololCarvedilol受体阻断剂治疗心衰的机制第五十二页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/752临床试验大规模临床试验证实了β受体阻断药在NYHAII~III级心衰患者中，能降低所有死亡原因的危险达34％以上，对不同程度心衰患者能降低死亡率与病残率。在慢性心衰治疗中的地位已经确立，已是心衰的标准治疗药物之一。第五十三页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/753可用于心衰治疗的β受体阻断药在标准治疗（利尿药＋ACEI）的基础上，不论缺血性或非缺血性轻、中、重度心衰患者均可接受β受体阻断药的治疗，特别应合用ACEI，可使两种神经激素系统同时受阻，产生相加作用。在心衰的治疗方面，非所有β受体阻断药都能从中获益，目前只有比索洛尔、美托洛尔、卡维地洛用于心衰的治疗，且后者的作用更为突出。第五十四页，共七十四页，2022年，8月28日卡维地洛非选择性β受体阻断药，阻断β1、β2和α1受体，但不上调β受体，无内在拟交感活性；拮抗α1受体所中介的外周血管收縮，抑制α1受体兴奋所致的后除极、触发活动；抑制心肌收缩力、减慢心率，降低心肌氧耗量；抗心肌缺血、抗心律失常，减少猝死的发生；防止和逆转进展性心衰的重构。提示其对多种受体的阻断能更有效地防止儿茶酚胺的毒性作用，发挥理想的临床疗效。第五十五页，共七十四页，2022年，8月28日卡维地洛抗氧化作用有极强的亲脂性和强大的抗氧化作用，直接抑制巨噬细胞、内皮细胞产生氧自由基；抑制细胞因子介导的细胞凋亡，保护心肌，延缓心衰的进程；抑制心肌线粒体脂质过氧化，保护内源性抗氧化系统。也具有与金属离子如Cu(动脉壁受损时释放)螯合的特性。能剂量依赖性地抑制由Cu引起的LDL氧化成ox-LDL。第五十六页，共七十四页，2022年，8月28日卡维地洛可明显减少活性肾素的分泌，心衰者在全程使用ACEI的同时加用卡维地洛，可见活性肾素的分泌明显减少。提示卡维地洛可防止长期单用ACEI后所产生的ACE“逃逸”现象（表现为血中ACE水平的升高）。可进一步增强ACEI对RAS上游部位的抑制作用。第五十七页，共七十四页，2022年，8月28日①扩张型心肌病伴心力衰竭;②冠心病心绞痛伴心力衰竭;③风湿性心脏病心力衰竭伴交感神经亢进者。【适应证】第五十八页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/758①严重心力衰竭、心脏指数低于2L/（min.m2）②严重窦性心动过缓③伴有病窦综合征患者④伴有高度房室传导阻滞者⑤伴有支气管哮喘者【禁忌证】第五十九页，共七十四页，2022年，8月28日2023/2/759

五、利尿药利尿药是心衰传统治疗药物之一。低、中、高效能的利尿药均可治疗心衰，常与ACEI和β受体阻断药合用。其中托拉塞米更具特点。第六十页，共七十四页，2022年，8月28日托拉塞米优点：t1/2较长，生物利用度较高（76％～96％），且吸收不受药物的影响。排钠利尿活性是呋塞米的8倍，而排钾作用却弱于呋塞米。还能抑制AngII的收缩血管和促生长作用。体外实验证明它抑制大鼠、母牛、豚鼠肾上腺细胞分泌醛固酮，并抑制醛固酮与大鼠肾胞浆部分受体的结合。托拉塞米抗醛固酮的作用可能是其降低严重心衰者病死率的原因。第六十一页，共七十四页，2022年，8月28日利尿与利水的不同意义

除螺内酯外均为排盐利尿药（利盐药），即它们原始抑Na+再吸收而后排水，排水是继发于排钠所致。它们在缓解心衰的容量超负荷和充血症状的同时，常伴有RAS和交感神经的激活、并降低肾小球滤过率；对低钠者（Na+低渗透性）少效，甚至进一步促其低钠。在此情况下，袢利尿药将使电解质障碍进一步恶化。第六十二页，共七十四页，2022年，8月28日利水药其原始作用是促水排泄，能留电解质而排水。如精氨酸加压素（AVP）受体阻断剂能留电解质而排水，此有助于机体动员过多体液，又增加血Na+

的渗透性，此类药物又称利水药（aquaretics），它可能是治疗低Na+血症的有效药。第六十三页，共七十四页，2022年，8月28日

AVP为一肽类激素，通过激活V1a、V2

受体而调节各种生理过程，包括调节体液、血管张力及心血管的收缩性AVP具有强烈的血管收缩、水潴留、增强NE、AngII及致心室重构等作用，是心衰恶化的因素之一。心衰患者血中AVP的水平随病情严重程度而增加，短期应用AVP受体阻断剂tolvaptan、conivaptan能改善心衰患者的血流动力学效应和低钠血症。其他：精氨酸加压素（AVP）受体阻断剂第六十四页，共七十四页，2022年，8月28日conivaptan口服有效的V1a、V2

受体拮抗剂。对心衰患者，能增加水的排出和血浆渗透压，扩张血管，降低肺楔压，改进左室功能。正在进行III期临床试验，将评价其对心衰的作用。第六十五页，共七十四页，2022年，8月28日内皮素(ＥT-1)受体拮抗剂

内皮素-1在心室重构、心肌肥厚和心衰中起着重要的作用。其拮抗剂恩拉生坦、波生坦短期使用有益于血流动力学的改善，但长期结果均未显示出对心衰的有益作用。目前的证据并不支持将ET-1受体拮抗剂用于心衰治疗，但ET系统作为治疗心衰的作用靶点是肯定的。新型内皮素转换酶抑制剂（ECE抑制剂）正在临床试验中。第六十六页，共七十四页，2022年，8月28日

致炎细胞因子（TNF-α）拮抗剂致炎细胞因子的激活是心衰重要的病理生理机制之一。在心衰病人血中明显增高。抗TNF-α药－依那西普(etanercept）和抗TNF单克隆抗体－英利昔单抗(infliximab)在心衰治疗试验中，因死亡和心衰住院事件明显多于安慰剂组而提前终止了研究。因此，单纯的细胞因子策略治疗心衰并不能改善心衰者的症状。目前，尚无足够证据肯定抗TNF-α

药物适用于治疗心衰．然而从理论上讲，抗TNF-α对心衰治疗应该是有利的。第六十七页，共七十四页，2022年，8月28日