注意力缺失与过动症ADHD一位小儿神经科医师的观点课件

注意力缺失與過動症（ADHD）----

一位小兒神經科醫師的觀點

澄清醫院小兒神經科主任胡文龍醫師

大綱簡介歷史診斷鑑別診斷診斷方面的爭議點共病(comorbidity)ADHD之神經生物學其他診斷工具治療預後簡介注意力缺失與過動症(Attention-deficit-hyperactivitydisorder,ADHD)為兒童期最常見之神經行為疾患。真正原因不明。目前一般認為可能是因額葉及基底核之多巴胺傳遞異常，導致的執行功能障礙。歷史GeorgeStill,1902:大多數病童缺乏“道德控制”且無法維持專注力，但是智能正常。StraussandLehtinen,1947:“minimalbraindamagesyndrome”ClementsandPeters,1962:“minimalbraindysfunction”

因絕大多數並無腦部損傷，只是功能障礙。診斷目前過動兒的臨床診斷，是根據第四版的DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders(DSM-IV)診斷標準分為兩大類型症狀：一為注意力不集中，一為過動及衝動行為。注意力缺損(Inattention）

過動/衝動性

（Hyperactive-Impulsive）

1時常無法專注於細節的部份，或在做學校作業或其他的活動時，出現粗心的錯誤時常在座位上玩弄手腳或不好好坐著2時常很難持續專注於工作或遊戲活動時常在教室或是其他必須持續坐著的場合，會任意離開座位

3時常看起來好像沒有在聽別人正對他說話的內容

時常在不適當的場合，亂跑或爬高爬低

4時常沒有辦法遵循指示，也無法完成學校作業或家事(並不是由於對立性行為或無法了解指示的內容)

時常很難安靜地玩或參與休閒活動5時常組織規劃工作及活動有困難時常總是一直在動或是像”被裝上馬達”一般

6時常逃避，或不願意，或不喜歡從事需要持續性動腦的工作(例如學校作業或是家庭作業)

時常話很多7時常會弄丟工作上或活動所必需的東西(例如學校作業，鉛筆，書，工具，或玩具)時常在問題還沒問完前就急著回答

8時常很容易受外在刺激影響而分心

時常在遊戲中或團體活動中，無法排隊或等待輪流

9時常在日常生活中忘東忘西的時常打斷或干擾別人(例如插嘴或打斷別人的遊戲)

診斷目前根據DSM-IV以上診斷標準，ADHD可分三大類：

ADHD/I(注意力缺失型)

ADHD/HI(過動及衝動型)ADHD/C(混和型)診斷根據DSM-IV診斷標準，使得女性、幼兒及成人的病例增加，而導致prevalence上昇：3-5%(DSM-III-R)to12%(DSM-IV)(Baumgaerteletal.,1995;Wolraichetal.,1996)診斷診斷標準中的“時常”以及”達到適應不良且造成與其應有的發展程度不相符合”

，這兩點常易造成個人主觀認定不同。但是因此而發展出供老師及家長的各種檢測工具(如TheYaleChildren’sInventory,VanderbitADHDratingscalesforparentsandteachers,ChildBehaviorChecklist…etc)的信度及效度卻有待驗證。(Nass,2005)診斷診斷標準C項:某些症狀在大於或等於2種情境下出現；如：學校、工作或家裡。--因為有時一個兒童有可能只在不適當的學校環境下(也許是班級人數太多不友善的同學或缺乏經驗的老師)出現不專心的症狀。--同樣的，一個兒童有可能只在混亂的家庭環境出現不專心的症狀。診斷診斷標準D項則再度強調”上列症狀必需有明顯證據造成社交、學習或就業的障礙。”

診斷診斷標準E項”需排除有廣泛性發展障礙、精神分裂症或其他精神異常及情緒障礙(如：情緒異常、焦慮、分離情緒異常、人格異常)。”

--如一兒童除符合ADHD的診斷標準外，尚且同時符合上述疾病診斷時，則在診斷為ADHD前要先治療上述疾病。診斷方面的爭議點診斷的混淆也來自於下列三因素：

1發展的可變性(developmentalvariability)2不同情境下，不同的行為表現(inconsistencyofbehaviorofchildrenindifferentsettings)3相同環境下，不同時間有不同的行為表現(inconsistencyofbehaviorofchildrenatdifferenttimesinthesamesetting)診斷方面的爭議點特別在學齡前兒童，本來持續專注時間就不長，加上許多此年齡層患者症狀常短暫出現，以致診斷學齡前兒童有ADHD十分困難。(Blackman,1999;Palfrey,1985;Barkley,1998)

診斷方面的爭議點治療ADHD的藥物，同時也對憂鬱症、慢性疲勞症候群、睡眠障礙有效。因此不可以藉由對藥物有正面反應去反推病人有ADHD。ADHD之神經生物學隨著影像學、功能影像學、臨床神經生理檢查及分子遺傳學的進歩，提供了進一步了解ADHD的方向。但是篩選病例標準不一致，尤其是共病的有無，限制了研究結果的互相比較。ADHD之神經生物學影像學功能影像學臨床神經生理檢查分子遺傳學影像學大腦皮質結構深層大腦結構小腦大腦皮質結構有ADHD的病童的總腦容量減少，且灰質容量與症狀嚴重度呈負相關。(Castellanos,2002)上述研究並未提及疾病嚴重度和共病的關聯性。大腦皮質結構在上述研究中，腦容量減少在ADHD和對照組隨年齡增加維持穩定比例。但是到青少年時，尾核的體積兩者卻差不多。尾核的體積正常化，或許可解釋為什麼青少年的ADHD患者過動及衝動症狀比其小時候較輕。小腦小腦總體積減少(Castellanos,1996,2002)vermis體積減少(Castellanos,2001;Mostofsky,1998)上述差異有可能是因為測量體積方法不同所致。上述研究皆包含各種共病患者。合併moodoranxietydisorder的患者，vermis體積最小。ADHD之神經生物學影像學功能影像學臨床神經生理檢查分子遺傳學功能影像學影響catecholaminelevels的藥物可治療ADHD的症狀。根據這點，研究集中在frontostriatalcircuitry及dopaminepathways。功能影像學根據功能性MRI研究發現ADHD病童在frontostriatalregions有不正常活化現象。隨著成長，正常兒童在ventralfrontostriatalregions逐漸活化並增加自我控制。ADHD患童則出現較高的frontalactivation及較低的striatalactivation(Durston,2002)

，其中已排除嚴重共病患童。功能影像學如給予methylphenidate(Ritalin)治療後，行為控制變好，同時frontalactivation增加出現於ADHD患童及對照組striatalactivation增加則僅在ADHD患童出現。(Vaidya,1998)功能影像學在Single-photonemissioncomputedtomography(SPECT)研究方面，一研究用TOVA(testofvariablesofattention)方法測試，結果顯示有共病的ADHD患童的顳葉灌注量差；無共病的ADHD患童則是不顯著的額葉灌注較差。此點也許可解釋無共病的ADHD患童對中樞神經活化劑治療效果較佳。(Lorberboym,1004)功能影像學在使用positronemissiontomography(PET)檢測，發現有ADHD的青少年，其striatalactivity較高。(Ernst,1999)功能影像學另一PET研究顯示：ADHD病患大腦的葡萄糖代謝活性，比一般人低。(Zametkin,1999)功能影像學用Protonmagneticresonancespectroscopy(MRS)比較N-acetyl-aspartate(NAA),choline,及creatine(Cre)在右側前額葉及左側striatum含量，發覺在衝動抑制實驗下，ADHD患童NAA/Cre和反應時間呈負相關，表示ADHD患童在衝動抑制時較習慣用到前額葉。(Sparkes,2004)ADHD之神經生物學影像學功能影像學臨床神經生理檢查分子遺傳學臨床神經生理檢查

Event-relatedpotential(ERP)顯示ADHD患童對無關的刺激ERP值振幅較大、潛時較短(Smith,2003;Falkenstein,1999)

，但以上研究包含共病患童。另一研究顯示，不管有無共病，ADHD患童對目標反應時間較長，且較常犯粗心錯誤。ERP則顯示無共病ADHD患童anteriorcingulatecortex較少活化。(Fallgater,2004)ADHD之神經生物學影像學功能影像學臨床神經生理檢查分子遺傳學分子遺傳學二研究顯示ADHD和SLC6A3有關聯性。(Waldman,1998;Cook,1995)

另二研究則顯示無關。(Palmer,1999;Swanson,2000)分子遺傳學一研究顯示dopamineD4receptorgene(DRD4)和ADHD有關。(Faraone,2001)其他診斷工具ADHD到目前仍是依據臨床診斷，目前尚無有效之實驗室或認知測試工具。視力及聽力應做初步的篩檢。如果症狀只出現在學校，則須考慮學習障礙及尋求教育補救。其他診斷工具一般說來，在評估ADHD患童時，除特殊情況外，並不需要例行性常規測試。其他診斷工具實驗室檢查腦電圖睡眠檢查影像學檢查實驗室檢查先由病史及身體檢查初步判別，ADHD症狀是否可能由甲狀腺功能亢進或低下、苯酮尿症、鉛中毒引起(Rovet,2002;Suresh,1999;Antshel,2003;Eppright,1997)補充鐵劑可能對ADHD患童有幫助。(即使患童不缺鐵)(Sever,1997)其他診斷工具實驗室檢查腦電圖睡眠檢查影像學檢查腦電圖

ADHD患童腦電圖出現類癲癇波的比例較高。(Duane,2003;Holtmann,2003)用抗癲癇藥物抑制類癲癇波後，ADHD症狀減緩。(Holtmann,2003;Laporter,2002)腦電圖

Duane,1996因此提出需接受腦電圖檢查的時機：有過癲癇發作、周產期窒息、頭部外傷、變幻不定的行為表現或有癲癇家族史。其他診斷工具實驗室檢查腦電圖睡眠檢查影像學檢查睡眠檢查一定要問睡眠史，如睡眠史疑有睡眠障礙，或有家族性睡眠障礙史，則需安排睡眠檢查。(Gottlieb,2003;Thunstrom,2002;Walters,2000)其他診斷工具實驗室檢查腦電圖睡眠檢查影像學檢查影像學檢查ADHD患童少有作影像學檢查的適應症。但是ADHD曾被報告過和下列疾病有關聯性headtrauma,prematurity,perinatalinjury,neurofibromatosis。(Ferring,2000;Cooke,2003;Toft,1999;Rosser,2003)治療藥物治療中樞神經活化劑（CNSStimulant）非中樞神經活化劑（Non-Stimulantmedications）非藥物治療生物回饋法另類療法藥物治療1930,CharlesBradley:在許多病童接受腰椎穿刺後，給予服用benzedrine(anamphetamine)以止頭痛。雖然頭痛出現機會差不多，但部份原本就有學習及行為問題的病童，他們的老師卻發現在服藥期間學習及行為問題都有改善。(Gross,1995)藥物治療接下來的大規模試驗，把benzedrine給予智力正常但有學習及行為問題的學童服用，結果發現學習進步、學習興趣提升、行為及社會互動進步及自我控制能力增強。(Bradley,1937)

藥物治療但當時醫界及學校對兒童長期服藥接受度不高，直到1960年代methylphenidate(ritalin)被發現對ADHD有效後，中樞神經活化劑才逐漸被醫師及家長接受。(Clements,1962)藥物治療在1990到1998間，診斷為ADHD的病童增加3.7倍，而從5到18歲兒童接受中樞神經活化劑治療的比例由1.15%增加為4.2%。治療藥物治療

中樞神經活化劑（CNSStimulant）非中樞神經活化劑（Non-Stimulantmedications）非藥物治療生物回饋法另類療法中樞神經活化劑（CNSStimulant）中樞神經活化劑乃擬交感神經藥物，可同時作用在中樞及週邊神經，以刺激多巴胺及正甲狀腺素傳遞。中樞神經活化劑已被證明可以改善認知能力、課業表現、及行為表現。(Barkley,1977;Famularo,1987;Rapport,1988)中樞神經活化劑（CNSStimulant）Konrad,2004發現在一群有共病的ADHD患童中，ritalin劑量和警覺、集中注意力及持續專注力呈正向線性相關；而自我控制能力則低劑量時增加，中劑量時反而變差。此種不同劑量對不同的認知及行為有不同的影響，或許可用藥物在不同區域的腦部作用不同來解釋。(Solanto,2002)中樞神經活化劑（CNSStimulant）最常見的副作用為食慾減退及睡眠障礙(Green,2001)較少見的副作用尚有情緒障礙及嗜睡(Wilens,1992)還有可能影響心跳及血壓，不過此種影響在健康兒童並無臨床意義。(Brown,1984;Short,2004)中樞神經活化劑（CNSStimulant）有報告認為會加重ticdisorder，但後來的研究卻認為不一定。(Spencer,1999)有報告擔心接受治療的兒童，將來濫用藥物的風險較高。(Biederman,1995)

後來同一研究團隊發現，接受中樞神經活化劑治療的ADHD患童，長大後反而較少濫用藥物。(Biederman,1999)中樞神經活化劑（CNSStimulant）有報告認為中樞神經活化劑會導致身高較矮(Safer,1972)

，其他人則認為沒有差別。(Gross,1976)最終MTACooperativeGroup,2004提出有可能導致身高較矮，並且發現如果是有”藥物假期”的話，此種可能性會降低。中樞神經活化劑（CNSStimulant）最常用的中樞神經活化劑，包括methylphenidate(Ritalin),Dextroamphetamine,andmixedsaltsofL-andD-amphetamine以上雖然皆屬於中樞神經活化劑，但藥理機轉皆稍有不同，藥效也不同。(Greenhill,1998)中樞神經活化劑（CNSStimulant）有些藥有長效型及短效型，兩種藥效何者較好並無定論。(Fitzpatrick,1992;Pelham,1987,1990)Methylphenidate(Ritalin)利他能Ritalin的副作用比amphetamine少(Efron,1997)服用後1至3小時血中濃度達最高，半生期為3小時起始劑量為0.3mg/kg，早上服用一次；若效果不彰，則兩週後可增加到0.6mg/kg，一天兩次或一次。Methylphenidate(Ritalin)利他能為方便服藥，有長效劑型問世(Concerta,專思達)。血中最高濃度於服用後6-8小時達到，一天一次。如劑量已到達1-2mg/kg，而臨床效果仍不顯著，則考慮換藥。Dexmethylphenidate乃為Methylphenidate的異構物，有PET研究顯示Dexmethylphenidate專門結合於基底核的dopaminetransporter；而Methylphenidate則顯示廣泛非特異性結合。(Ding,1995)Keating,2002則證明兩者對ADHD一樣有效，但是Dexmethylphenidate藥效持續較久。Dextroamphetamine血中濃度於服用後1-2.5小時達到，半生期為10-12小時。Atomoxetine為Norepinephrine-specificreuptakeinhibitor，和ritalin一樣有效，且較不抑制食慾。美國FDA於2005年要求於罐上加註警語可能會導致自殺的想法產生。治療藥物治療中樞神經活化劑（CNSStimulant）

非中樞神經活化劑（Non-Stimulantmedications）

非藥物治療生物回饋法另類療法非中樞神經活化劑有30%ADHD的患童對中樞神經活化劑效果不佳，其中大多數是合併anxietyordepression共病的患者。(Spencer,1996)對中樞神經活化劑效果不佳，要考慮是否診斷不正確。非中樞神經活化劑有研究顯示不同的SLC6A3gene組合，對Ritalin反應不同。(Loo,2003;Rhode,2003;Winsberg,1999)TricyclicAntidepressants(TCAs)主要為Desipramine。在一合併共病的研究中，顯示和中樞神經活化劑效果相當(Biederman,1989)

，且在改善行為方面效果較好。(Rapport,1993)Desipramine半生期平均為17.1小時，治療ADHD有效劑量比治療depression低且較速效。(Green,1999)但有數例悴死報告(Riddle,1991)Alph